2023年12月16日发(作者：奈冷霜)

再确认、再验证管理

1. 定义

再确认、验证：系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。

根据再验证原因，可以分为三类：药品监管部门或法规要求的“强制性再验证”、发生变更时的“改变性再验证”、每隔一段时间进行的“定期再验证”。

2. 强制性再验证

药品监管部门或法规要求的强制性再验证，至少包括下述几种情况：

2.1 计量器具强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、安全防护、环境监测等方面。检定周期及项目执行国家相关规定，如「中华人民共和国强制检定的工作计量器具检定管理办法」。

2.2 压力容器的检定，如锅炉。检定周期及项目执行国家相关规定，如「压力容器安全监察规程」。

3. 发生变更时的改变性再验证

3.1 实际运行当中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更，并且这种变更经评估会对产品质量造成影响时，应进行再验证。这些改变包括：

3.1.1 原料、辅料、包装材料及成品质量标准的改变；

3.1.2 工艺方法参数的改变或工艺路线的改变；

3.1.3 设备的改变（如设备移位、旧设备重新启用、设备关键部件更新/维修等）；

3.1.4 生产处方的修改或批量数量级的改变；

3.1.5 常规监测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。

3.1.6 其他变更

3.2 验证状态的变更应按变更程序执行；验证的项目应经风险评估确定。

3.3 当监测表明系统存在着影响质量的变迁迹象，应立即进行全面再验证。

4. 每隔一段时间进行的定期再验证

4.1 由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。如：

4.1.1 生产工艺、操作规程应定期进行再验证。

4.1.2 清洁方法应定期进行再验证。

4.1.3 计算机系统应定期进行再验证。

4.1.4 关键设备仪器、公用系统应定期进行再确认、验证（附件1：设备确认等级分类）

4.1.4.1 C类设备为非关键的GMP设备，多为结构简单且无校验需求，对于此类设备无需进行周期性再确认。

4.1.4.2 B类设备可通过定期校验确保其性能满足生产/检验要求，所以无需进行周期性再确认。

4.1.4.3 A类关键设备/系统直接影响产品质量/检验结果、其结构复杂、多有校

验需求，需要定期进行设备再确认。

 公用系统再确认，包括空气净化系统、纯化水系统、压缩空气系统等。

 实验室设备再确认。

 生产设备再确认。

4.2 定期再验证周期为3年，具体实施的时间可在此基础上前后扩展3个月，某些项目在再验证周期内需多次检测，如空气净化系统的高效过滤器的检漏需每年一次。

4.3 周期性再验证方法

4.3.1 设备周期性再确认方法，设备周期性再确认与设备初次全面验证不同，再确认应侧重于以下内容：

4.3.1.1 设备安装运行状态评估，采用问答形式进行，通过从以下几方面来确保设备运行状态处于可控状态：

 设备安装环境是否发生改变

 设备公用系统配置是否发生改变

 设备的连接线缆是否发生老化或松动等现象

 设备的相关程序是否齐备

 设备是否依据校验程序进行定期校准

 设备是否已建立年度预防维修计划

 设备日常故障是否均得到有效维修

 回顾设备日志和维修记录，确认设备是否有关键部件重复维修或重大维修记录

 确认设备当前的使用功能是否都得到了验证

 确认设备当前的关键参数设置是否都得到了验证

 确认由于设备原因引起的验证偏差均得到有效处理

 确认是否有因设备原因引起的不符合事件

 确认是否有因设备原因引起的变更控制

 确认是否有因设备原因引起的客户投诉

 检查设备及其部件外观磨损情况，是否影响设备运行性能

 确认设备关键部件是否进行更换

 设备安全联锁功能，急停按钮功能是否可以正常使用

 确认设备是否存在除项目17以外的其他安全隐患

 本次设备再验证范围内，相关法规或程序的设备验证要求是否变化

 对设备功能测试，测试结果是否符合要求

4.3.1.2 设备功能测试，基于设备再确认是建立在设备一直处于多年的正常运行，设备基础功能无需在再确认中进行测试。再确认应涉及以下功能测试：

 在“设备安装运行状态评估”中，认定需要进行的功能测试。

 对影响产品质量的关键检测/报警/剔除功能，应通过模拟最差状况对设备进行挑战性测试，检查相关功能是否准确可靠。

4.3.1.3 设备性能状态评估，原则上无需以带料方式证实设备的性能产出符合质量要求，可参考近期生产/包装批记录或系统日常监控数据，对设备性能状态进行评估。

4.3.2 生产工艺周期性再验证方法，生产工艺周期性再验证与生产工艺初次全面验证不同，再验证应侧重于以下内容：

4.3.2.1 生产状态评估，采用问答形式进行，通过从以下几方面来确保生产处于稳定的可控状态：

 产品所用原辅料是否发生变更，是否有来自新供应商的原辅料

 产品工艺规程、质量标准和检验方法等是否发生变更

 生产工艺设备是否发生改变，关键设备是否持续处于合格确认状态

 生产环境是否发生改变

 检验方法是否持续处于合格验证或确认状态

 相关设备设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气系统等是否持续处于合格确认状态

 关键生产工艺参数是否均进行了验证

 关键生产工艺参数及中间控制点是否进行了有效控制

 取样方法是否发生改变

 产品文件（工艺规程、批生产/包装记录、质量标准、检验规程、批检验记录、审核放行记录等）是否齐备

 所有OOS是否均进行了调查，并采取了纠正和预防措施

 所有偏差是否均进行了处理，并采取了纠正和预防措施

 所有变更是否均进行了控制

 稳定性考察结果是否有不良趋势

 是否有因质量原因造成的退货、投诉和召回，是否进行了调查，并采取了纠正和预防措施

 相关纠正和预防措施是否均得到了有效执行，是否均得到了预期的效果

 对关键工艺参数的测试，测试结果是否符合要求

4.3.2.2 关键工艺参数测试，基于生产工艺再验证是建立在产品一直处于多年的正常运行，生产工艺基本参数无需在再验证中进行测试。再验证应涉及以下关键工艺参数测试：

 在“生产状态评估”中，认定需要进行的关键工艺参数测试。

 无法通过质量监控获得的对产品质量有重大影响的工艺参数，如混合工艺参数下的混合均匀度、灭菌艺参数下的灭菌效果等

4.3.2.3 产品质量状态评估

通过对年度或近期产品批记录（生产、包装、检验、监控等）、相关偏差处理、变更控制、退货、投诉、召回、稳定性考察、纠正和预防等记录进行统计分析，对产品质量状态进行评估。

4.3.3 清洁方法应定期进行再验证，清洁方法周期性再验证与初次全面验证不

同，再验证应侧重于以下内容：

4.3.3.1 清洁状态评估，采用问答形式进行，通过从以下几方面来确保清洁处于稳定的可控状态：

 清洁剂和消毒剂是否发生变更

 清洁和灭菌方法等是否发生变更

 关键清洁和灭菌设备是否发生改变，关键设备是否持续处于合格确认状态

 清洁环境是否发生改变

 是否新增难清洁产品

 相关设备设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气系统等是否持续处于合格确认状态

 取样方法是否发生改变

 难清洁部位是否均进行了取样验证

 关键清洁和灭菌参数是否进行了有效控制

 清洁效果是否进行了检查确认

 清洁文件（清洁和灭菌操作规程和记录、清洁剂和消毒剂配制规程和配制记录及检验记录、清洁确认检查记录等）是否齐备

 所有清洁或灭菌不合格是否均进行了调查，并采取了纠正和预防措施

 所有偏差是否均进行了处理，并采取了纠正和预防措施

 所有变更是否均进行了控制

 是否有因清洁原因造成的退货、投诉和召回，是否进行了调查，并采取了纠正和预防措施

 相关纠正和预防措施是否均得到了有效执行，是否均得到了预期的效果

4.3.3.2 清洁效果测试

对清洁后物品、设备、设施，按初次验证的取样方法参照初次验证的取样点取样，进行目视检查、化学残留和微生物限度的测试。

4.3.3.3 清洁效果评估

通过清洁效果测试结果，以及对年度或近期清洁检查确认记录、相关偏差处理、变更控制、退货、投诉、召回、纠正和预防等记录进行的统计分析，对清洁效果进行评估。

4.3.4 计算机系统周期性再验证方法，计算机系统周期性再验证与初次全面验证不同，再验证应侧重于以下内容：

4.3.4.1 系统回顾，通过从以下几方面来进行系统回顾：

 计算机控制系统的维护。

 计算机控制系统的变更。

 计算机控制系统数据统计分析。

 计算机控制系统硬件检查。

 软件的安全性、稳定性检查及评估。

 偏差处理及统计分析。

 为避免一次性分析大量数据，可将验证周期均分为数个区间，分阶段进行数据分析，最后汇总分析。

4.3.4.2 关键参数测试，对认定需要进行测试的关键参数进行测试。

4.3.4.3 系统状态评估，通过系统运行数据回顾和关键参数测试，对系统状态进行评估。

2023年12月16日发(作者：奈冷霜)

再确认、再验证管理

1. 定义

再确认、验证：系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。

根据再验证原因，可以分为三类：药品监管部门或法规要求的“强制性再验证”、发生变更时的“改变性再验证”、每隔一段时间进行的“定期再验证”。

2. 强制性再验证

药品监管部门或法规要求的强制性再验证，至少包括下述几种情况：

2.1 计量器具强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、安全防护、环境监测等方面。检定周期及项目执行国家相关规定，如「中华人民共和国强制检定的工作计量器具检定管理办法」。

2.2 压力容器的检定，如锅炉。检定周期及项目执行国家相关规定，如「压力容器安全监察规程」。

3. 发生变更时的改变性再验证

3.1 实际运行当中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更，并且这种变更经评估会对产品质量造成影响时，应进行再验证。这些改变包括：

3.1.1 原料、辅料、包装材料及成品质量标准的改变；

3.1.2 工艺方法参数的改变或工艺路线的改变；

3.1.3 设备的改变（如设备移位、旧设备重新启用、设备关键部件更新/维修等）；

3.1.4 生产处方的修改或批量数量级的改变；

3.1.5 常规监测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。

3.1.6 其他变更

3.2 验证状态的变更应按变更程序执行；验证的项目应经风险评估确定。

3.3 当监测表明系统存在着影响质量的变迁迹象，应立即进行全面再验证。

4. 每隔一段时间进行的定期再验证

4.1 由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。如：

4.1.1 生产工艺、操作规程应定期进行再验证。

4.1.2 清洁方法应定期进行再验证。

4.1.3 计算机系统应定期进行再验证。

4.1.4 关键设备仪器、公用系统应定期进行再确认、验证（附件1：设备确认等级分类）

4.1.4.1 C类设备为非关键的GMP设备，多为结构简单且无校验需求，对于此类设备无需进行周期性再确认。

4.1.4.2 B类设备可通过定期校验确保其性能满足生产/检验要求，所以无需进行周期性再确认。

4.1.4.3 A类关键设备/系统直接影响产品质量/检验结果、其结构复杂、多有校

验需求，需要定期进行设备再确认。

 公用系统再确认，包括空气净化系统、纯化水系统、压缩空气系统等。

 实验室设备再确认。

 生产设备再确认。

4.2 定期再验证周期为3年，具体实施的时间可在此基础上前后扩展3个月，某些项目在再验证周期内需多次检测，如空气净化系统的高效过滤器的检漏需每年一次。

4.3 周期性再验证方法

4.3.1 设备周期性再确认方法，设备周期性再确认与设备初次全面验证不同，再确认应侧重于以下内容：

4.3.1.1 设备安装运行状态评估，采用问答形式进行，通过从以下几方面来确保设备运行状态处于可控状态：

 设备安装环境是否发生改变

 设备公用系统配置是否发生改变

 设备的连接线缆是否发生老化或松动等现象

 设备的相关程序是否齐备

 设备是否依据校验程序进行定期校准

 设备是否已建立年度预防维修计划

 设备日常故障是否均得到有效维修

 回顾设备日志和维修记录，确认设备是否有关键部件重复维修或重大维修记录

 确认设备当前的使用功能是否都得到了验证

 确认设备当前的关键参数设置是否都得到了验证

 确认由于设备原因引起的验证偏差均得到有效处理

 确认是否有因设备原因引起的不符合事件

 确认是否有因设备原因引起的变更控制

 确认是否有因设备原因引起的客户投诉

 检查设备及其部件外观磨损情况，是否影响设备运行性能

 确认设备关键部件是否进行更换

 设备安全联锁功能，急停按钮功能是否可以正常使用

 确认设备是否存在除项目17以外的其他安全隐患

 本次设备再验证范围内，相关法规或程序的设备验证要求是否变化

 对设备功能测试，测试结果是否符合要求

4.3.1.2 设备功能测试，基于设备再确认是建立在设备一直处于多年的正常运行，设备基础功能无需在再确认中进行测试。再确认应涉及以下功能测试：

 在“设备安装运行状态评估”中，认定需要进行的功能测试。

 对影响产品质量的关键检测/报警/剔除功能，应通过模拟最差状况对设备进行挑战性测试，检查相关功能是否准确可靠。

4.3.1.3 设备性能状态评估，原则上无需以带料方式证实设备的性能产出符合质量要求，可参考近期生产/包装批记录或系统日常监控数据，对设备性能状态进行评估。

4.3.2 生产工艺周期性再验证方法，生产工艺周期性再验证与生产工艺初次全面验证不同，再验证应侧重于以下内容：

4.3.2.1 生产状态评估，采用问答形式进行，通过从以下几方面来确保生产处于稳定的可控状态：

 产品所用原辅料是否发生变更，是否有来自新供应商的原辅料

 产品工艺规程、质量标准和检验方法等是否发生变更

 生产工艺设备是否发生改变，关键设备是否持续处于合格确认状态

 生产环境是否发生改变

 检验方法是否持续处于合格验证或确认状态

 相关设备设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气系统等是否持续处于合格确认状态

 关键生产工艺参数是否均进行了验证

 关键生产工艺参数及中间控制点是否进行了有效控制

 取样方法是否发生改变

 产品文件（工艺规程、批生产/包装记录、质量标准、检验规程、批检验记录、审核放行记录等）是否齐备

 所有OOS是否均进行了调查，并采取了纠正和预防措施

 所有偏差是否均进行了处理，并采取了纠正和预防措施

 所有变更是否均进行了控制

 稳定性考察结果是否有不良趋势

 是否有因质量原因造成的退货、投诉和召回，是否进行了调查，并采取了纠正和预防措施

 相关纠正和预防措施是否均得到了有效执行，是否均得到了预期的效果

 对关键工艺参数的测试，测试结果是否符合要求

4.3.2.2 关键工艺参数测试，基于生产工艺再验证是建立在产品一直处于多年的正常运行，生产工艺基本参数无需在再验证中进行测试。再验证应涉及以下关键工艺参数测试：

 在“生产状态评估”中，认定需要进行的关键工艺参数测试。

 无法通过质量监控获得的对产品质量有重大影响的工艺参数，如混合工艺参数下的混合均匀度、灭菌艺参数下的灭菌效果等

4.3.2.3 产品质量状态评估

通过对年度或近期产品批记录（生产、包装、检验、监控等）、相关偏差处理、变更控制、退货、投诉、召回、稳定性考察、纠正和预防等记录进行统计分析，对产品质量状态进行评估。

4.3.3 清洁方法应定期进行再验证，清洁方法周期性再验证与初次全面验证不

同，再验证应侧重于以下内容：

4.3.3.1 清洁状态评估，采用问答形式进行，通过从以下几方面来确保清洁处于稳定的可控状态：

 清洁剂和消毒剂是否发生变更

 清洁和灭菌方法等是否发生变更

 关键清洁和灭菌设备是否发生改变，关键设备是否持续处于合格确认状态

 清洁环境是否发生改变

 是否新增难清洁产品

 相关设备设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气系统等是否持续处于合格确认状态

 取样方法是否发生改变

 难清洁部位是否均进行了取样验证

 关键清洁和灭菌参数是否进行了有效控制

 清洁效果是否进行了检查确认

 清洁文件（清洁和灭菌操作规程和记录、清洁剂和消毒剂配制规程和配制记录及检验记录、清洁确认检查记录等）是否齐备

 所有清洁或灭菌不合格是否均进行了调查，并采取了纠正和预防措施

 所有偏差是否均进行了处理，并采取了纠正和预防措施

 所有变更是否均进行了控制

 是否有因清洁原因造成的退货、投诉和召回，是否进行了调查，并采取了纠正和预防措施

 相关纠正和预防措施是否均得到了有效执行，是否均得到了预期的效果

4.3.3.2 清洁效果测试

对清洁后物品、设备、设施，按初次验证的取样方法参照初次验证的取样点取样，进行目视检查、化学残留和微生物限度的测试。

4.3.3.3 清洁效果评估

通过清洁效果测试结果，以及对年度或近期清洁检查确认记录、相关偏差处理、变更控制、退货、投诉、召回、纠正和预防等记录进行的统计分析，对清洁效果进行评估。

4.3.4 计算机系统周期性再验证方法，计算机系统周期性再验证与初次全面验证不同，再验证应侧重于以下内容：

4.3.4.1 系统回顾，通过从以下几方面来进行系统回顾：

 计算机控制系统的维护。

 计算机控制系统的变更。

 计算机控制系统数据统计分析。

 计算机控制系统硬件检查。

 软件的安全性、稳定性检查及评估。

 偏差处理及统计分析。

 为避免一次性分析大量数据，可将验证周期均分为数个区间，分阶段进行数据分析，最后汇总分析。

4.3.4.2 关键参数测试，对认定需要进行测试的关键参数进行测试。

4.3.4.3 系统状态评估，通过系统运行数据回顾和关键参数测试，对系统状态进行评估。