2024年3月15日发(作者：卿茉莉)
(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号
CN 105753801 A
(43)申请公布日
2016.07.13
(21)申请号 2.5
(22)申请日 2016.03.25
(71)申请人 浙江工业大学
地址 310014 浙江省杭州市下城区潮王路
18号浙江工业大学科技处
(72)发明人 崔冬梅 曾明 吴空 张辰
(74)专利代理机构 杭州天正专利事务所有限公
司 33201
代理人 黄美娟 王兵
(51).
C07D
251/48
(2006.01)
C07D
409/04
(2006.01)
C07D
405/04
(2006.01)
权利要求书1页 说明书8页
(54)发明名称
一种均三嗪类化合物的制备方法
(57)摘要
本发明提供了一种式(III)所示的均三嗪类
化合物的制备方法，所述的制备方法为：将式(I)
所示的醇类化合物与式(II)所示的双胍盐酸盐、
金属钌催化剂、碱性物质加入溶剂中，在80～130
℃下搅拌反应10～18h，之后反应液经后处理得
到式(III)所示的均三嗪类化合物；本发明制备
方法反应条件温和，原料易得，操作方便，成本
低，有着广泛的工业应用前景。
C
N
1
0
5
7
5
3
8
0
1
A
CN 105753801 A
权 利 要 求 书
1/1页
1.一种式(III)所示的均三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：
将式(I)所示的醇类化合物与式(II)所示的双胍盐酸盐、金属钌催化剂、碱性物质加入
之后反应液经后处理得到式(III)所示的均三嗪溶剂中，在80～130℃下搅拌反应10～18h，
类化合物；
所述式(I)所示的醇类化合物与式(II)所示的双胍盐酸盐、金属钌催化剂、碱性物质的
物质的量之比为1：0.5～1.5：0.01～0.04：1.0～3.0；
其中，
R
1
，R
2
各自独立为氢、C1～C10烷基或C6～C10芳基，或者R
1
，R
2
和两者之间的N组合形成含
N或含N、O的C4～C8杂环；
R
3
为氢或C6～C10芳基；
R
4
为含O或S的C4～C8杂芳基、C6～C10芳基或被一个或多个取代基取代的C6～C10芳基，
所述的取代基选自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R
1
，R
2
各自独立为氢、甲基或苯基，
或者R
1
，R
2
和两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环。
其特征在于，所述的R
3
为氢或苯基。3.如权利要求1所述的制备方法，
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R
4
为呋喃基、噻吩基、苯基、对甲基
苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯
基、对氯苯基、对溴苯基或对氟苯基。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、
甲苯、DMF或DMSO。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂的体积用量以式(I)所示的醇
类化合物的质量计为10～50mL/g。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的金属钌催化剂为十二羰基钌、三
苯基膦氯化钌、二(三苯基膦)环戊二烯氯化钌、三氯化钌或1,5-环辛二烯二氯化钌。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性物质为叔丁醇钾、甲醇钠或
碳酸铯。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理采用如下方法：反应结束
后，在反应液中加水，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤
液，所得浓缩物进行柱层析分离，以二氯甲烷：甲醇体积比为50：1的混合液为洗脱剂，收集
含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂后干燥，得到式(III)所示目标化合物。
2
CN 105753801 A
说 明 书
一种均三嗪类化合物的制备方法
1/8页
(一)技术领域
[0001]
本发明涉及一种均三嗪类化合物的制备方法。
(二)背景技术
[0002]
三嗪类化合物具有抗癌、抗菌、抗疟、除草等多种生物活性，被广泛应用于医药、农
药等领域。其中，均三嗪类化合物是较常见的一类三嗪类化合物，该类化合物的制备主要是
通过氰基胍和腈类化合物反应、双胍与酯类化合物反应、酰胺与二甲基乙缩醛及脒或者胍
反应等，但这些合成方法有一定的局限性。因此，研究均三嗪类化合物的制备方法具有重要
的理论意义和实际应用价值。
(三)发明内容
[0003]
本发明的目的是提供一种均三嗪类化合物的制备方法。
[0004]
本发明采用如下技术方案：
[0005]
一种式(III)所示的均三嗪类化合物的制备方法，所述的制备方法为：
[0006]
将式(I)所示的醇类化合物与式(II)所示的双胍盐酸盐、金属钌催化剂、碱性物质
加入溶剂中，在80～130℃下搅拌反应10～18h，之后反应液经后处理得到式(III)所示的均
三嗪类化合物；
[0007]
其中，
[0009]
R
1
，R
2
各自独立为氢、C1～C10烷基或C6～C10芳基，或者R
1
，R
2
和两者之间的N组合
形成含N或含N、O的C4～C8杂环；优选R
1
，R
2
各自独立为氢、甲基或苯基，或者R
1
，R
2
和两者之
间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环；
[0010]
R
3
为氢或C6～C10芳基；优选R
3
为氢或苯基；
[0011]
R
4
为含O或S的C4～C8杂芳基、C6～C10芳基或被一个或多个取代基取代的C6～C10
芳基，所述的取代基选自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素，优选所述的取代基为甲基、
甲氧基、氟、氯或溴；优选R
4
为呋喃基、噻吩基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基
苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、对氯苯基、对溴苯基或对氟苯
基。
[0012]
本发明所述的制备方法中，所述式(I)所示的醇类化合物与式(II)所示的双胍盐
酸盐、金属钌催化剂、碱性物质的物质的量之比为1：0.5～1.5：0.01～0.04：1.0～3.0。
[0013]
所述的溶剂为醚类、芳烃类、亚砜类或酰胺类，优选为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲
苯、DMF或DMSO，进一步优选为1,4-二氧六环。推荐所述溶剂的体积用量以式(I)所示的醇类
3
[0008]
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说 明 书
2/8页
化合物的质量计为10～50mL/g。
[0014]
所述的金属钌催化剂为二价钌或三价钌化合物，优选为十二羰基钌、三苯基膦氯
化钌、二(三苯基膦)环戊二烯氯化钌、三氯化钌或1,5-环辛二烯二氯化钌；进一步优选为十
二羰基钌或1,5-环辛二烯二氯化钌。
[0015]
所述的碱性物质为有机碱或无机碱，优选为叔丁醇钾、甲醇钠或碳酸铯，进一步优
选为叔丁醇钾。
[0016]
所述的后处理可采用如下方法：反应结束后，在反应液中加水(通常水的体积用量
是反应液体积的1.0～3.0倍)，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过
滤，浓缩滤液，所得浓缩物进行柱层析分离，以二氯甲烷：甲醇体积比为50：1的混合液为洗
脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂后干燥，得到式(III)所示目标化合物。
[0017]
本发明制备方法的有益效果在于，该工艺反应条件温和，原料易得，操作方便，成
本低，有着广泛的工业应用前景。
(四)具体实施方式
[0018]
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于
此。实施例1：化合物(III-1)的制备
[0019]
在反应容器中，加入二甲双胍盐酸盐(0.1653g，0.9954mmol)，苄醇(0.1082g，
1.0002mmol)，1,5-环辛二烯二氯化钌(0.0056g，0.02mmol)，叔丁醇钾(0.2250g，
2.0052mmol)，1,4-二氧六环(4mL)，于100℃油浴中搅拌反应15小时；反应结束后，加水
(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，所得
浓缩物进行柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝50：1(V：V)，收集R
f
值0.3～0.35的洗脱
液(TLC监测，展开剂同洗脱剂)，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(III-1)0.1592g，收率为
74％。
[0020]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.38–8.37(m,2H),7.52–7.47(m,1H),7.47–7.43(m,2H),
5.37(s,2H),3.31(s,3H),3.17(s,3H).
[0021]
实施例2：
[0023]
将1,5-环辛二烯二氯化钌改为十二羰基钌(0.0128g，0.02mmol)，其他操作同实施
例1，最终得到目标化合物(III-1)0.1586g，收率为74％。
[0024]
实施例3：
[0025]
将1,5-环辛二烯二氯化钌改为三苯基膦氯化钌(0.0182g，0.02mmol)，其他操作同
实施例1，最终得到目标化合物(III-1)0.1180g，收率为55％。
[0026]
实施例4：
[0027]
将1,5-环辛二烯二氯化钌改为二(三苯基膦)环戊二烯氯化钌(0.0152g，
0.02mmol)，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物(III-1)0.1050g，收率为49％。
[0022]
4
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[0028]
说 明 书
3/8页
实施例5：
[0029]
将1,5-环辛二烯二氯化钌改为一水三氯化钌(0.0044g，0.02mmol)，其他操作同实
施例1，最终得到目标化合物(III-1)0.1342g，收率为62％。
[0030]
实施例6：
[0031]
将溶剂1,4-二氧六环改为DMSO(4mL)，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物
(III-1)0.0530g，收率为25％。
[0032]
实施例7：
[0033]
将溶剂1,4-二氧六环改为四氢呋喃(4mL)，其他操作同实施例1，最终得到目标化
合物(III-1)0.1020g，收率为47％。
[0034]
实施例8：
[0035]
将溶剂1,4-二氧六环改为DMF(4mL)，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物
(III-1)0.0114g，收率为5％。
[0036]
实施例9：
[0037]
将溶剂1,4-二氧六环改为甲苯(4mL)，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物
(III-1)0.0650g，收率为30％。
[0038]
实施例10：
[0039]
将叔丁醇钾改为碳酸铯(0.3250g，2.0mmol)，其他操作同实施例1，最终得到目标
化合物(III-1)0.0129g，收率为6％。
[0040]
实施例11：
[0041]
将叔丁醇钾改为甲醇钠(0.0549g，2.0mmol)，其他操作同实施例1，最终得到目标
化合物(III-1)0.0151g，收率为7％。
[0042]
实施例12：
[0043]
将反应温度改为80℃，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物(III-1)
0.1334g，收率为62％。
[0044]
实施例13：
[0045]
将反应温度改为130℃，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物(III-1)
0.1238g，收率为58％。
[0046]
实施例14：
[0047]
将1,5-环辛二烯二氯化钌的量改为0.0115g，0.04mmol，其他操作同实施例1，最终
得到目标化合物(III-1)0.1327g，收率为60％。
[0048]
实施例15：
[0049]
将1,5-环辛二烯二氯化钌的量改为0.0027g，0.01mmol，其他操作同实施例1，最终
得到目标化合物(III-1)0.1260g，收率为58％。
[0050]
实施例16：
[0051]
将叔丁醇钾的量改为0.3369g，3.0mmol，其他操作同实施例1，最终得到目标化合
物(III-1)0.1045g，收率为49％。
[0052]
实施例17：
[0053]
将叔丁醇钾的量改为0.1136g，1.0mmol，其他操作同实施例1，最终得到目标化合
物(III-1)0.0203g，收率为9％。
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[0054]
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4/8页
实施例18：
[0055]
将反应时间改为18小时，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物(III-1)
0.1208g，收率为56％。
[0056]
实施例19：
[0057]
将反应时间改为10小时，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物(III-1)
0.1012g，收率为47％。
[0058]
实施例20：
[0059]
将二甲双胍盐酸盐的量改为0.2478g，1.5mmol，其他操作同实施例1，最终得到目
标化合物(III-1)0.0460g，收率为21％。
[0060]
实施例21：
[0061]
将苄醇的量改为0.1622g，1.5mmol，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物
(III-1)0.1284g，收率为60％。
[0062]
实施例22：化合物(III-2)的制备
[0063]
操作同实施例1，只是将苄醇换成对甲氧基苯甲醇(0.1516g，1.0973mmol)，制得目
标化合物(III-2)0.1909g，收率为71％。
[0064]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.35(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),5.18(s,
2H),3.87(s,3H),3.29(s,3H)3.17(s,3H).
[0065]
实施例23：化合物(III-3)的制备
[0067]
操作同实施例1，只是将苄醇换成4-氯苯甲醇(0.1436g，1.0072mmol)，制得目标化
合物(III-3)0.1555g，收率为62％。
[0068]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),5.12(s,
2H),3.30(s,3H),3.17(s,3H).
[0066]
[0069]
[0070]
实施例24：化合物(III-4)的制备
[0071]
操作同实施例1，只是将苄醇换成3,4-二甲氧基苯甲醇(0.1676g，0.9965mmol)，制
得目标化合物(III-4)0.2274g，收率为83％。
[0072]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.03(dd,J＝8.5Hz,1.9Hz,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),
6.92(d,J＝8.5Hz,1H),5.23(s,2H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),3.29(s,3H),3.16(s,3H).
6
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说 明 书
5/8页
[0073]
实施例25：化合物(III-5)的制备
[0075]
操作同实施例1，只是将苄醇换成4-甲基苯甲醇(0.1244g，1.002mmol)，制得目标
化合物(III-5)0.1474g，收率为65％。
[0076]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.27(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),5.13(s,
2H),3.30(s,3H),3.17(s,3H),2.42(s,3H).
[0074]
[0077]
[0078]
实施例26：化合物(III-6)的制备
[0079]
操作同实施例1，只是将苄醇换成2,3-二甲氧基苯甲醇(0.1668g，0.9917mmol)，制
得目标化合物(III-6)0.2004g，收率为73％。
[0080]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ7.25(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),
6.99(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),3.22(s,3H),3.16(s,3H).
[0081]
[0082]
实施例27：化合物(III-7)的制备
[0083]
操作同实施例1，只是将苄醇换成2-噻吩甲醇(0.1365g，1.1965mmol)，制得目标化
合物(III-7)0.1386g，收率为62％。
[0084]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ7.98(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.46(dd,J＝5.0,1.2Hz,
1H),7.12(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),5.20(s,2H),3.26(s,3H),3.15(s,3H).
[0085]
[0086]
实施例28：化合物(III-8)的制备
[0087]
操作同实施例1，只是将苄醇换成2-呋喃甲醇(0.1257g，1.2816mmol)，制得目标化
合物(III-8)0.1317g，收率为64％。
[0088]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
)δ7.57(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.28(dd,J＝3.4,0.8Hz,
1H),6.51(dd,J＝3.4,1.6Hz,1H),5.68(s,2H),3.23(s,3H),3.12(s,3H).
7
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说 明 书
6/8页
[0089]
[0090]
实施例29：化合物(III-9)的制备
[0091]
操作同实施例1，只是将苄醇换成2-甲氧基苯甲醇(0.1379g，0.9981mmol)，制得目
标化合物(III-9)0.1675g，收率为68％。
[0092]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ7.67(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),δ7.38(ddd,J＝8.3,7.5,
1.8Hz,1H),7.02(td,J＝7.5,1Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),5.25(s,2H),3.87(s,3H),
3.22(s,3H),3.15(s,3H).
[0093]
化合物(III-10)的制备实施例30：
[0095]
操作同实施例1，只是将苄醇换成2，4-二氯苯甲醇(0.1776g，1.0033mmol)，制得目
标化合物(III-10)0.0819g，收率为29％。
[0096]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(dd,
J＝8.3,2.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.23(s,3H),3.16(s,3H).
[0094]
[0097]
实施例31：化合物(III-11)的制备
[0099]
操作同实施例1，只是将二甲双胍盐酸盐换成吗啉双胍盐酸盐(0.2071g，
0.9973mmol)，制得目标化合物(III-11)0.1690g，收率为66％。
[0100]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.42–8.30(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,
2H),5.22(s,2H),3.93(br,4H),3.83–3.63(m,4H).
[0098]
[0101]
实施例32：化合物(III-12)的制备
[0103]
操作同实施例1，只是将二甲双胍盐酸盐换成四氢吡咯双胍盐酸盐(0.1284g，
0.6731 mmol)，制得目标化合物(III-12)0.0962g，收率为60％。
[0104]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.45–8.30(m,2H),7.50–7.43(m,3H),5.17(s,2H),3.75
(br,2H),3.58(br,2H),2.09–1.92(m,4H).
[0102]
8
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说 明 书
7/8页
[0105]
化合物(III-13)的制备实施例33：
[0107]
操作同实施例1，只是将二甲双胍盐酸盐换成六氢吡啶双胍盐酸盐(0.1885g，
0.9164mmol)，制得目标化合物(III-13)0.1626g，收率为70％。
[0108]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.39–8.31(m,2H),7.52–7.43(m,3H),5.21(s,2H),3.95
(br,2H),3.81(br,2H),1.75–1.57(m,6H).
[0106]
[0109]
实施例34：化合物(III-14)的制备
[0111]
操作同实施例1，只是将二甲双胍盐酸盐换成1,5-二苯基双胍盐酸盐(0.2890g，
0.9974mmol)，制得目标化合物(III-14)0.2958g，收率为87％。
[0112]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.44(d,J＝7.3Hz,2H),7.68(d,J＝7.7Hz,4H),7.58–
7.54(m,1H),7.53–7.49(m,2H),7.39(t,J＝7.9Hz,4H),7.31(br,2H),7.16–7.12(m,2H).
[0110]
[0113]
实施例35：化合物(III-15)的制备
[0115]
操作同实施例1，只是将二甲双胍盐酸盐换成1,1-二甲基-5-苯基双胍盐酸盐
(0.2436g，1.0078mmol)，制得目标化合物(III-15)0.1336g，收率为46％。
[0116]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
)δ8.48–8.41(m,2H),7.71(dd,J＝8.6,1.0Hz,2H),7.55–
7.48(m,3H),7.39–7.35(m,2H),7.20(br,1H),7.08(tt,J＝7.5,1.1Hz,1H),3.36(s,3H),
3.26(s,3H).
[0114]
[0117]
实施例36：化合物(III-16)的制备
[0119]
操作同实施例1，只是将二甲双胍盐酸盐换成1-苯基双胍盐酸盐(0.2138g，
1.0006mmol)，制得目标化合物(III-16)0.2116g，收率为80％。
[0120]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.38(d,J＝7.3Hz,2H),7.66(d,J＝7.9Hz,2H),7.54(t,J
＝7.3Hz,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,2H),7.25(s,1H),7.12(t,J＝
9
[0118]
CN 105753801 A
说 明 书
8/8页
7.4Hz,1H),5.36(s,2H).
[0121]
实施例37：化合物(III-17)的制备
[0123]
操作同实施例1，只是将苄醇换为间甲氧基苄醇(0.1326g，0.9598mmol)，制得目标
化合物(III-17)0.1298g，收率为55％。
[0124]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.37(t,J
＝7.9Hz,1H),7.05(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),5.10(s,2H),3.90(s,3H),3.30(s,3H),3.18(s,
3H).
[0125]
c(III-17)
[0126]
实施例38：化合物(III-18)的制备
[0127]
操作同实施例1，只是将苄醇换为对溴苄醇(0.1974g，1.0510mmol)，制得目标化合
物(III-18)0.1506g，收率为51％。
[0128]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.30–8.19(m,2H),7.60–7.53(m,2H),5.21(s,2H),3.29
(s,3H),3.17(s,3H).
[0122]
[0129]
实施例39：化合物(III-19)的制备
[0131]
操作同实施例1，只是将苄醇换为对氟苄醇(0.1970g，1.5621mmol)，制得目标化合
物(III-18)0.1256g，收率为53％。
[0132]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.54–8.27(m,2H),7.15–7.07(m,2H),5.26(s,2H),3.29
(s,3H),3.17(s,3H).
[0130]
[0133]
。
10
2024年3月15日发(作者：卿茉莉)
(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号
CN 105753801 A
(43)申请公布日
2016.07.13
(21)申请号 2.5
(22)申请日 2016.03.25
(71)申请人 浙江工业大学
地址 310014 浙江省杭州市下城区潮王路
18号浙江工业大学科技处
(72)发明人 崔冬梅 曾明 吴空 张辰
(74)专利代理机构 杭州天正专利事务所有限公
司 33201
代理人 黄美娟 王兵
(51).
C07D
251/48
(2006.01)
C07D
409/04
(2006.01)
C07D
405/04
(2006.01)
权利要求书1页 说明书8页
(54)发明名称
一种均三嗪类化合物的制备方法
(57)摘要
本发明提供了一种式(III)所示的均三嗪类
化合物的制备方法，所述的制备方法为：将式(I)
所示的醇类化合物与式(II)所示的双胍盐酸盐、
金属钌催化剂、碱性物质加入溶剂中，在80～130
℃下搅拌反应10～18h，之后反应液经后处理得
到式(III)所示的均三嗪类化合物；本发明制备
方法反应条件温和，原料易得，操作方便，成本
低，有着广泛的工业应用前景。
C
N
1
0
5
7
5
3
8
0
1
A
CN 105753801 A
权 利 要 求 书
1/1页
1.一种式(III)所示的均三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：
将式(I)所示的醇类化合物与式(II)所示的双胍盐酸盐、金属钌催化剂、碱性物质加入
之后反应液经后处理得到式(III)所示的均三嗪溶剂中，在80～130℃下搅拌反应10～18h，
类化合物；
所述式(I)所示的醇类化合物与式(II)所示的双胍盐酸盐、金属钌催化剂、碱性物质的
物质的量之比为1：0.5～1.5：0.01～0.04：1.0～3.0；
其中，
R
1
，R
2
各自独立为氢、C1～C10烷基或C6～C10芳基，或者R
1
，R
2
和两者之间的N组合形成含
N或含N、O的C4～C8杂环；
R
3
为氢或C6～C10芳基；
R
4
为含O或S的C4～C8杂芳基、C6～C10芳基或被一个或多个取代基取代的C6～C10芳基，
所述的取代基选自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R
1
，R
2
各自独立为氢、甲基或苯基，
或者R
1
，R
2
和两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环。
其特征在于，所述的R
3
为氢或苯基。3.如权利要求1所述的制备方法，
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的R
4
为呋喃基、噻吩基、苯基、对甲基
苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯
基、对氯苯基、对溴苯基或对氟苯基。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、
甲苯、DMF或DMSO。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂的体积用量以式(I)所示的醇
类化合物的质量计为10～50mL/g。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的金属钌催化剂为十二羰基钌、三
苯基膦氯化钌、二(三苯基膦)环戊二烯氯化钌、三氯化钌或1,5-环辛二烯二氯化钌。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性物质为叔丁醇钾、甲醇钠或
碳酸铯。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理采用如下方法：反应结束
后，在反应液中加水，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤
液，所得浓缩物进行柱层析分离，以二氯甲烷：甲醇体积比为50：1的混合液为洗脱剂，收集
含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂后干燥，得到式(III)所示目标化合物。
2
CN 105753801 A
说 明 书
一种均三嗪类化合物的制备方法
1/8页
(一)技术领域
[0001]
本发明涉及一种均三嗪类化合物的制备方法。
(二)背景技术
[0002]
三嗪类化合物具有抗癌、抗菌、抗疟、除草等多种生物活性，被广泛应用于医药、农
药等领域。其中，均三嗪类化合物是较常见的一类三嗪类化合物，该类化合物的制备主要是
通过氰基胍和腈类化合物反应、双胍与酯类化合物反应、酰胺与二甲基乙缩醛及脒或者胍
反应等，但这些合成方法有一定的局限性。因此，研究均三嗪类化合物的制备方法具有重要
的理论意义和实际应用价值。
(三)发明内容
[0003]
本发明的目的是提供一种均三嗪类化合物的制备方法。
[0004]
本发明采用如下技术方案：
[0005]
一种式(III)所示的均三嗪类化合物的制备方法，所述的制备方法为：
[0006]
将式(I)所示的醇类化合物与式(II)所示的双胍盐酸盐、金属钌催化剂、碱性物质
加入溶剂中，在80～130℃下搅拌反应10～18h，之后反应液经后处理得到式(III)所示的均
三嗪类化合物；
[0007]
其中，
[0009]
R
1
，R
2
各自独立为氢、C1～C10烷基或C6～C10芳基，或者R
1
，R
2
和两者之间的N组合
形成含N或含N、O的C4～C8杂环；优选R
1
，R
2
各自独立为氢、甲基或苯基，或者R
1
，R
2
和两者之
间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环；
[0010]
R
3
为氢或C6～C10芳基；优选R
3
为氢或苯基；
[0011]
R
4
为含O或S的C4～C8杂芳基、C6～C10芳基或被一个或多个取代基取代的C6～C10
芳基，所述的取代基选自C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素，优选所述的取代基为甲基、
甲氧基、氟、氯或溴；优选R
4
为呋喃基、噻吩基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基
苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、对氯苯基、对溴苯基或对氟苯
基。
[0012]
本发明所述的制备方法中，所述式(I)所示的醇类化合物与式(II)所示的双胍盐
酸盐、金属钌催化剂、碱性物质的物质的量之比为1：0.5～1.5：0.01～0.04：1.0～3.0。
[0013]
所述的溶剂为醚类、芳烃类、亚砜类或酰胺类，优选为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲
苯、DMF或DMSO，进一步优选为1,4-二氧六环。推荐所述溶剂的体积用量以式(I)所示的醇类
3
[0008]
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2/8页
化合物的质量计为10～50mL/g。
[0014]
所述的金属钌催化剂为二价钌或三价钌化合物，优选为十二羰基钌、三苯基膦氯
化钌、二(三苯基膦)环戊二烯氯化钌、三氯化钌或1,5-环辛二烯二氯化钌；进一步优选为十
二羰基钌或1,5-环辛二烯二氯化钌。
[0015]
所述的碱性物质为有机碱或无机碱，优选为叔丁醇钾、甲醇钠或碳酸铯，进一步优
选为叔丁醇钾。
[0016]
所述的后处理可采用如下方法：反应结束后，在反应液中加水(通常水的体积用量
是反应液体积的1.0～3.0倍)，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过
滤，浓缩滤液，所得浓缩物进行柱层析分离，以二氯甲烷：甲醇体积比为50：1的混合液为洗
脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂后干燥，得到式(III)所示目标化合物。
[0017]
本发明制备方法的有益效果在于，该工艺反应条件温和，原料易得，操作方便，成
本低，有着广泛的工业应用前景。
(四)具体实施方式
[0018]
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于
此。实施例1：化合物(III-1)的制备
[0019]
在反应容器中，加入二甲双胍盐酸盐(0.1653g，0.9954mmol)，苄醇(0.1082g，
1.0002mmol)，1,5-环辛二烯二氯化钌(0.0056g，0.02mmol)，叔丁醇钾(0.2250g，
2.0052mmol)，1,4-二氧六环(4mL)，于100℃油浴中搅拌反应15小时；反应结束后，加水
(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，所得
浓缩物进行柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝50：1(V：V)，收集R
f
值0.3～0.35的洗脱
液(TLC监测，展开剂同洗脱剂)，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(III-1)0.1592g，收率为
74％。
[0020]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.38–8.37(m,2H),7.52–7.47(m,1H),7.47–7.43(m,2H),
5.37(s,2H),3.31(s,3H),3.17(s,3H).
[0021]
实施例2：
[0023]
将1,5-环辛二烯二氯化钌改为十二羰基钌(0.0128g，0.02mmol)，其他操作同实施
例1，最终得到目标化合物(III-1)0.1586g，收率为74％。
[0024]
实施例3：
[0025]
将1,5-环辛二烯二氯化钌改为三苯基膦氯化钌(0.0182g，0.02mmol)，其他操作同
实施例1，最终得到目标化合物(III-1)0.1180g，收率为55％。
[0026]
实施例4：
[0027]
将1,5-环辛二烯二氯化钌改为二(三苯基膦)环戊二烯氯化钌(0.0152g，
0.02mmol)，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物(III-1)0.1050g，收率为49％。
[0022]
4
CN 105753801 A
[0028]
说 明 书
3/8页
实施例5：
[0029]
将1,5-环辛二烯二氯化钌改为一水三氯化钌(0.0044g，0.02mmol)，其他操作同实
施例1，最终得到目标化合物(III-1)0.1342g，收率为62％。
[0030]
实施例6：
[0031]
将溶剂1,4-二氧六环改为DMSO(4mL)，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物
(III-1)0.0530g，收率为25％。
[0032]
实施例7：
[0033]
将溶剂1,4-二氧六环改为四氢呋喃(4mL)，其他操作同实施例1，最终得到目标化
合物(III-1)0.1020g，收率为47％。
[0034]
实施例8：
[0035]
将溶剂1,4-二氧六环改为DMF(4mL)，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物
(III-1)0.0114g，收率为5％。
[0036]
实施例9：
[0037]
将溶剂1,4-二氧六环改为甲苯(4mL)，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物
(III-1)0.0650g，收率为30％。
[0038]
实施例10：
[0039]
将叔丁醇钾改为碳酸铯(0.3250g，2.0mmol)，其他操作同实施例1，最终得到目标
化合物(III-1)0.0129g，收率为6％。
[0040]
实施例11：
[0041]
将叔丁醇钾改为甲醇钠(0.0549g，2.0mmol)，其他操作同实施例1，最终得到目标
化合物(III-1)0.0151g，收率为7％。
[0042]
实施例12：
[0043]
将反应温度改为80℃，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物(III-1)
0.1334g，收率为62％。
[0044]
实施例13：
[0045]
将反应温度改为130℃，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物(III-1)
0.1238g，收率为58％。
[0046]
实施例14：
[0047]
将1,5-环辛二烯二氯化钌的量改为0.0115g，0.04mmol，其他操作同实施例1，最终
得到目标化合物(III-1)0.1327g，收率为60％。
[0048]
实施例15：
[0049]
将1,5-环辛二烯二氯化钌的量改为0.0027g，0.01mmol，其他操作同实施例1，最终
得到目标化合物(III-1)0.1260g，收率为58％。
[0050]
实施例16：
[0051]
将叔丁醇钾的量改为0.3369g，3.0mmol，其他操作同实施例1，最终得到目标化合
物(III-1)0.1045g，收率为49％。
[0052]
实施例17：
[0053]
将叔丁醇钾的量改为0.1136g，1.0mmol，其他操作同实施例1，最终得到目标化合
物(III-1)0.0203g，收率为9％。
5
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[0054]
说 明 书
4/8页
实施例18：
[0055]
将反应时间改为18小时，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物(III-1)
0.1208g，收率为56％。
[0056]
实施例19：
[0057]
将反应时间改为10小时，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物(III-1)
0.1012g，收率为47％。
[0058]
实施例20：
[0059]
将二甲双胍盐酸盐的量改为0.2478g，1.5mmol，其他操作同实施例1，最终得到目
标化合物(III-1)0.0460g，收率为21％。
[0060]
实施例21：
[0061]
将苄醇的量改为0.1622g，1.5mmol，其他操作同实施例1，最终得到目标化合物
(III-1)0.1284g，收率为60％。
[0062]
实施例22：化合物(III-2)的制备
[0063]
操作同实施例1，只是将苄醇换成对甲氧基苯甲醇(0.1516g，1.0973mmol)，制得目
标化合物(III-2)0.1909g，收率为71％。
[0064]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.35(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),5.18(s,
2H),3.87(s,3H),3.29(s,3H)3.17(s,3H).
[0065]
实施例23：化合物(III-3)的制备
[0067]
操作同实施例1，只是将苄醇换成4-氯苯甲醇(0.1436g，1.0072mmol)，制得目标化
合物(III-3)0.1555g，收率为62％。
[0068]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),5.12(s,
2H),3.30(s,3H),3.17(s,3H).
[0066]
[0069]
[0070]
实施例24：化合物(III-4)的制备
[0071]
操作同实施例1，只是将苄醇换成3,4-二甲氧基苯甲醇(0.1676g，0.9965mmol)，制
得目标化合物(III-4)0.2274g，收率为83％。
[0072]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.03(dd,J＝8.5Hz,1.9Hz,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),
6.92(d,J＝8.5Hz,1H),5.23(s,2H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),3.29(s,3H),3.16(s,3H).
6
CN 105753801 A
说 明 书
5/8页
[0073]
实施例25：化合物(III-5)的制备
[0075]
操作同实施例1，只是将苄醇换成4-甲基苯甲醇(0.1244g，1.002mmol)，制得目标
化合物(III-5)0.1474g，收率为65％。
[0076]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.27(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),5.13(s,
2H),3.30(s,3H),3.17(s,3H),2.42(s,3H).
[0074]
[0077]
[0078]
实施例26：化合物(III-6)的制备
[0079]
操作同实施例1，只是将苄醇换成2,3-二甲氧基苯甲醇(0.1668g，0.9917mmol)，制
得目标化合物(III-6)0.2004g，收率为73％。
[0080]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ7.25(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),
6.99(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),3.22(s,3H),3.16(s,3H).
[0081]
[0082]
实施例27：化合物(III-7)的制备
[0083]
操作同实施例1，只是将苄醇换成2-噻吩甲醇(0.1365g，1.1965mmol)，制得目标化
合物(III-7)0.1386g，收率为62％。
[0084]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ7.98(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.46(dd,J＝5.0,1.2Hz,
1H),7.12(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),5.20(s,2H),3.26(s,3H),3.15(s,3H).
[0085]
[0086]
实施例28：化合物(III-8)的制备
[0087]
操作同实施例1，只是将苄醇换成2-呋喃甲醇(0.1257g，1.2816mmol)，制得目标化
合物(III-8)0.1317g，收率为64％。
[0088]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
)δ7.57(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.28(dd,J＝3.4,0.8Hz,
1H),6.51(dd,J＝3.4,1.6Hz,1H),5.68(s,2H),3.23(s,3H),3.12(s,3H).
7
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说 明 书
6/8页
[0089]
[0090]
实施例29：化合物(III-9)的制备
[0091]
操作同实施例1，只是将苄醇换成2-甲氧基苯甲醇(0.1379g，0.9981mmol)，制得目
标化合物(III-9)0.1675g，收率为68％。
[0092]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ7.67(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),δ7.38(ddd,J＝8.3,7.5,
1.8Hz,1H),7.02(td,J＝7.5,1Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),5.25(s,2H),3.87(s,3H),
3.22(s,3H),3.15(s,3H).
[0093]
化合物(III-10)的制备实施例30：
[0095]
操作同实施例1，只是将苄醇换成2，4-二氯苯甲醇(0.1776g，1.0033mmol)，制得目
标化合物(III-10)0.0819g，收率为29％。
[0096]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(dd,
J＝8.3,2.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.23(s,3H),3.16(s,3H).
[0094]
[0097]
实施例31：化合物(III-11)的制备
[0099]
操作同实施例1，只是将二甲双胍盐酸盐换成吗啉双胍盐酸盐(0.2071g，
0.9973mmol)，制得目标化合物(III-11)0.1690g，收率为66％。
[0100]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.42–8.30(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,
2H),5.22(s,2H),3.93(br,4H),3.83–3.63(m,4H).
[0098]
[0101]
实施例32：化合物(III-12)的制备
[0103]
操作同实施例1，只是将二甲双胍盐酸盐换成四氢吡咯双胍盐酸盐(0.1284g，
0.6731 mmol)，制得目标化合物(III-12)0.0962g，收率为60％。
[0104]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.45–8.30(m,2H),7.50–7.43(m,3H),5.17(s,2H),3.75
(br,2H),3.58(br,2H),2.09–1.92(m,4H).
[0102]
8
CN 105753801 A
说 明 书
7/8页
[0105]
化合物(III-13)的制备实施例33：
[0107]
操作同实施例1，只是将二甲双胍盐酸盐换成六氢吡啶双胍盐酸盐(0.1885g，
0.9164mmol)，制得目标化合物(III-13)0.1626g，收率为70％。
[0108]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.39–8.31(m,2H),7.52–7.43(m,3H),5.21(s,2H),3.95
(br,2H),3.81(br,2H),1.75–1.57(m,6H).
[0106]
[0109]
实施例34：化合物(III-14)的制备
[0111]
操作同实施例1，只是将二甲双胍盐酸盐换成1,5-二苯基双胍盐酸盐(0.2890g，
0.9974mmol)，制得目标化合物(III-14)0.2958g，收率为87％。
[0112]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.44(d,J＝7.3Hz,2H),7.68(d,J＝7.7Hz,4H),7.58–
7.54(m,1H),7.53–7.49(m,2H),7.39(t,J＝7.9Hz,4H),7.31(br,2H),7.16–7.12(m,2H).
[0110]
[0113]
实施例35：化合物(III-15)的制备
[0115]
操作同实施例1，只是将二甲双胍盐酸盐换成1,1-二甲基-5-苯基双胍盐酸盐
(0.2436g，1.0078mmol)，制得目标化合物(III-15)0.1336g，收率为46％。
[0116]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
)δ8.48–8.41(m,2H),7.71(dd,J＝8.6,1.0Hz,2H),7.55–
7.48(m,3H),7.39–7.35(m,2H),7.20(br,1H),7.08(tt,J＝7.5,1.1Hz,1H),3.36(s,3H),
3.26(s,3H).
[0114]
[0117]
实施例36：化合物(III-16)的制备
[0119]
操作同实施例1，只是将二甲双胍盐酸盐换成1-苯基双胍盐酸盐(0.2138g，
1.0006mmol)，制得目标化合物(III-16)0.2116g，收率为80％。
[0120]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.38(d,J＝7.3Hz,2H),7.66(d,J＝7.9Hz,2H),7.54(t,J
＝7.3Hz,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,2H),7.25(s,1H),7.12(t,J＝
9
[0118]
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说 明 书
8/8页
7.4Hz,1H),5.36(s,2H).
[0121]
实施例37：化合物(III-17)的制备
[0123]
操作同实施例1，只是将苄醇换为间甲氧基苄醇(0.1326g，0.9598mmol)，制得目标
化合物(III-17)0.1298g，收率为55％。
[0124]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.37(t,J
＝7.9Hz,1H),7.05(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),5.10(s,2H),3.90(s,3H),3.30(s,3H),3.18(s,
3H).
[0125]
c(III-17)
[0126]
实施例38：化合物(III-18)的制备
[0127]
操作同实施例1，只是将苄醇换为对溴苄醇(0.1974g，1.0510mmol)，制得目标化合
物(III-18)0.1506g，收率为51％。
[0128]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.30–8.19(m,2H),7.60–7.53(m,2H),5.21(s,2H),3.29
(s,3H),3.17(s,3H).
[0122]
[0129]
实施例39：化合物(III-19)的制备
[0131]
操作同实施例1，只是将苄醇换为对氟苄醇(0.1970g，1.5621mmol)，制得目标化合
物(III-18)0.1256g，收率为53％。
[0132]
1
H NMR(500MHz,CDCl
3
):δ8.54–8.27(m,2H),7.15–7.07(m,2H),5.26(s,2H),3.29
(s,3H),3.17(s,3H).
[0130]
[0133]
。
10