2024年4月25日发(作者：诺曼凡)
P53蛋白精氨酸甲基化郑香明
1 P53蛋白精氨酸甲基化的位点及酶
目前发现蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT5能介导P53蛋白精氨酸甲基
化而调节P53活性功能。甲基化位点分别为Arg333、Arg335、Arg337。
2 P53蛋白磷酸化、赖氨酸甲基化
P53蛋白磷酸化修饰是最早被发现的，主要是因为许多蛋白激酶活性
对DNA适应有意义，像ATM／ATR和chk1／2。磷酸化修饰后从而影响P53
的功能，正如蛋白质的稳定性和与Mdm2结合性，在调节P53应答时达高
潮。尽管如此，变异出现在基因敲入小鼠体内，而这些大多数变异位点展
现出相当温和的表型，而且在达到一定水平时暗示已经存在，他们在恶性
肿瘤中自然突变也很少发生。随着激酶的功能、性质的细分，已经肯定的
是P53的赖氨酸靶位分布在C－端区域。鉴定它们许多是从本质上通过修
饰组蛋白的能力而获得的，像组蛋白乙酰转移酶(包括P300／CBP，DCAF，
TLP60)和组蛋白甲基转移酶(包括Set7／9，Set8，Smyd2)，与某些P53磷
酸化不同的是赖氨酸修饰已经可以改变P53功能。因此相互作用修饰类型
差异在P53中已经证实，例如，通过Set7／9介导的P53赖氨酸甲基化，
通过TIP60介导的K120抑制乙酰化，这些反过来加强P53的稳定性、核
定位及P53靶基因的上调。相反地，通过Smyd2介导的P53 K370赖氨酸
甲基化，Set8介导的P53 K382甲基化，从而抑制P53转录活性。通过LSD，
介导的去甲基化而阻止P53共.同激活物53BP1。正如上面所说，也就表明
了在P53的差异修饰下，存在着一种动态相互作用和相互抑制。
3 P53蛋白的基因调控
第 1 页
P53的基因调控机制的重要线索是通过在患者的基因突变位点上得以
显现的，这些主要区域发生在P53DNA结合区，其几乎占据了P53蛋白的
中央部分1／3。已经明确一旦DNA结合区功能丧失，那么P53作为抑癌基
因的作用也丧失。尽管如此，P53有许多另外的个别功能区：两个氨基末
端转录激活区，和在羧基端有几个区域，其中包括和输入、输出信号、一
个四聚体化区域和一个不确定的调控区(PTMs)。有趣的是，P53也充满了
翻译后修饰，也就是化学集团共价修饰，从而完全地或部分地改变其功能。
磷酸化是在P53的基因调控机制中第一个明确的PTMs，主要原因是DNA损
伤后的关键信号通路应答，这些就包括ATM和ATR激酶，从而导致P53磷
酸化。值得注意的是，大多数磷酸化位点在N端和C端区域，而不是在DNA
损伤区域，而且调整P53功能的程度也不是二元的开或关的形式。在最近
的几十年来，共价修饰已经逐渐清晰，P53不仅是通过磷酸化，而且是通
过广泛的赖氨酸乙酰化和甲基化来实现其功能的。的确，除了组蛋白，一
致认为P53是PT-Ms最普通的蛋白底物。
4 精氨酸甲基化程序调节
精氨酸甲基化调节程序包括RNA转录后加工，组蛋白H3／H4和hnRNP
甲基化转录校正和延伸期间，而且MRE11的核酸外切酶活性也影响。到目
前为止，有11种哺乳动物蛋白质精氨酸甲基转移酶已经确定。PRMT催化
甲基转录从S－甲硫氨酸到精氨酸侧链的胍基氮中，PRMT5和PRMT7是2
型PRMTs，其可以催化对称的双甲基精氨酸形成；相反地，1型PRMTs酶
是可以导致不对称的双甲基精氨酸产生。尽管PRMT.和PRMT4已经证实其
是P53的共同激活物，也促进P53依赖的转录。
第 2 页
5 P53蛋白精氨酸甲基化结构特点
P53从来没有被认为是可以精氨酸甲基化的，还有救是更进一步提出
精氨酸甲基化位点和相关的酶。然而仅知道的是P53蛋白与RNA相互作用，
惊喜的是，许多转录因子和组蛋白是精氨酸甲基化底物，在Jansson等的
报道中确定了PRMTs是一个P53精氨酸甲基化酶，介绍了一个P53辅助因
子名为“Strap”，其为一个舌形夹环结构。他们先前就发现Strap与另
外一个辅助因子名为“JMY”共同协作促进P53和组蛋白乙酰转移酶CBP
／P300，从而形成一个复合共同因子，即P300、Strap、JMY。P53在DNA
损伤应答中，Strap在ATM和chk2激酶的共同作用下而磷酸化，从而影响
P53的结构功能转变。允许Strap遭受蛋白质稳定作用和核内聚集，也联
合P300和JMY。为寻求一种新的共同因子通过表现蛋白特性从而调节P53
活性。鉴于PRMT5和Strap的研究发现，PRML在DNA损伤应答过程中发挥
相互作用，PRML的这种补充调节对P53三个精氨酸残基甲基化Arg333、
Arg335、Arg337起到关键作用，DNA损伤应答过程中P53在寡聚化区出现
精氨酸甲基化，并且在细胞中缺失或者减少，那么PRMT5的活性将是丧失
的。
6 PRMT5是P53的辅助因子
P53经历精氨酸甲基化，并且显示精氨酸甲基化能够影响P53应答输
出。P53甲基化反映了PRMT5的补充作用是通过它的相互作用才显现的，
其与Strap和继后元件进入DNA损伤应答调节P300和JMY基因激活物。
PRMT5介导的广泛精氨酸甲基化，是在P53应答中根据其他的大量旁路衍
生而来的。因此，异位的PRMT5增强P53依赖的细胞周期阻滞，反之，减
第 3 页
少PRMT5的量会促进凋亡，这就暗示了PRMT5影响DNA损伤应答输出。
P53KKK突变体衍生物，缺乏精氨酸甲基化，不能导致G1期阻滞，而是保
持凋亡活性，而且P53促进其特异性结合，改变在PRMT5缺乏的细胞中。
当PRMT5严重缺乏时，P53的结合活性和转录活性就下降。也就是，PRMT5
通过P53精氨酸甲基化影响了P53基因特异性，从而去影响P53应答输出。
7 P53精氨酸甲基化意义
DNA损伤诱导P53精氨酸甲基化影响P53应答的生物化学特性和功能
输出。精氨酸甲基化参与其他翻译后修饰从而调节P53功能，间接促进P53
甲基化使细胞周期陷于停滞，而不是细胞凋亡。那么我们可以抑制PRMT5，
通过细胞周期阻滞，可能为敏感肿瘤细胞做化疗和放疗提供了一个原理。
8 问题与展望
抑癌基因是重要的监视蛋白，防护未被抑制的细胞增殖，而这种细胞
增殖是有利于机体的。P53在人类细胞中是一种关键的抑癌基因，像在大
多数种类癌中有许多突变的P53基因。正因为P53在人类健康中的关键作
用，对于P53是怎样发挥作用的，以及是怎样被调节的，已经在逐步探索，
像磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化。P53赖氨酸甲基化机制研究已逐渐
明了，而P53精氨酸甲基化将是另一个研究性热点。迄今发现11种蛋白
质具有PRMTs活性，目前仅发现1种PRMT5能够甲基化P53蛋白精氨酸残
基，可能还有一些蛋白质精氨酸甲基转移酶有待进一步证实。另外，也没
有报道指出P53蛋白精氨酸去甲基化酶。但是我们可以设想一下：组蛋白
精氨酸甲基化调节转录，包括P53介导的转录。通过PRMT5在P53甲基化
和组蛋白甲基化是否存在串扰，P53乙酰化需要组蛋白乙酰化，是否用同
第 4 页
样的方法推理，P53精氨酸甲基化可能调节组蛋白精氨酸甲基化。不过我
们相信随着对“P53密码”更深入的研究，P53蛋白的稳定性和转录活性
会得到更加精确的调节。
希望以上资料对你有所帮助，附励志名言3条：
1、宁可辛苦一阵子，不要苦一辈子。
2、为成功找方法，不为失败找借口。
3、蔚蓝的天空虽然美丽，经常风云莫测的人却是起落无从。但他往往会
成为风云人物，因为他经得起大风大浪的考验。
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2024年4月25日发(作者：诺曼凡)
P53蛋白精氨酸甲基化郑香明
1 P53蛋白精氨酸甲基化的位点及酶
目前发现蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT5能介导P53蛋白精氨酸甲基
化而调节P53活性功能。甲基化位点分别为Arg333、Arg335、Arg337。
2 P53蛋白磷酸化、赖氨酸甲基化
P53蛋白磷酸化修饰是最早被发现的，主要是因为许多蛋白激酶活性
对DNA适应有意义，像ATM／ATR和chk1／2。磷酸化修饰后从而影响P53
的功能，正如蛋白质的稳定性和与Mdm2结合性，在调节P53应答时达高
潮。尽管如此，变异出现在基因敲入小鼠体内，而这些大多数变异位点展
现出相当温和的表型，而且在达到一定水平时暗示已经存在，他们在恶性
肿瘤中自然突变也很少发生。随着激酶的功能、性质的细分，已经肯定的
是P53的赖氨酸靶位分布在C－端区域。鉴定它们许多是从本质上通过修
饰组蛋白的能力而获得的，像组蛋白乙酰转移酶(包括P300／CBP，DCAF，
TLP60)和组蛋白甲基转移酶(包括Set7／9，Set8，Smyd2)，与某些P53磷
酸化不同的是赖氨酸修饰已经可以改变P53功能。因此相互作用修饰类型
差异在P53中已经证实，例如，通过Set7／9介导的P53赖氨酸甲基化，
通过TIP60介导的K120抑制乙酰化，这些反过来加强P53的稳定性、核
定位及P53靶基因的上调。相反地，通过Smyd2介导的P53 K370赖氨酸
甲基化，Set8介导的P53 K382甲基化，从而抑制P53转录活性。通过LSD，
介导的去甲基化而阻止P53共.同激活物53BP1。正如上面所说，也就表明
了在P53的差异修饰下，存在着一种动态相互作用和相互抑制。
3 P53蛋白的基因调控
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P53的基因调控机制的重要线索是通过在患者的基因突变位点上得以
显现的，这些主要区域发生在P53DNA结合区，其几乎占据了P53蛋白的
中央部分1／3。已经明确一旦DNA结合区功能丧失，那么P53作为抑癌基
因的作用也丧失。尽管如此，P53有许多另外的个别功能区：两个氨基末
端转录激活区，和在羧基端有几个区域，其中包括和输入、输出信号、一
个四聚体化区域和一个不确定的调控区(PTMs)。有趣的是，P53也充满了
翻译后修饰，也就是化学集团共价修饰，从而完全地或部分地改变其功能。
磷酸化是在P53的基因调控机制中第一个明确的PTMs，主要原因是DNA损
伤后的关键信号通路应答，这些就包括ATM和ATR激酶，从而导致P53磷
酸化。值得注意的是，大多数磷酸化位点在N端和C端区域，而不是在DNA
损伤区域，而且调整P53功能的程度也不是二元的开或关的形式。在最近
的几十年来，共价修饰已经逐渐清晰，P53不仅是通过磷酸化，而且是通
过广泛的赖氨酸乙酰化和甲基化来实现其功能的。的确，除了组蛋白，一
致认为P53是PT-Ms最普通的蛋白底物。
4 精氨酸甲基化程序调节
精氨酸甲基化调节程序包括RNA转录后加工，组蛋白H3／H4和hnRNP
甲基化转录校正和延伸期间，而且MRE11的核酸外切酶活性也影响。到目
前为止，有11种哺乳动物蛋白质精氨酸甲基转移酶已经确定。PRMT催化
甲基转录从S－甲硫氨酸到精氨酸侧链的胍基氮中，PRMT5和PRMT7是2
型PRMTs，其可以催化对称的双甲基精氨酸形成；相反地，1型PRMTs酶
是可以导致不对称的双甲基精氨酸产生。尽管PRMT.和PRMT4已经证实其
是P53的共同激活物，也促进P53依赖的转录。
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5 P53蛋白精氨酸甲基化结构特点
P53从来没有被认为是可以精氨酸甲基化的，还有救是更进一步提出
精氨酸甲基化位点和相关的酶。然而仅知道的是P53蛋白与RNA相互作用，
惊喜的是，许多转录因子和组蛋白是精氨酸甲基化底物，在Jansson等的
报道中确定了PRMTs是一个P53精氨酸甲基化酶，介绍了一个P53辅助因
子名为“Strap”，其为一个舌形夹环结构。他们先前就发现Strap与另
外一个辅助因子名为“JMY”共同协作促进P53和组蛋白乙酰转移酶CBP
／P300，从而形成一个复合共同因子，即P300、Strap、JMY。P53在DNA
损伤应答中，Strap在ATM和chk2激酶的共同作用下而磷酸化，从而影响
P53的结构功能转变。允许Strap遭受蛋白质稳定作用和核内聚集，也联
合P300和JMY。为寻求一种新的共同因子通过表现蛋白特性从而调节P53
活性。鉴于PRMT5和Strap的研究发现，PRML在DNA损伤应答过程中发挥
相互作用，PRML的这种补充调节对P53三个精氨酸残基甲基化Arg333、
Arg335、Arg337起到关键作用，DNA损伤应答过程中P53在寡聚化区出现
精氨酸甲基化，并且在细胞中缺失或者减少，那么PRMT5的活性将是丧失
的。
6 PRMT5是P53的辅助因子
P53经历精氨酸甲基化，并且显示精氨酸甲基化能够影响P53应答输
出。P53甲基化反映了PRMT5的补充作用是通过它的相互作用才显现的，
其与Strap和继后元件进入DNA损伤应答调节P300和JMY基因激活物。
PRMT5介导的广泛精氨酸甲基化，是在P53应答中根据其他的大量旁路衍
生而来的。因此，异位的PRMT5增强P53依赖的细胞周期阻滞，反之，减
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少PRMT5的量会促进凋亡，这就暗示了PRMT5影响DNA损伤应答输出。
P53KKK突变体衍生物，缺乏精氨酸甲基化，不能导致G1期阻滞，而是保
持凋亡活性，而且P53促进其特异性结合，改变在PRMT5缺乏的细胞中。
当PRMT5严重缺乏时，P53的结合活性和转录活性就下降。也就是，PRMT5
通过P53精氨酸甲基化影响了P53基因特异性，从而去影响P53应答输出。
7 P53精氨酸甲基化意义
DNA损伤诱导P53精氨酸甲基化影响P53应答的生物化学特性和功能
输出。精氨酸甲基化参与其他翻译后修饰从而调节P53功能，间接促进P53
甲基化使细胞周期陷于停滞，而不是细胞凋亡。那么我们可以抑制PRMT5，
通过细胞周期阻滞，可能为敏感肿瘤细胞做化疗和放疗提供了一个原理。
8 问题与展望
抑癌基因是重要的监视蛋白，防护未被抑制的细胞增殖，而这种细胞
增殖是有利于机体的。P53在人类细胞中是一种关键的抑癌基因，像在大
多数种类癌中有许多突变的P53基因。正因为P53在人类健康中的关键作
用，对于P53是怎样发挥作用的，以及是怎样被调节的，已经在逐步探索，
像磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化。P53赖氨酸甲基化机制研究已逐渐
明了，而P53精氨酸甲基化将是另一个研究性热点。迄今发现11种蛋白
质具有PRMTs活性，目前仅发现1种PRMT5能够甲基化P53蛋白精氨酸残
基，可能还有一些蛋白质精氨酸甲基转移酶有待进一步证实。另外，也没
有报道指出P53蛋白精氨酸去甲基化酶。但是我们可以设想一下：组蛋白
精氨酸甲基化调节转录，包括P53介导的转录。通过PRMT5在P53甲基化
和组蛋白甲基化是否存在串扰，P53乙酰化需要组蛋白乙酰化，是否用同
第 4 页
样的方法推理，P53精氨酸甲基化可能调节组蛋白精氨酸甲基化。不过我
们相信随着对“P53密码”更深入的研究，P53蛋白的稳定性和转录活性
会得到更加精确的调节。
希望以上资料对你有所帮助，附励志名言3条：
1、宁可辛苦一阵子，不要苦一辈子。
2、为成功找方法，不为失败找借口。
3、蔚蓝的天空虽然美丽，经常风云莫测的人却是起落无从。但他往往会
成为风云人物，因为他经得起大风大浪的考验。
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