2024年5月16日发(作者：苌锐利)
基于不锈钢配液系统的程序设计
发布时间：2021-07-08T08:08:50.024Z 来源：《中国科技人才》2021年第11期 作者： 俞学明
[导读] 以某大型生物制药企业的原液生产车间为例，该企业要求建立两条上游生产线（哺乳类动物细胞培养）和一条下游生产线（一系列
的层析步骤和薄膜法）。
上海君实生物工程有限公司 201413
摘要：DCS控制系统，符合S88标准，根据不同的工艺需求，可以设计Unit Classes，Equipment Module Classes，Phase Classes。在生物
制药的不锈钢配液领域，DCS控制系统可以对不同的配液罐，进行按类的划分，进行一体式的设计和开发程序。在程序的调试阶段可以灵
活的采用配方的形式形成不同的配方组，在不同的工况下进行工艺条件的测试。
关键词：DCS控制系统；批量控制
1.引言
目前在生物制药企业的GMP厂房。为了在更短的厂房建设时间与更低的固定资产投入情况下，很多生物制药公司从而采用一次性生物
反应器成功实现大规模生产，通过组合多个2000升一次性生物反应器实现不同的生产规模，能够根据工艺需求灵活调整细胞培养体积，生
产规模可以是4000升、8000升、12000升或者16000升，最大程度地提高单批次或单个反应器产能、降低生产成本，满足客户对于不同工
艺、不同阶段的药品生产需求。通过不同数量的生物反应器灵活组合，同时兼具降低能耗、绿色环保的优势。实现媲美万升以上不锈钢生
物反应器进行商业化生产的产能规模和生产成本。但是从长期来看不锈钢生物反应器和相关的不锈钢配液系统相比较一次性的生物反应器
和一次性配液系统有着较低的成本优势。
2.具体的需求和设计方案
以某大型生物制药企业的原液生产车间为例，该企业要求建立两条上游生产线（哺乳类动物细胞培养）和一条下游生产线（一系列的
层析步骤和薄膜法）。
图1-工艺流程图主要包含上游和下游两个生产主工艺流程图。上游主工艺流程（upstream），包含了两条动物细胞大规模培养的Fed
batch生产线。Fed batch流加式操作是在批Fed batch式操作的基础上，采用机械搅拌式生物反应器系统，悬浮培养细胞或以悬浮微载体培养
贴壁细胞，细胞初始接种的培养基体积一般为终体积的1/2 ～1/3，在培养过程中根据细胞对营养物质的不断消耗和需求，流加浓缩的营养
物或培养基，从而使细胞持续生长至较高的密度，目标产品达到较高的水平，整个培养过程没有流出或回收，通常在细胞进入衰亡期或衰
亡期后进行终止回收整个反应体系。图1-工艺流程图的Upsteam的流程，从Cell bank 细胞库转移到接种Inoculation阶段的摇床，到Seed
Expansion 1的扩展最后到Purficiation1的层析系统。图1-工艺流程图的Downstream的流程从收获的产品到Purficaiton1的层析系统，再把中间
产品转移到Cold Room；然后进入Purification 2工艺的层析、病毒灭活、深层过滤，然后再次经过层析，进入Nano Filtration纳滤系统；追踪
进入Purfiaciont 3的UF/DF超滤系统，然后进行原液分装。在整个工艺流程图，需要DCS控制完成的是流体的工艺控制和转移。
图1- 工艺流程模块图
图2-工艺不锈钢配液支持模块图，包含了Media Prep&Hold培养基配置和Buffer Prep&Hold缓冲液配置以及CIP站。
图2-工艺不锈钢配液支持模块图
DCS的控制策略会根据以上的工艺流程进行自控策略的设计。艾默生的DeltaV系统分了物理模型（Physical Model）和软件模型
（Procedural Model）。物理模型（Physical Model）包含了Unit Classes、Equipment Module Classes。软件模型（Procedural Model）包含了
Phase Classes。
在表1物理模型Physical Model设计-UNIT CLASSES/UNITS，根据图2-工艺不锈钢配液支持模块图，设计了相应的UNIT CLASSES和
UNITS。针对于相同的功能罐和自动控制逻辑做了相应的合并形成UNIT CLASSES，譬如UNIT CLASSES中的Buffer Prep Tanks的罐子
1003、1004、1005就是功能相同控制逻辑一致的罐子。Unit TAG表示对应的罐子位号，Unit Classes表示同一功能和控制逻辑的罐子别名，
Unit Description表示对Unit Classes的功能描述，UNIT CLASSES/UNIT这一列中的X表示罐子具体属于哪一类的Unit Classes。表1中涵盖了所
有的不锈钢配液系统的Unit Classes：Media Prep/Hold Tank、Media Prep Tank、Buffer Prep Tanks、Media Hold Tanks、Buffer Hold Tanks。
Unit Classes相对应的Unit TAG有1001~1019，具体关系有X显示在表格中。
表1-物理模型Physical Model设计-UNIT CLASSES/UNITS
在表2物理模型Physical Model设计-EQUIPMENT MODULE CLASSES针对其中的培养基配液部分罐子做了EQUIPMENT MODULE
CLASSES详细设计。表中Unit TAG的1001、1002、1006、1007、1008、1009、1XXX的罐子上的阀门和仪表做了控制组的划分形成了控制
模块EQUIPMENT，对于不同罐子相同位置相同控制逻辑的控制组形成了EQUIPMENT MODULE CLASSES。Media Prep and Hold Tanks对
应的Unit划分了EQUIPMENT MODULE CLASSES的有：EM_M_TV_1、EM_M_TV_2、EM_M_TV_3、EM_M_TV_4、EM_M_VF、
EM_M_JACKET_1、EM_M_JACKET_2、EM_M_BV、EM_M_BLOCK_2、EM_M_LF。Media CIP对应的Unit划分了EQUIPMENT
MODULE CLASSES的有：EM_M_CIP、EM_M_CS、EM_M_CR_1、EM_M_CR_2、EM_M_CR_3。
表2-物理模型Physical Model设计-EQUIPMENT MODULE CLASSES
在表2中挑选了EM_M_TV_4在表3 中做详细的控制说明。表3 EM_M_TV_4的逻辑控制设计是针对Unit Class：Media Prep/Hold Tank，
具体的罐子位号：1001，相应的阀门位号有：AV503、AV901~910、AV607、AV608、AV111~113。对于EM_M_TV_4这个Equipment Module
根据工艺的孔子需求设计了16个Command。在表3中0表示阀门关闭的指令，1表示阀门开的指令，P表示脉冲周期12秒，每个阀门3秒。
表3-EM_M_TV_4的逻辑控制设计
设计了UNIT CLASSES、EQUIPMENT MODULE CLASSES之后，就可以针对Phase进行设计。在表4中针对不锈钢配液系统中的培养基
配置的Phase设计。在表4中一共设计了4类程序分别是SIP Phases、CIP Phases、Transfer Phases、Process Phases。SIP Phases包含：
SIP_MEDIA_P_TANK（1001罐）、SIP_MEDIA_H_TANK（1006~1009罐），SIP表示在线灭菌程序。CIP Phases包含：
CIP_MEDIA_P_TANK（1001罐）、CIP_MEDIA_H_TANK（1006~1009罐），CIP表示在线清洗程序。Transfer Phases包含：
XFER_MEDIA_PREP（1006~1009罐）、XFER_BACK_PREP（1006~1009罐），XFER表示溶液的传输程序。
表4-PROCEDURAL MODEL（PHASES）设计
对于表4-PROCEDURAL MODEL（Phases）设计中的CIP_MEDIA_P_TANK的程序进行具体说明。在CIP_MEDIA_P_TANK中对应的
Unit Class是Media Prep Tank，Unit是1002，涉及的EQUIPMEN Module Class是EM_M_TV_1、EM_M_TV_2、EM_M_VF、EM_M_BV、
EM_M_CIP、EM_M_CR_1。在表5的表格中体现CIP_MEDIA_P_TANK在每一个Step中调用不同EM_M_TV_1、EM_M_TV_2、EM_M_VF、
EM_M_BV、EM_M_CIP、EM_M_CR_1的command指令过程。其中S900~S100不涉及Equipment Module Class的调用，都是提示信息的确
认。在S900 EM_CHECK表示程序自动检查Equipment Module的仪表状态，确认仪表和阀门没有被其他的程序占用。如果被其他阀门占用的
话程序就是走到S910 的ERROR MESSAGE_1提示Acquiring of EM failed，Stop Phase？如果选择Yes程序会结束。如果选择No程序会自动返
回到S900 EM_CHECK一直等到Equipment Module的仪表状态是没有被其他程序占用为止。然后程序会进入到S920 STATE_CHECK来确认需
要清洗罐子的状态。如果需要清洗的罐子状态是干净的，程序会走到S930 ERROR MESSAGE_2提示STATE is wrong，stop phase？确认信息
后程序结束。如果状态在S920 STATE_CHECK确认是Dirty那么程序会自动进入S940 ROUTE_CHECK步骤，自动检查现场的手动连接管路
是否正确（手动连接的管路有感应开关）。如果管路连接错误会在S950 ERROR_MESSAGE_3中提示管路连接错误是否停止该程序，如果
选择No的话程序会自动返回S940继续检查管路，同时现场的测试人员需要去现场连接好管路，如果选择Yes的话程序自动结束。做完以上的
程序初始化检查之后，程序进入S100 START MESSAGE提示信息Prepare tank for CIP如果确认，程序开始正式的CIP清洗。正式清洗的步骤
从S1100~1260，在整个清洗过程中会适用纯化水PW，碱水ALK，WFI反复冲洗罐子，在过程中还会适用压缩空气进行吹扫。在整个
CIP_MEDIA_P_TANK的 CIP phase程序的设计中，反复考虑现场的设备安装情况和工艺的清洗需要。其他的Phase的设计类似CIP phase的程
序设计，只是工艺的需求不一样，实际的程序有差异。
表5-CIP_MEDIA_P_TANK程序指令设计
对于CIP_MEDIA_P_TANK中的参数设计也是比较关键的，如表6中显示的参数为形成用户的配方参数做了灵活的设计。在如下表6中
CIP_STATE_1~5可以切换不同的清洗溶液，PW代表纯化水，acid表示酸性清洗剂，alk表示碱性清洗剂。CIP_STATE_6中的WFI表示注射用
水清洗步骤。
表6-CIP_MEDIA_P_TANK的参数设计
3.设计要点
在整个不锈钢的控制程序的设计过程中，根据工艺模块，符合S88标准，设计Unit Class，Equipment module classes，Phase classes。由
于Equipment module classes是基于底层执行机构阀门和马达的控制策略设计，需要考虑设计的灵活性和可拓展性。由于现场调试的不确定
性，通常现场增加仪表阀门和调整工艺要求的概率非常大，需要在程序设计阶段预留Equipment module classes的备用阀门和变量参数。
4.测试结果
在执行完成程序的设计和组态后需要对程序进行现场的加水测试，譬如CIP_MEDIA_P_TANK的程序，需要确认清洗的电导率是否低于
1uS/CM，达到工艺要求的清洗结果。在实际现场测试的过程中，需要调整相应的PID控制参数，来实现压力、流量、温度的精准控制。
5.结论
在完成所有的程序测试之后，现场的工艺人员会调整每个程序的参数，做性能测试，确认是否可以满足生产产品的工艺条件。从工艺
控制模块的划分到具体Phase的组态完成，需要和工艺人员做充分的沟通，把工艺需求文件转换为自控编程文件，这是自动化项目可以及时
顺利完成的关键。
参考文献：
[1]王常力. 分布式控制系统（DCS）设计与应用实例（M）. 北京：电子工业出版社，2004.
[2]陈锦，杨轶. 集散控制系统的发展趋势展望（J）. 化工生产与技术，2007，14.
[3]张毅刚，彭喜元，姜守达等.新编MCS-51单片机应用设计.哈尔滨：哈尔滨工业大学出版社，2003.
[4]陈汝全，刘运国，雷国君. 单片机实用技术. 北京：电子工业出版社，1992.
[5]谢松云.计算机网络基础及应用.西安：西北工业大学出版社，2006.
[6]马淑华，王凤文，张美金. 单片机原理与接口技术（第二版）. 北京：北京邮电大学出版社，2007.
作者简介：俞学明，男，1985-12-11，江苏省镇江市，本科，电气工程师，自动控制。
2024年5月16日发(作者：苌锐利)
基于不锈钢配液系统的程序设计
发布时间：2021-07-08T08:08:50.024Z 来源：《中国科技人才》2021年第11期 作者： 俞学明
[导读] 以某大型生物制药企业的原液生产车间为例，该企业要求建立两条上游生产线（哺乳类动物细胞培养）和一条下游生产线（一系列
的层析步骤和薄膜法）。
上海君实生物工程有限公司 201413
摘要：DCS控制系统，符合S88标准，根据不同的工艺需求，可以设计Unit Classes，Equipment Module Classes，Phase Classes。在生物
制药的不锈钢配液领域，DCS控制系统可以对不同的配液罐，进行按类的划分，进行一体式的设计和开发程序。在程序的调试阶段可以灵
活的采用配方的形式形成不同的配方组，在不同的工况下进行工艺条件的测试。
关键词：DCS控制系统；批量控制
1.引言
目前在生物制药企业的GMP厂房。为了在更短的厂房建设时间与更低的固定资产投入情况下，很多生物制药公司从而采用一次性生物
反应器成功实现大规模生产，通过组合多个2000升一次性生物反应器实现不同的生产规模，能够根据工艺需求灵活调整细胞培养体积，生
产规模可以是4000升、8000升、12000升或者16000升，最大程度地提高单批次或单个反应器产能、降低生产成本，满足客户对于不同工
艺、不同阶段的药品生产需求。通过不同数量的生物反应器灵活组合，同时兼具降低能耗、绿色环保的优势。实现媲美万升以上不锈钢生
物反应器进行商业化生产的产能规模和生产成本。但是从长期来看不锈钢生物反应器和相关的不锈钢配液系统相比较一次性的生物反应器
和一次性配液系统有着较低的成本优势。
2.具体的需求和设计方案
以某大型生物制药企业的原液生产车间为例，该企业要求建立两条上游生产线（哺乳类动物细胞培养）和一条下游生产线（一系列的
层析步骤和薄膜法）。
图1-工艺流程图主要包含上游和下游两个生产主工艺流程图。上游主工艺流程（upstream），包含了两条动物细胞大规模培养的Fed
batch生产线。Fed batch流加式操作是在批Fed batch式操作的基础上，采用机械搅拌式生物反应器系统，悬浮培养细胞或以悬浮微载体培养
贴壁细胞，细胞初始接种的培养基体积一般为终体积的1/2 ～1/3，在培养过程中根据细胞对营养物质的不断消耗和需求，流加浓缩的营养
物或培养基，从而使细胞持续生长至较高的密度，目标产品达到较高的水平，整个培养过程没有流出或回收，通常在细胞进入衰亡期或衰
亡期后进行终止回收整个反应体系。图1-工艺流程图的Upsteam的流程，从Cell bank 细胞库转移到接种Inoculation阶段的摇床，到Seed
Expansion 1的扩展最后到Purficiation1的层析系统。图1-工艺流程图的Downstream的流程从收获的产品到Purficaiton1的层析系统，再把中间
产品转移到Cold Room；然后进入Purification 2工艺的层析、病毒灭活、深层过滤，然后再次经过层析，进入Nano Filtration纳滤系统；追踪
进入Purfiaciont 3的UF/DF超滤系统，然后进行原液分装。在整个工艺流程图，需要DCS控制完成的是流体的工艺控制和转移。
图1- 工艺流程模块图
图2-工艺不锈钢配液支持模块图，包含了Media Prep&Hold培养基配置和Buffer Prep&Hold缓冲液配置以及CIP站。
图2-工艺不锈钢配液支持模块图
DCS的控制策略会根据以上的工艺流程进行自控策略的设计。艾默生的DeltaV系统分了物理模型（Physical Model）和软件模型
（Procedural Model）。物理模型（Physical Model）包含了Unit Classes、Equipment Module Classes。软件模型（Procedural Model）包含了
Phase Classes。
在表1物理模型Physical Model设计-UNIT CLASSES/UNITS，根据图2-工艺不锈钢配液支持模块图，设计了相应的UNIT CLASSES和
UNITS。针对于相同的功能罐和自动控制逻辑做了相应的合并形成UNIT CLASSES，譬如UNIT CLASSES中的Buffer Prep Tanks的罐子
1003、1004、1005就是功能相同控制逻辑一致的罐子。Unit TAG表示对应的罐子位号，Unit Classes表示同一功能和控制逻辑的罐子别名，
Unit Description表示对Unit Classes的功能描述，UNIT CLASSES/UNIT这一列中的X表示罐子具体属于哪一类的Unit Classes。表1中涵盖了所
有的不锈钢配液系统的Unit Classes：Media Prep/Hold Tank、Media Prep Tank、Buffer Prep Tanks、Media Hold Tanks、Buffer Hold Tanks。
Unit Classes相对应的Unit TAG有1001~1019，具体关系有X显示在表格中。
表1-物理模型Physical Model设计-UNIT CLASSES/UNITS
在表2物理模型Physical Model设计-EQUIPMENT MODULE CLASSES针对其中的培养基配液部分罐子做了EQUIPMENT MODULE
CLASSES详细设计。表中Unit TAG的1001、1002、1006、1007、1008、1009、1XXX的罐子上的阀门和仪表做了控制组的划分形成了控制
模块EQUIPMENT，对于不同罐子相同位置相同控制逻辑的控制组形成了EQUIPMENT MODULE CLASSES。Media Prep and Hold Tanks对
应的Unit划分了EQUIPMENT MODULE CLASSES的有：EM_M_TV_1、EM_M_TV_2、EM_M_TV_3、EM_M_TV_4、EM_M_VF、
EM_M_JACKET_1、EM_M_JACKET_2、EM_M_BV、EM_M_BLOCK_2、EM_M_LF。Media CIP对应的Unit划分了EQUIPMENT
MODULE CLASSES的有：EM_M_CIP、EM_M_CS、EM_M_CR_1、EM_M_CR_2、EM_M_CR_3。
表2-物理模型Physical Model设计-EQUIPMENT MODULE CLASSES
在表2中挑选了EM_M_TV_4在表3 中做详细的控制说明。表3 EM_M_TV_4的逻辑控制设计是针对Unit Class：Media Prep/Hold Tank，
具体的罐子位号：1001，相应的阀门位号有：AV503、AV901~910、AV607、AV608、AV111~113。对于EM_M_TV_4这个Equipment Module
根据工艺的孔子需求设计了16个Command。在表3中0表示阀门关闭的指令，1表示阀门开的指令，P表示脉冲周期12秒，每个阀门3秒。
表3-EM_M_TV_4的逻辑控制设计
设计了UNIT CLASSES、EQUIPMENT MODULE CLASSES之后，就可以针对Phase进行设计。在表4中针对不锈钢配液系统中的培养基
配置的Phase设计。在表4中一共设计了4类程序分别是SIP Phases、CIP Phases、Transfer Phases、Process Phases。SIP Phases包含：
SIP_MEDIA_P_TANK（1001罐）、SIP_MEDIA_H_TANK（1006~1009罐），SIP表示在线灭菌程序。CIP Phases包含：
CIP_MEDIA_P_TANK（1001罐）、CIP_MEDIA_H_TANK（1006~1009罐），CIP表示在线清洗程序。Transfer Phases包含：
XFER_MEDIA_PREP（1006~1009罐）、XFER_BACK_PREP（1006~1009罐），XFER表示溶液的传输程序。
表4-PROCEDURAL MODEL（PHASES）设计
对于表4-PROCEDURAL MODEL（Phases）设计中的CIP_MEDIA_P_TANK的程序进行具体说明。在CIP_MEDIA_P_TANK中对应的
Unit Class是Media Prep Tank，Unit是1002，涉及的EQUIPMEN Module Class是EM_M_TV_1、EM_M_TV_2、EM_M_VF、EM_M_BV、
EM_M_CIP、EM_M_CR_1。在表5的表格中体现CIP_MEDIA_P_TANK在每一个Step中调用不同EM_M_TV_1、EM_M_TV_2、EM_M_VF、
EM_M_BV、EM_M_CIP、EM_M_CR_1的command指令过程。其中S900~S100不涉及Equipment Module Class的调用，都是提示信息的确
认。在S900 EM_CHECK表示程序自动检查Equipment Module的仪表状态，确认仪表和阀门没有被其他的程序占用。如果被其他阀门占用的
话程序就是走到S910 的ERROR MESSAGE_1提示Acquiring of EM failed，Stop Phase？如果选择Yes程序会结束。如果选择No程序会自动返
回到S900 EM_CHECK一直等到Equipment Module的仪表状态是没有被其他程序占用为止。然后程序会进入到S920 STATE_CHECK来确认需
要清洗罐子的状态。如果需要清洗的罐子状态是干净的，程序会走到S930 ERROR MESSAGE_2提示STATE is wrong，stop phase？确认信息
后程序结束。如果状态在S920 STATE_CHECK确认是Dirty那么程序会自动进入S940 ROUTE_CHECK步骤，自动检查现场的手动连接管路
是否正确（手动连接的管路有感应开关）。如果管路连接错误会在S950 ERROR_MESSAGE_3中提示管路连接错误是否停止该程序，如果
选择No的话程序会自动返回S940继续检查管路，同时现场的测试人员需要去现场连接好管路，如果选择Yes的话程序自动结束。做完以上的
程序初始化检查之后，程序进入S100 START MESSAGE提示信息Prepare tank for CIP如果确认，程序开始正式的CIP清洗。正式清洗的步骤
从S1100~1260，在整个清洗过程中会适用纯化水PW，碱水ALK，WFI反复冲洗罐子，在过程中还会适用压缩空气进行吹扫。在整个
CIP_MEDIA_P_TANK的 CIP phase程序的设计中，反复考虑现场的设备安装情况和工艺的清洗需要。其他的Phase的设计类似CIP phase的程
序设计，只是工艺的需求不一样，实际的程序有差异。
表5-CIP_MEDIA_P_TANK程序指令设计
对于CIP_MEDIA_P_TANK中的参数设计也是比较关键的，如表6中显示的参数为形成用户的配方参数做了灵活的设计。在如下表6中
CIP_STATE_1~5可以切换不同的清洗溶液，PW代表纯化水，acid表示酸性清洗剂，alk表示碱性清洗剂。CIP_STATE_6中的WFI表示注射用
水清洗步骤。
表6-CIP_MEDIA_P_TANK的参数设计
3.设计要点
在整个不锈钢的控制程序的设计过程中，根据工艺模块，符合S88标准，设计Unit Class，Equipment module classes，Phase classes。由
于Equipment module classes是基于底层执行机构阀门和马达的控制策略设计，需要考虑设计的灵活性和可拓展性。由于现场调试的不确定
性，通常现场增加仪表阀门和调整工艺要求的概率非常大，需要在程序设计阶段预留Equipment module classes的备用阀门和变量参数。
4.测试结果
在执行完成程序的设计和组态后需要对程序进行现场的加水测试，譬如CIP_MEDIA_P_TANK的程序，需要确认清洗的电导率是否低于
1uS/CM，达到工艺要求的清洗结果。在实际现场测试的过程中，需要调整相应的PID控制参数，来实现压力、流量、温度的精准控制。
5.结论
在完成所有的程序测试之后，现场的工艺人员会调整每个程序的参数，做性能测试，确认是否可以满足生产产品的工艺条件。从工艺
控制模块的划分到具体Phase的组态完成，需要和工艺人员做充分的沟通，把工艺需求文件转换为自控编程文件，这是自动化项目可以及时
顺利完成的关键。
参考文献：
[1]王常力. 分布式控制系统（DCS）设计与应用实例（M）. 北京：电子工业出版社，2004.
[2]陈锦，杨轶. 集散控制系统的发展趋势展望（J）. 化工生产与技术，2007，14.
[3]张毅刚，彭喜元，姜守达等.新编MCS-51单片机应用设计.哈尔滨：哈尔滨工业大学出版社，2003.
[4]陈汝全，刘运国，雷国君. 单片机实用技术. 北京：电子工业出版社，1992.
[5]谢松云.计算机网络基础及应用.西安：西北工业大学出版社，2006.
[6]马淑华，王凤文，张美金. 单片机原理与接口技术（第二版）. 北京：北京邮电大学出版社，2007.
作者简介：俞学明，男，1985-12-11，江苏省镇江市，本科，电气工程师，自动控制。