2024年5月16日发(作者：稽丹翠)
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６３６
２００７．Ｖｏ／．２． ．４
度的ＣＲＰ水平的变化。随着人们对其认识的不断深入，以及 １１
余月明，郭
５４０～５４２
１＇
虹，段建，等．ｃ反应蛋白水平与血液透析患者贫血
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，＋。＋ ＋。＋。＋、
｝综述与讲座｝
ｋ－
一
［文章编号］１６７３－７７６８（２００７）０４－０６３６－０４
＋一＋－＋－＋－
促红细胞生成素治疗肾性贫血的临床研究
苏珊珊（广西防城港市第一人民医院内科，５３８０２１）
［关键词］促红细胞生成素；肾性贫血；治疗
［中图法分类号］Ｒ ５５６．９ ［文献标识码］ Ａ
促红细胞生成素（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ，ＥＰＯ）是调节红细胞生成
的糖蛋白，主要产生于胎儿的肝脏和成人的肾脏，ＥＰＯ和它的
受体主要存在于骨髓的造血干细胞并刺激它向红细胞分化。
疗。ＥＰＯ在纠正贫血的同时，使患者的生活质量也有了提高，
１ ＥＰＯ及其受体ＥＰＯ—Ｒ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｃｐｔｏｒ）的结构
性质
ＥＰＯ是一种糖蛋白。人的ＥＰＯ有１６５个氨基酸，分子量为
ｑ２２，包含５个外显子和４个内含子，有４个糖基化点，糖基的
ＥＰＯ的临床应用，使９０％以上的肾性贫血患者得到了有效治
３４ＫＤａ，等电点ＰＩ为４．５。其编码基因定位于染色体７ ｑ２１
体能有所增加，心脏功能得到了改善。对于透析前的肾衰患 存在使ＥＰＯ在体内有更长的半衰期和与受体有更高的亲和
者，早期应用ＥＰＯ治疗越来越引起人们的注意。现将ＥＰＯ临
床应用于肾性贫血的情况作一综述。
力，人与鼠的ＥＰＯ的氨基酸序列有８０％的同源性。
ＥＰＯ的生物作用是通过相应靶细胞膜表面受体介导的。
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２００７年８月 第２卷第４
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ＥＰＯ受体属于细胞因子受体超家族成员，其基因定位于染色体
肾衰竭患者Ｈｂ＜１１０ ｇ／Ｌ（ＨＣＴ＜０．３３）；②成年男性和绝经期
ｓ／Ｌ（ＨＣＴ＜０．３７），就应该
１９ｑ１３．３，有８个外显子，编码一分子量为６６ｋＤａ、由５０７个氨基
后的女性慢性肾衰竭患者Ｈｂ＜１２０
酸组成的Ｉ型跨膜糖蛋白，包含胞外区、跨膜区和胞内区。胞
开始治疗ＲＡ ］。在治疗过程中每４周为１个观察单位，若无
Ｈｂ＜１１０ ｓ／Ｌ
外区具有与其他在细胞表面正确折叠和表达所必需的、高度保
明显治疗反应及不良反应，ＥＰＯ剂量上调５０％；
ＥＰＯ维持原剂量；当Ｈｂ≥１１０
守的ＷＳＸＷＳ（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｓｅｒｉｎｅ ｘ ｔｔ３ｎｐｔｏ ｐｈａｎ ｓｅｒｉｎｅ）序列和两对
或红细胞压积（ＨＣＴ）＜０．３３时，
半胱氨基酸残基。在细胞质的近膜区也有两个高度保守序列
Ｌ或ＨＣＴ≥０．３３时，ＥＰＯ减少２５％，继续维持用药 。Ｈａ—
ｈｉ等ｎ 的观察也发现，慢性肾衰竭患者透析前使用适当剂
ｂｏｘｌ和ｂｏｘ２，这对于ＥＰＯ受体形成折叠非常重要。一分子
ｙａｓ
ＥＰＯ可与细胞表面的两分子受体相结合，其受体结合区域在Ｃ
量ＥＰＯ治疗，能较好地纠正贫血而不会加重肾功能损害。非
末端。Ｊａｋ２可以和ｂｏｘｌ区特异性结合并被磷酸化，然后激活 透析患者每周７５—１００ ＩＵ／ｋｇ分２—３次皮下注射。维持期：如
一
系列激酶和信号转导蛋白。
２ ＥＰＯ对肾性贫血患者红细胞免疫功能的影响
肾性贫血患者因免疫功能下降，易并发各种感染，贫血导
致其免疫功能下降，是增加并发症和死亡率的重要因素之一。
宋学权等 应用ＥＰＯ治疗６２例肾性贫血患者并检测其红细胞
免疫功能。结果显示治疗３个月后患者Ｈｂ、ＲＢＣ－Ｃ３ｂ、ＲＲ明显
高于治疗前。ＥＰＯ纠正肾性贫血患者红细胞免疫功能机制：①
直接通过纠正贫血，增加红细胞计数从而加强红细胞免疫粘
附作用。肾性贫血的主要发生机理是肾实质损害时，肾脏产生
的促红细胞生成素减少，同时由于肾衰时毒素、炎性细胞因子
等对骨髓的影响，使骨髓生成红细胞这一关键环节受到抑制。
此外营养、出血、红细胞脆性变化等影响也加重贫血。②对炎
性因子的抑制作用，从而抑制炎性因子对骨髓血细胞生成及自
体ＥＰＯ合成的抑制，并进而影响红细胞免疫功能。
３ ＥＰＯ在慢性肾功能衰竭肾性贫血中的表达及意义
慢性肾功能衰竭（ＣＲＦ）发展到终末期可并发多种血液系
统异常，如贫血和血小板功能异常等，其中贫血是ＣＲＦ的主要
并发症之一。一般认为肾性贫血是多种因素造成的，主要是体
内ＥＰＯ相对缺乏。但绝大多数ＣＲＦ患者血清内源性ＥＰＯ浓
度在正常值范围或高于正常。重组人类促红细胞生成素（ｒ．
ＨｕＥＰＯ）能有效治疗ＣＲＦ相关的肾性贫血，但一些患者却对
ＥＰＯ抵抗，这种抵抗可能是由于铁或叶酸的缺乏、铝中毒、甲状
旁腺功能亢进或对ＥＰＯ有自身抗体，这些因素可能都参与了
ＣＲＦ患者对外源性ＥＰＯ的低反应 。正常ＣＤ３４ 细胞也有
ＥＰＯ．Ｒ表达，网织红细胞和成熟红细胞上则无ＥＰＯ．Ｒ Ｊ。
ＥＰＯ－Ｒ是一种分布极为广泛的细胞因子受体，在内皮细胞、心
肌细胞、巨噬细胞、视网膜细胞、肾上腺皮质、髓质细胞，以及小
肠、脾脏、肝脏、肾脏和肺均有分布。ＥＰＯ．Ｒ广泛分布在肾皮
质、髓质、乳头、系膜、近端肾小管髓质部集合管等细胞表面 。
蒋亚平等 报道３Ｏ例ＣＲＦ患者外周血单个核细胞表面均有不
同程度的ＥＰＯ・Ｒ表达，慢性肾衰重度贫血患者外周血单个核
细胞表面ＥＰＯ．Ｒ表达显著高于轻中度贫血患者。提示在肾衰
早期，ＥＰＯ・Ｒ较其它外周血指标更敏感地表现异常。通过检测
ＥＰＯ．Ｒ，可能有助于判断肾衰早期者肾性贫血倾向。Ｉｋｅｇａｙａ
等 报道，缺氧是ＥＰＯ产生的强有力刺激因子，也可刺激ＥＰＯ．
Ｒ在组织中的表达增强。Ｙｕ等 的动物实验结果表明，在鼠
胚胎脑神经原中，缺氧能使ＥＰＯ．Ｒ的表达增长１０倍。
４ ＥＰＯ治疗肾性贫血的策略
４．１治疗的指征与剂量近年来的临床应用表明，开始应用
ｒ．ＨｕＥＰＯ治疗的指征为：①绝经期前的女性和青春期前的慢性
红细胞压积达到３０—３３ ｖｏ１％和（或）Ｈｂ达到１００—１１０ ｓ／Ｌ，则
进入维持阶段。维持剂量是治疗剂量的２／３… 。高素琴等
的观察结果提示，每２周１次皮下使用能够维持规律血透患者
血红蛋白水平在１１０—１１５ ｇ／Ｌ。与每周３次比较可获得相同
的血红蛋白水平并且减少不能自己注射患者的有价护理时间。
对于能够自己注射的患者则可减少每周注射次数而减少注射
部位的疼痛，每２周１次使用（每年减少１０８次注射）可以改善
患者对治疗的依从性。
４．２ ＥＰＯ联合左卡尼汀吴效鹏等 将维持性血液透析肾
性贫血患者４Ｏ例随机分成两组，治疗组在应用ＥＰＯ的同时口
服左卡尼汀，对照组单用ＥＰＯ。疗程均８周。两组ＥＰＯ初始用
量均为每周１５０ Ｕ／Ｋｇ，当血红蛋白≥１００ ｇ／Ｌ、红细胞压积≥
３０％时，ＥＰＯ逐渐减量至维持量。结果：两组患者的血红蛋白、
红细胞压积较治疗前均有所提高（Ｐ＜０．０５），治疗组提高比对
照组更显著（Ｐ＜０．０５），且治疗组ＥＰＯ的维持用量更少（Ｐ＜
０．Ｏ１）。表明ＥＰＯ联合左卡尼汀能显著提高肾性贫血的疗效，
减少ＥＰＯ的用量。
４．３ ＥＰ０联合补铁接受ＥＰＯ治疗的病人是否需要补铁，在
使用ＥＰＯ治疗之前首先应检测铁是否缺乏，同时评估其程度。
通常所采用的实验室指标有：（１）当血清铁蛋白（ＳＦ）＜５０ ｇ／
Ｌ时，表明铁的缺乏。然而高于此值时，并不能说明铁的贮备
充足。因在用ＥＰＯ治疗的病人，对铁的需要增加，即使ＳＦ≥
５００ Ｌ，也可能存在功能性铁缺乏。另外在肝脏病、感染及
其他炎症性疾病时，ＳＦ可能增加。（２）转铁蛋白饱和度＜
２０％，通常提示铁缺乏。（３）Ｓｃｈｒｅｚｅｎｍｅｉｅｒ等 ‘ 研究发现，血
清转铁蛋白受体（Ｓｅｒｕｍ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｓＴｆＲ）能反映骨髓
造血状况，在给予ＥＰＯ治疗时，连续测量ｓＴｆＲ能在网织红细胞
（Ｒｅｔ）发生明显变化以前预示治疗反应。因此，ｓＴｆＲ可作为
ＥＰＯ治疗前预测疗效的指标。但其水平受多种因素影响，其中
尤其重要的是细胞内的铁储备、ＥＰＯ的刺激及细胞周期的变
化。ｓＴＩＲ在健康对照组为５．１１ ｍｓ／Ｌ，临界值为７．２６ ｍｓ／Ｌ。
ｓＴｆＲ与Ｈｂ、转铁蛋白饱和度及ＳＦ呈负相关，但统计学上无显
著性差异” 。（４）Ｈｂ、红细胞游离原卟啉与血液锌原卟啉等，
可以评价缺铁的红细胞生成，但Ｈｂ只能作为严重铁缺乏后期
的检测指标。接受ｒ．ＨｕＥＰＯ治疗的患者通常存在两种形式的
铁缺乏。“绝对”铁缺乏指体内铁储备的耗竭，通常血清铁蛋白
＜１００ Ｌ；“功能性”铁缺乏指体内铁储备充分而铁不能充分
利用，此时血清铁蛋白浓度正常或增高。但是转铁蛋白饱和度
＜２０％，低色素细胞超过１０％。患者必须摄取充足的铁并保持
转铁蛋白饱和度＞２０％和血清铁蛋白＞１００ Ｌ，才能达到
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Ｈｂ（ＨＣＴ）在１１０～１２０ Ｌ（３０％～３６％）的目标值 。透析前
ＣＲＦ患者和部分ＣＡＰＤ患者缺铁程度较轻，通常采用口服铁剂
维持治疗。对于血透患者，由于缺铁程度较重，几乎无人能用
口服补铁维持机体铁平衡，常需要静脉补铁。这不仅可以纠正
功能性铁缺乏，而且可以减少ｒ．ＨｕＥＰＯ的用量。一般认为，如
方为基本方，配合小剂量ＥＰＯ治疗长期进行血液透析的慢性
肾衰竭贫血患者，取得了较为满意的疗效。李有华等 拟养
血复脉汤配合济脉欣（华北制药集团金坛生物技术开发有限公
司生产ｒ—ＨｕＥＰＯ）治疗３２例病人，并与单纯济脉欣对照组作对
比，结果显示治疗组血常规结果明显优于对照组，认为养血复
脉汤可辅助治疗肾性贫血，提高ｒ—ＨｕＥＰＯ的治疗效果。
总之，肾性贫血是由多种因素所致，如ＥＰＯ产生不足、体
果转铁蛋白饱和度＜２０％或血清铁蛋白＜１００ Ｌ，则推荐在
成人每次透析时静脉给予１００～１２５ ｍｇ的铁剂，共８—１０次。
如果经上述治疗后仍然如此，则重复上面的治疗。一旦患者的
转铁蛋白饱和度＞２０％，并且血清铁蛋白＞１００
内存在红细胞生长抑制因子、红细胞寿命缩短、铁离子和叶酸
因，掌握贫血的病理生理机制，有针对性地采取合理的治疗措
Ｌ，则推荐
绝对或相对缺乏等等。因此，在确定治疗方案前认真地寻找诱
每周给予静脉铁剂２５—１２５ ｍｇ。静脉补铁可从每周３次减少
到每２周１次 。谌贻璞指出 ，临床医师不应根据药物说明
书的推荐剂量进行补铁，该推荐剂量是治疗缺铁性贫血的剂
量，用于ｒ—ＨｕＥＰＯ治疗时补铁往往剂量不足，后者必须每日给
足元素铁２００ ｍｇ（其中仅约１／６能被吸收）。
４．４ ＥＰＯ联合中医治疗 中医认为ＲＡ属“虚劳”范畴，其病
因病机可概括为正虚邪实。正虚乃为脏腑功能衰退，尤其是心
脾肾功能减退而致的气血阴阳俱虚；邪实为脏腑功能减退至体
内湿浊瘀血等病理产物留滞而损伤气血。肾虚精亏为ＲＡ的
主要病理基础，而心脾两虚又直接影响ＲＡ的程度，湿浊瘀血
则是慢性肾衰的病理产物，同时又是加重ＲＡ的重要原因，故
本虚标实是ＲＡ的病理特点。
４．４．１益气生血刘霖等 观察应用ＥＰＯ加归芪口服液治
疗ＲＡ疗效优于单纯应用ＥＰＯ治疗。米绪华等 治疗ＲＡ，治
疗组用益气维血颗粒（１０ ｇ／次，３次／ｄ）＋ＥＰＯ；对照组用力蛮
能（美国中央大药厂生产）１５０ ｇ／ｄ＋ＥＰＯ。结果益气维血颗粒
组从２周起Ｈｂ、ＲＢＣ、ＳＦ及ＦＳ均有所升高，８周后，与治疗前相
比治疗组与对照组均能显著改善Ｈｂ、ＲＢＣ、ＳＦ及ＦＳ等贫血指
标（Ｐ＜０．０１），而两组问比较，均无统计学差异（Ｐ＞０．０５）。提
示益气维血颗粒治疗ＲＡ效果显著与力蛮能疗效相当。童延
清等 采用ＥＰＯ加当归补血汤口服治疗ＲＡ，在保证疗效的同
时，减少了ＥＰＯ的用量，减轻了ＥＰＯ增高血压的副作用。鲍景
龙等 应用益气养血补肾中药联合小剂量ＥＰＯ治疗３０例
ＲＡ，并与应用常规ＥＰＯ治疗的３４例做对照，结果治疗后两组
Ｈｂ、ＨＣＴ均有非常明显的提高，组间比较无明显差异，但治疗
组在提升１１Ｐ和改善中医症状方面显示了较好疗效，且对血压
的影响较小，从而认为益气养血补肾药可起到减少ＥＰＯ药物
剂量、保护残存肾功能、改善中医症状、减少了ＥＰＯ升高血压
等作用。
４．４．２益气养血张翥等 。 报道用加味保元汤联合ＥＰＯ治
疗肾性贫血。两组均皮下注射ｒ・ＨｕＥＰＯ，５０ ＩＵ／ｋｇ，每周２次，
并常规补充铁剂、维生素Ｂ 叶酸及低盐优质蛋白饮食；治疗
组在上述治疗的同时服用中药加味保元汤，每日１剂。随症加
减：脾肾阳虚明显者加补骨脂、熟附子、肉桂；肝肾阴虚者加熟
地、阿胶、何首乌；血瘀者加鸡血藤、丹参、泽兰、牛膝；气阴两虚
者加黄精、西洋参；湿浊重者加用半夏、陈皮、茯苓。疗程为３
个月。结果：两组血红蛋白、红细胞压积，血肌酐（Ｓｃｒ）、尿素氮
（ＢＵＮ）、血清总蛋白（１１Ｐ）与治疗前比较有统计学意义（Ｐ＜
０．０５）；治疗组对肾功能有较好的保护作用，其Ｃｒ、ＢＵＮ的下降
均明显优于对照组（Ｐ＜０．０５）。李明奎等 以补肾健脾生血
施，将大大地提高肾性贫血的治疗效果，且可减少药物的并发
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，’＋。＋ ＋ ＋ ＋ 、
［文章编号］１６７３－７７６８（２００７）０４４９６３９－０３
÷综述与讲座｝
ｋ一＋．＋一＋一＋－＋，
经皮电刺激治疗痴呆的研究进展
吴晓宇（安徽省立友谊医院神经科，合肥２３００１１）
［关键词］ 经皮电刺激；阿尔茨海默病；轻度认知功能损害；衰老；痴呆
［中图法分类号］Ｒ ７４９．０５ ［文献标识码］ Ａ
经皮电刺激（ｔｒａｎｓｅｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，
对此作一系统综述，介绍这种治疗方法的最新研究进展。
例，每天３０ ｍｉｎ、共６周，即短时ＴＥＮＳ（ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍＴＥＮＳ）。研究
治疗后病人感觉要快乐些、敏感些，而较少有自卑和易怒者；他
们对社会活动有兴趣，较多参加日常活动；在治疗后６周内，对
１９９８年，Ｖａｎ Ｓｏｍｅｒｅｎ等 治疗７例有睡眠障碍的ＡＤ患
而对照组没有这种作用。
ＴＥＮＳ）是近十年来出现的一种非药物治疗痴呆的方法。本文 表明短时ＴＥＮＳ可以改善词语和视觉短时及长时记忆；而且，
１方法
较高级中枢如海马和下丘脑被ＴＥＮＳ激活，可能是通过传
记忆和情感行为的影响仍有部分存在。
人神经纤维，即粗的有髓纤维（Ａ－Ｂ纤维），细的有髓纤维（Ａ－８
动物研究。
发现ＴＥＮＳ能改善ＡＤ患者的昼夜节律紊乱，
纤维）和无髓纤维（Ｃ纤维）。这三种纤维的刺激参数均来源于
者，对照组７例，
１．１频率和强度Ａ－Ｂ纤维对高频即１００ Ｈｚ、仅阈值以上强
１９９９年，Ｓｃｈｅｒｄｅｒ等 为排除人际交流对疗效的影响，在
度的刺激反应很好。Ａ ８纤维对低频（２ Ｈｚ）、引起肌肉收缩强
没有治疗师在场即单独的ＴＥＮＳ（“ｉｓｏｌａｔｅｄ”ＴＥＮＳ），研究其对
度的刺激反应较好。Ａ－８纤维和Ｃ纤维通常由低频（＜１０
ＡＤ患者记忆、情感障碍的治疗作用。１８例ＡＤ，治疗组９例，
Ｈｚ）、在阂值以上能触发较强肌肉收缩的刺激所兴奋。为了激
对照组９例。结果表明非词语短时及长时记忆、词语流利性和
活三种传人纤维，高频和低频刺激须结合在一次治疗中。治疗 求助感得到改善，情感性行为没有改善。因此作者认为单独
组用一种电刺激器治疗，这种电刺激器产生经皮电刺激，由非
ＴＥＮＳ对认识功能和独立生活能力有改善，然而对情感性行为
对称性双相方波脉冲，组成一窜窜刺激，每窜刺激有９个脉冲，
每窜频率１６０ Ｈｚ，重复频率２ Ｈｚ，波宽４０ ｓ或１００ Ｉｘｓ。刺激
强度为刺激肌肉收缩，没有痛感。刺激器上绿灯闪动表明刺
激。电刺激器同样用于对照组，但没有电流，同时绿灯闪
动 。
障碍没有治疗作用。
１９９９年，Ｓｃｈｅｒｄｅｒ等 报道ＴＥＮＳ治疗中期ＡＤ ８例，对照
组８例，结果表明治疗效果差，仅对非词语短时记忆有改善，对
病人的躯体、社会、情感功能没有作用，并且对视觉记忆的改善
在停止治疗后６周内作用消失。与过去的研究ＴＥＮＳ能改善早
期ＡＤ的认知功能相比，作者认为ＴＥＮＳ治疗ＡＤ是根据病情
１．２位置治疗组病人坐在椅子上，２个２ ｃｍ ｘ ３ ｃｍ（高
宽）标准电极固定于Ｔｈｌ和Ｔｈ５之间。每个电极在脊柱一边。
一
分阶段的，即对中期ＡＤ治疗效果较差。
１９９９年，Ｓｅｈｅｒｄｅｒ等 根据ＴＥＮＳ能改善早期ＡＤ昼夜节
律紊乱，治疗８例中期ＡＤ昼夜节律紊乱，对照组７例。结果表
个电极为正极，另一个为负极，电极的位置每天变换。对照
组两个电极分别置于两手背。
１．３ 时间 刺激时间每天３０ ｍｉｎ，每周５ ｄ或７ ｄ，治疗６
明，ＥＮＳ能明显改善中期ＡＤ患者昼夜节律与周围环境的耦 Ｔ
周 ］。
合，白天活动较多，夜晚活动较少，但治疗停止后６周内作用消
２临床研究结果
２．１阿尔茨海默病（ＡＤ） １９９５年，Ｓｅｈｅｒｄｅｒ等…依据以前的
失。
２００２年Ｇｕｏ等 用ＴＥＮＳ治疗７例可疑ＡＤ，对照组７例，
研究（ＴＥＮＳ治疗早期ＡＤ每天６ ｈ、共６周，结果表明ＴＥＮＳ改
治疗组病人在认知功能和短时记忆方面有一定改善，而且轻度
善词语长时记忆及词语流利性），治疗８例可能ＡＤ，对照组８ ＡＤ比严重ＡＤ改善要明显。但在停止治疗后６个月内作用消
2024年5月16日发(作者：稽丹翠)
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６３６
２００７．Ｖｏ／．２． ．４
度的ＣＲＰ水平的变化。随着人们对其认识的不断深入，以及 １１
余月明，郭
５４０～５４２
１＇
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｝综述与讲座｝
ｋ－
一
［文章编号］１６７３－７７６８（２００７）０４－０６３６－０４
＋一＋－＋－＋－
促红细胞生成素治疗肾性贫血的临床研究
苏珊珊（广西防城港市第一人民医院内科，５３８０２１）
［关键词］促红细胞生成素；肾性贫血；治疗
［中图法分类号］Ｒ ５５６．９ ［文献标识码］ Ａ
促红细胞生成素（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ，ＥＰＯ）是调节红细胞生成
的糖蛋白，主要产生于胎儿的肝脏和成人的肾脏，ＥＰＯ和它的
受体主要存在于骨髓的造血干细胞并刺激它向红细胞分化。
疗。ＥＰＯ在纠正贫血的同时，使患者的生活质量也有了提高，
１ ＥＰＯ及其受体ＥＰＯ—Ｒ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎｒｅｃｃｐｔｏｒ）的结构
性质
ＥＰＯ是一种糖蛋白。人的ＥＰＯ有１６５个氨基酸，分子量为
ｑ２２，包含５个外显子和４个内含子，有４个糖基化点，糖基的
ＥＰＯ的临床应用，使９０％以上的肾性贫血患者得到了有效治
３４ＫＤａ，等电点ＰＩ为４．５。其编码基因定位于染色体７ ｑ２１
体能有所增加，心脏功能得到了改善。对于透析前的肾衰患 存在使ＥＰＯ在体内有更长的半衰期和与受体有更高的亲和
者，早期应用ＥＰＯ治疗越来越引起人们的注意。现将ＥＰＯ临
床应用于肾性贫血的情况作一综述。
力，人与鼠的ＥＰＯ的氨基酸序列有８０％的同源性。
ＥＰＯ的生物作用是通过相应靶细胞膜表面受体介导的。
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２００７年８月 第２卷第４
６３７
ＥＰＯ受体属于细胞因子受体超家族成员，其基因定位于染色体
肾衰竭患者Ｈｂ＜１１０ ｇ／Ｌ（ＨＣＴ＜０．３３）；②成年男性和绝经期
ｓ／Ｌ（ＨＣＴ＜０．３７），就应该
１９ｑ１３．３，有８个外显子，编码一分子量为６６ｋＤａ、由５０７个氨基
后的女性慢性肾衰竭患者Ｈｂ＜１２０
酸组成的Ｉ型跨膜糖蛋白，包含胞外区、跨膜区和胞内区。胞
开始治疗ＲＡ ］。在治疗过程中每４周为１个观察单位，若无
Ｈｂ＜１１０ ｓ／Ｌ
外区具有与其他在细胞表面正确折叠和表达所必需的、高度保
明显治疗反应及不良反应，ＥＰＯ剂量上调５０％；
ＥＰＯ维持原剂量；当Ｈｂ≥１１０
守的ＷＳＸＷＳ（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｓｅｒｉｎｅ ｘ ｔｔ３ｎｐｔｏ ｐｈａｎ ｓｅｒｉｎｅ）序列和两对
或红细胞压积（ＨＣＴ）＜０．３３时，
半胱氨基酸残基。在细胞质的近膜区也有两个高度保守序列
Ｌ或ＨＣＴ≥０．３３时，ＥＰＯ减少２５％，继续维持用药 。Ｈａ—
ｈｉ等ｎ 的观察也发现，慢性肾衰竭患者透析前使用适当剂
ｂｏｘｌ和ｂｏｘ２，这对于ＥＰＯ受体形成折叠非常重要。一分子
ｙａｓ
ＥＰＯ可与细胞表面的两分子受体相结合，其受体结合区域在Ｃ
量ＥＰＯ治疗，能较好地纠正贫血而不会加重肾功能损害。非
末端。Ｊａｋ２可以和ｂｏｘｌ区特异性结合并被磷酸化，然后激活 透析患者每周７５—１００ ＩＵ／ｋｇ分２—３次皮下注射。维持期：如
一
系列激酶和信号转导蛋白。
２ ＥＰＯ对肾性贫血患者红细胞免疫功能的影响
肾性贫血患者因免疫功能下降，易并发各种感染，贫血导
致其免疫功能下降，是增加并发症和死亡率的重要因素之一。
宋学权等 应用ＥＰＯ治疗６２例肾性贫血患者并检测其红细胞
免疫功能。结果显示治疗３个月后患者Ｈｂ、ＲＢＣ－Ｃ３ｂ、ＲＲ明显
高于治疗前。ＥＰＯ纠正肾性贫血患者红细胞免疫功能机制：①
直接通过纠正贫血，增加红细胞计数从而加强红细胞免疫粘
附作用。肾性贫血的主要发生机理是肾实质损害时，肾脏产生
的促红细胞生成素减少，同时由于肾衰时毒素、炎性细胞因子
等对骨髓的影响，使骨髓生成红细胞这一关键环节受到抑制。
此外营养、出血、红细胞脆性变化等影响也加重贫血。②对炎
性因子的抑制作用，从而抑制炎性因子对骨髓血细胞生成及自
体ＥＰＯ合成的抑制，并进而影响红细胞免疫功能。
３ ＥＰＯ在慢性肾功能衰竭肾性贫血中的表达及意义
慢性肾功能衰竭（ＣＲＦ）发展到终末期可并发多种血液系
统异常，如贫血和血小板功能异常等，其中贫血是ＣＲＦ的主要
并发症之一。一般认为肾性贫血是多种因素造成的，主要是体
内ＥＰＯ相对缺乏。但绝大多数ＣＲＦ患者血清内源性ＥＰＯ浓
度在正常值范围或高于正常。重组人类促红细胞生成素（ｒ．
ＨｕＥＰＯ）能有效治疗ＣＲＦ相关的肾性贫血，但一些患者却对
ＥＰＯ抵抗，这种抵抗可能是由于铁或叶酸的缺乏、铝中毒、甲状
旁腺功能亢进或对ＥＰＯ有自身抗体，这些因素可能都参与了
ＣＲＦ患者对外源性ＥＰＯ的低反应 。正常ＣＤ３４ 细胞也有
ＥＰＯ．Ｒ表达，网织红细胞和成熟红细胞上则无ＥＰＯ．Ｒ Ｊ。
ＥＰＯ－Ｒ是一种分布极为广泛的细胞因子受体，在内皮细胞、心
肌细胞、巨噬细胞、视网膜细胞、肾上腺皮质、髓质细胞，以及小
肠、脾脏、肝脏、肾脏和肺均有分布。ＥＰＯ．Ｒ广泛分布在肾皮
质、髓质、乳头、系膜、近端肾小管髓质部集合管等细胞表面 。
蒋亚平等 报道３Ｏ例ＣＲＦ患者外周血单个核细胞表面均有不
同程度的ＥＰＯ・Ｒ表达，慢性肾衰重度贫血患者外周血单个核
细胞表面ＥＰＯ．Ｒ表达显著高于轻中度贫血患者。提示在肾衰
早期，ＥＰＯ・Ｒ较其它外周血指标更敏感地表现异常。通过检测
ＥＰＯ．Ｒ，可能有助于判断肾衰早期者肾性贫血倾向。Ｉｋｅｇａｙａ
等 报道，缺氧是ＥＰＯ产生的强有力刺激因子，也可刺激ＥＰＯ．
Ｒ在组织中的表达增强。Ｙｕ等 的动物实验结果表明，在鼠
胚胎脑神经原中，缺氧能使ＥＰＯ．Ｒ的表达增长１０倍。
４ ＥＰＯ治疗肾性贫血的策略
４．１治疗的指征与剂量近年来的临床应用表明，开始应用
ｒ．ＨｕＥＰＯ治疗的指征为：①绝经期前的女性和青春期前的慢性
红细胞压积达到３０—３３ ｖｏ１％和（或）Ｈｂ达到１００—１１０ ｓ／Ｌ，则
进入维持阶段。维持剂量是治疗剂量的２／３… 。高素琴等
的观察结果提示，每２周１次皮下使用能够维持规律血透患者
血红蛋白水平在１１０—１１５ ｇ／Ｌ。与每周３次比较可获得相同
的血红蛋白水平并且减少不能自己注射患者的有价护理时间。
对于能够自己注射的患者则可减少每周注射次数而减少注射
部位的疼痛，每２周１次使用（每年减少１０８次注射）可以改善
患者对治疗的依从性。
４．２ ＥＰＯ联合左卡尼汀吴效鹏等 将维持性血液透析肾
性贫血患者４Ｏ例随机分成两组，治疗组在应用ＥＰＯ的同时口
服左卡尼汀，对照组单用ＥＰＯ。疗程均８周。两组ＥＰＯ初始用
量均为每周１５０ Ｕ／Ｋｇ，当血红蛋白≥１００ ｇ／Ｌ、红细胞压积≥
３０％时，ＥＰＯ逐渐减量至维持量。结果：两组患者的血红蛋白、
红细胞压积较治疗前均有所提高（Ｐ＜０．０５），治疗组提高比对
照组更显著（Ｐ＜０．０５），且治疗组ＥＰＯ的维持用量更少（Ｐ＜
０．Ｏ１）。表明ＥＰＯ联合左卡尼汀能显著提高肾性贫血的疗效，
减少ＥＰＯ的用量。
４．３ ＥＰ０联合补铁接受ＥＰＯ治疗的病人是否需要补铁，在
使用ＥＰＯ治疗之前首先应检测铁是否缺乏，同时评估其程度。
通常所采用的实验室指标有：（１）当血清铁蛋白（ＳＦ）＜５０ ｇ／
Ｌ时，表明铁的缺乏。然而高于此值时，并不能说明铁的贮备
充足。因在用ＥＰＯ治疗的病人，对铁的需要增加，即使ＳＦ≥
５００ Ｌ，也可能存在功能性铁缺乏。另外在肝脏病、感染及
其他炎症性疾病时，ＳＦ可能增加。（２）转铁蛋白饱和度＜
２０％，通常提示铁缺乏。（３）Ｓｃｈｒｅｚｅｎｍｅｉｅｒ等 ‘ 研究发现，血
清转铁蛋白受体（Ｓｅｒｕｍ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｓＴｆＲ）能反映骨髓
造血状况，在给予ＥＰＯ治疗时，连续测量ｓＴｆＲ能在网织红细胞
（Ｒｅｔ）发生明显变化以前预示治疗反应。因此，ｓＴｆＲ可作为
ＥＰＯ治疗前预测疗效的指标。但其水平受多种因素影响，其中
尤其重要的是细胞内的铁储备、ＥＰＯ的刺激及细胞周期的变
化。ｓＴＩＲ在健康对照组为５．１１ ｍｓ／Ｌ，临界值为７．２６ ｍｓ／Ｌ。
ｓＴｆＲ与Ｈｂ、转铁蛋白饱和度及ＳＦ呈负相关，但统计学上无显
著性差异” 。（４）Ｈｂ、红细胞游离原卟啉与血液锌原卟啉等，
可以评价缺铁的红细胞生成，但Ｈｂ只能作为严重铁缺乏后期
的检测指标。接受ｒ．ＨｕＥＰＯ治疗的患者通常存在两种形式的
铁缺乏。“绝对”铁缺乏指体内铁储备的耗竭，通常血清铁蛋白
＜１００ Ｌ；“功能性”铁缺乏指体内铁储备充分而铁不能充分
利用，此时血清铁蛋白浓度正常或增高。但是转铁蛋白饱和度
＜２０％，低色素细胞超过１０％。患者必须摄取充足的铁并保持
转铁蛋白饱和度＞２０％和血清铁蛋白＞１００ Ｌ，才能达到
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Ｈｂ（ＨＣＴ）在１１０～１２０ Ｌ（３０％～３６％）的目标值 。透析前
ＣＲＦ患者和部分ＣＡＰＤ患者缺铁程度较轻，通常采用口服铁剂
维持治疗。对于血透患者，由于缺铁程度较重，几乎无人能用
口服补铁维持机体铁平衡，常需要静脉补铁。这不仅可以纠正
功能性铁缺乏，而且可以减少ｒ．ＨｕＥＰＯ的用量。一般认为，如
方为基本方，配合小剂量ＥＰＯ治疗长期进行血液透析的慢性
肾衰竭贫血患者，取得了较为满意的疗效。李有华等 拟养
血复脉汤配合济脉欣（华北制药集团金坛生物技术开发有限公
司生产ｒ—ＨｕＥＰＯ）治疗３２例病人，并与单纯济脉欣对照组作对
比，结果显示治疗组血常规结果明显优于对照组，认为养血复
脉汤可辅助治疗肾性贫血，提高ｒ—ＨｕＥＰＯ的治疗效果。
总之，肾性贫血是由多种因素所致，如ＥＰＯ产生不足、体
果转铁蛋白饱和度＜２０％或血清铁蛋白＜１００ Ｌ，则推荐在
成人每次透析时静脉给予１００～１２５ ｍｇ的铁剂，共８—１０次。
如果经上述治疗后仍然如此，则重复上面的治疗。一旦患者的
转铁蛋白饱和度＞２０％，并且血清铁蛋白＞１００
内存在红细胞生长抑制因子、红细胞寿命缩短、铁离子和叶酸
因，掌握贫血的病理生理机制，有针对性地采取合理的治疗措
Ｌ，则推荐
绝对或相对缺乏等等。因此，在确定治疗方案前认真地寻找诱
每周给予静脉铁剂２５—１２５ ｍｇ。静脉补铁可从每周３次减少
到每２周１次 。谌贻璞指出 ，临床医师不应根据药物说明
书的推荐剂量进行补铁，该推荐剂量是治疗缺铁性贫血的剂
量，用于ｒ—ＨｕＥＰＯ治疗时补铁往往剂量不足，后者必须每日给
足元素铁２００ ｍｇ（其中仅约１／６能被吸收）。
４．４ ＥＰＯ联合中医治疗 中医认为ＲＡ属“虚劳”范畴，其病
因病机可概括为正虚邪实。正虚乃为脏腑功能衰退，尤其是心
脾肾功能减退而致的气血阴阳俱虚；邪实为脏腑功能减退至体
内湿浊瘀血等病理产物留滞而损伤气血。肾虚精亏为ＲＡ的
主要病理基础，而心脾两虚又直接影响ＲＡ的程度，湿浊瘀血
则是慢性肾衰的病理产物，同时又是加重ＲＡ的重要原因，故
本虚标实是ＲＡ的病理特点。
４．４．１益气生血刘霖等 观察应用ＥＰＯ加归芪口服液治
疗ＲＡ疗效优于单纯应用ＥＰＯ治疗。米绪华等 治疗ＲＡ，治
疗组用益气维血颗粒（１０ ｇ／次，３次／ｄ）＋ＥＰＯ；对照组用力蛮
能（美国中央大药厂生产）１５０ ｇ／ｄ＋ＥＰＯ。结果益气维血颗粒
组从２周起Ｈｂ、ＲＢＣ、ＳＦ及ＦＳ均有所升高，８周后，与治疗前相
比治疗组与对照组均能显著改善Ｈｂ、ＲＢＣ、ＳＦ及ＦＳ等贫血指
标（Ｐ＜０．０１），而两组问比较，均无统计学差异（Ｐ＞０．０５）。提
示益气维血颗粒治疗ＲＡ效果显著与力蛮能疗效相当。童延
清等 采用ＥＰＯ加当归补血汤口服治疗ＲＡ，在保证疗效的同
时，减少了ＥＰＯ的用量，减轻了ＥＰＯ增高血压的副作用。鲍景
龙等 应用益气养血补肾中药联合小剂量ＥＰＯ治疗３０例
ＲＡ，并与应用常规ＥＰＯ治疗的３４例做对照，结果治疗后两组
Ｈｂ、ＨＣＴ均有非常明显的提高，组间比较无明显差异，但治疗
组在提升１１Ｐ和改善中医症状方面显示了较好疗效，且对血压
的影响较小，从而认为益气养血补肾药可起到减少ＥＰＯ药物
剂量、保护残存肾功能、改善中医症状、减少了ＥＰＯ升高血压
等作用。
４．４．２益气养血张翥等 。 报道用加味保元汤联合ＥＰＯ治
疗肾性贫血。两组均皮下注射ｒ・ＨｕＥＰＯ，５０ ＩＵ／ｋｇ，每周２次，
并常规补充铁剂、维生素Ｂ 叶酸及低盐优质蛋白饮食；治疗
组在上述治疗的同时服用中药加味保元汤，每日１剂。随症加
减：脾肾阳虚明显者加补骨脂、熟附子、肉桂；肝肾阴虚者加熟
地、阿胶、何首乌；血瘀者加鸡血藤、丹参、泽兰、牛膝；气阴两虚
者加黄精、西洋参；湿浊重者加用半夏、陈皮、茯苓。疗程为３
个月。结果：两组血红蛋白、红细胞压积，血肌酐（Ｓｃｒ）、尿素氮
（ＢＵＮ）、血清总蛋白（１１Ｐ）与治疗前比较有统计学意义（Ｐ＜
０．０５）；治疗组对肾功能有较好的保护作用，其Ｃｒ、ＢＵＮ的下降
均明显优于对照组（Ｐ＜０．０５）。李明奎等 以补肾健脾生血
施，将大大地提高肾性贫血的治疗效果，且可减少药物的并发
症。
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，’＋。＋ ＋ ＋ ＋ 、
［文章编号］１６７３－７７６８（２００７）０４４９６３９－０３
÷综述与讲座｝
ｋ一＋．＋一＋一＋－＋，
经皮电刺激治疗痴呆的研究进展
吴晓宇（安徽省立友谊医院神经科，合肥２３００１１）
［关键词］ 经皮电刺激；阿尔茨海默病；轻度认知功能损害；衰老；痴呆
［中图法分类号］Ｒ ７４９．０５ ［文献标识码］ Ａ
经皮电刺激（ｔｒａｎｓｅｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，
对此作一系统综述，介绍这种治疗方法的最新研究进展。
例，每天３０ ｍｉｎ、共６周，即短时ＴＥＮＳ（ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍＴＥＮＳ）。研究
治疗后病人感觉要快乐些、敏感些，而较少有自卑和易怒者；他
们对社会活动有兴趣，较多参加日常活动；在治疗后６周内，对
１９９８年，Ｖａｎ Ｓｏｍｅｒｅｎ等 治疗７例有睡眠障碍的ＡＤ患
而对照组没有这种作用。
ＴＥＮＳ）是近十年来出现的一种非药物治疗痴呆的方法。本文 表明短时ＴＥＮＳ可以改善词语和视觉短时及长时记忆；而且，
１方法
较高级中枢如海马和下丘脑被ＴＥＮＳ激活，可能是通过传
记忆和情感行为的影响仍有部分存在。
人神经纤维，即粗的有髓纤维（Ａ－Ｂ纤维），细的有髓纤维（Ａ－８
动物研究。
发现ＴＥＮＳ能改善ＡＤ患者的昼夜节律紊乱，
纤维）和无髓纤维（Ｃ纤维）。这三种纤维的刺激参数均来源于
者，对照组７例，
１．１频率和强度Ａ－Ｂ纤维对高频即１００ Ｈｚ、仅阈值以上强
１９９９年，Ｓｃｈｅｒｄｅｒ等 为排除人际交流对疗效的影响，在
度的刺激反应很好。Ａ ８纤维对低频（２ Ｈｚ）、引起肌肉收缩强
没有治疗师在场即单独的ＴＥＮＳ（“ｉｓｏｌａｔｅｄ”ＴＥＮＳ），研究其对
度的刺激反应较好。Ａ－８纤维和Ｃ纤维通常由低频（＜１０
ＡＤ患者记忆、情感障碍的治疗作用。１８例ＡＤ，治疗组９例，
Ｈｚ）、在阂值以上能触发较强肌肉收缩的刺激所兴奋。为了激
对照组９例。结果表明非词语短时及长时记忆、词语流利性和
活三种传人纤维，高频和低频刺激须结合在一次治疗中。治疗 求助感得到改善，情感性行为没有改善。因此作者认为单独
组用一种电刺激器治疗，这种电刺激器产生经皮电刺激，由非
ＴＥＮＳ对认识功能和独立生活能力有改善，然而对情感性行为
对称性双相方波脉冲，组成一窜窜刺激，每窜刺激有９个脉冲，
每窜频率１６０ Ｈｚ，重复频率２ Ｈｚ，波宽４０ ｓ或１００ Ｉｘｓ。刺激
强度为刺激肌肉收缩，没有痛感。刺激器上绿灯闪动表明刺
激。电刺激器同样用于对照组，但没有电流，同时绿灯闪
动 。
障碍没有治疗作用。
１９９９年，Ｓｃｈｅｒｄｅｒ等 报道ＴＥＮＳ治疗中期ＡＤ ８例，对照
组８例，结果表明治疗效果差，仅对非词语短时记忆有改善，对
病人的躯体、社会、情感功能没有作用，并且对视觉记忆的改善
在停止治疗后６周内作用消失。与过去的研究ＴＥＮＳ能改善早
期ＡＤ的认知功能相比，作者认为ＴＥＮＳ治疗ＡＤ是根据病情
１．２位置治疗组病人坐在椅子上，２个２ ｃｍ ｘ ３ ｃｍ（高
宽）标准电极固定于Ｔｈｌ和Ｔｈ５之间。每个电极在脊柱一边。
一
分阶段的，即对中期ＡＤ治疗效果较差。
１９９９年，Ｓｅｈｅｒｄｅｒ等 根据ＴＥＮＳ能改善早期ＡＤ昼夜节
律紊乱，治疗８例中期ＡＤ昼夜节律紊乱，对照组７例。结果表
个电极为正极，另一个为负极，电极的位置每天变换。对照
组两个电极分别置于两手背。
１．３ 时间 刺激时间每天３０ ｍｉｎ，每周５ ｄ或７ ｄ，治疗６
明，ＥＮＳ能明显改善中期ＡＤ患者昼夜节律与周围环境的耦 Ｔ
周 ］。
合，白天活动较多，夜晚活动较少，但治疗停止后６周内作用消
２临床研究结果
２．１阿尔茨海默病（ＡＤ） １９９５年，Ｓｅｈｅｒｄｅｒ等…依据以前的
失。
２００２年Ｇｕｏ等 用ＴＥＮＳ治疗７例可疑ＡＤ，对照组７例，
研究（ＴＥＮＳ治疗早期ＡＤ每天６ ｈ、共６周，结果表明ＴＥＮＳ改
治疗组病人在认知功能和短时记忆方面有一定改善，而且轻度
善词语长时记忆及词语流利性），治疗８例可能ＡＤ，对照组８ ＡＤ比严重ＡＤ改善要明显。但在停止治疗后６个月内作用消