2024年5月26日发(作者：云厚)
经典信号通路之PI3K
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号通路相关
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和
葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相
关。PI3K磷 酸化磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子。
PI在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷
脂酰丝氨酸含量少。但在脑细胞 膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的
10%。
PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌
醇环上的4th和5th位点，因而通常在这两位点之一或两位点发生磷
酸化修饰，尤其发生 在质膜内侧。通常，PI-4,5-二磷酸(PIP2)在磷脂
酶C的作用下，产生二酰甘油(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸。PI3K转移
一个磷酸基团 至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。
譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移(cell trafficking)，而
未磷酸化的则不能。PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖(生长)和增强
对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不 然。PIP2转换为PI-
3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。
PI3K的活化
PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类
PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。
调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作
用。该亚基通常称为 p85, 参考于第一个被发现的亚型(isotype),然而
目前已知的6种调节亚基，大小从50至110kDa不等。催化亚基有4
种，即p110α, β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细
胞中。
PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长
因子和信号传导复合 物，包括成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生
长因子(VEGF)、人生长因子(HGF)、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能
启始PI3K的激活 过程。这些因子激活受体酪氨酸激酶(RTK)，从而引
起自磷酸化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供
了一个停泊位点 (docking site)。然而在某些情况下，受体磷酸化则会
介导募集一个接头蛋白(adaptor protein)。比如，当胰岛素激活其受
体后，则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白(IRS)，来促进PI3K的结合。
相似的，当整连蛋白 integrin(非RTK)被激活后，粘着斑激酶(FAK) 则
作为接头蛋白，将PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下，p85亚
基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K
募集到活 化的受体后，起始多种PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关
的PI3K转化PIP2为PIP3。
PIP3作为锚定物(anchor)
许多蛋白含有一个Pleckstrin Homology(PH)结构域，因而可使
其与PI-3,4-P2或PI-3,4,5-P3相结合。这种相互作用可以控制蛋白与
膜结合的时间与定位，通过 这种方式来调节蛋白的活性。蛋白与脂质
间的这种相互作用亦可能引起蛋白构像的变化而改变蛋白的功能。
PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH
结构域的信号蛋白AKT和PDK1(phosphoinositide dependent
kinase-1)结合, 促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。
其他PDK1的底物还包括PKC(蛋白激酶C)、S6K(p70S6)和
SGK(serum/glucocorticoid regulated kinases) 。AKT, 亦称为蛋白
激酶B(PKB)，是PI3K下游主要的效应物。AKT可分为3种亚型(AKT1、
AKT2、AKT3或PKBα, PKBβ,PKBγ)，3种亚型的功能各异，但也有重
叠。
AKT的作用
2024年5月26日发(作者：云厚)
经典信号通路之PI3K
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号通路相关
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和
葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相
关。PI3K磷 酸化磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子。
PI在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷
脂酰丝氨酸含量少。但在脑细胞 膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的
10%。
PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌
醇环上的4th和5th位点，因而通常在这两位点之一或两位点发生磷
酸化修饰，尤其发生 在质膜内侧。通常，PI-4,5-二磷酸(PIP2)在磷脂
酶C的作用下，产生二酰甘油(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸。PI3K转移
一个磷酸基团 至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。
譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移(cell trafficking)，而
未磷酸化的则不能。PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖(生长)和增强
对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不 然。PIP2转换为PI-
3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。
PI3K的活化
PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类
PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。
调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作
用。该亚基通常称为 p85, 参考于第一个被发现的亚型(isotype),然而
目前已知的6种调节亚基，大小从50至110kDa不等。催化亚基有4
种，即p110α, β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细
胞中。
PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长
因子和信号传导复合 物，包括成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生
长因子(VEGF)、人生长因子(HGF)、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能
启始PI3K的激活 过程。这些因子激活受体酪氨酸激酶(RTK)，从而引
起自磷酸化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供
了一个停泊位点 (docking site)。然而在某些情况下，受体磷酸化则会
介导募集一个接头蛋白(adaptor protein)。比如，当胰岛素激活其受
体后，则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白(IRS)，来促进PI3K的结合。
相似的，当整连蛋白 integrin(非RTK)被激活后，粘着斑激酶(FAK) 则
作为接头蛋白，将PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下，p85亚
基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K
募集到活 化的受体后，起始多种PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关
的PI3K转化PIP2为PIP3。
PIP3作为锚定物(anchor)
许多蛋白含有一个Pleckstrin Homology(PH)结构域，因而可使
其与PI-3,4-P2或PI-3,4,5-P3相结合。这种相互作用可以控制蛋白与
膜结合的时间与定位，通过 这种方式来调节蛋白的活性。蛋白与脂质
间的这种相互作用亦可能引起蛋白构像的变化而改变蛋白的功能。
PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH
结构域的信号蛋白AKT和PDK1(phosphoinositide dependent
kinase-1)结合, 促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。
其他PDK1的底物还包括PKC(蛋白激酶C)、S6K(p70S6)和
SGK(serum/glucocorticoid regulated kinases) 。AKT, 亦称为蛋白
激酶B(PKB)，是PI3K下游主要的效应物。AKT可分为3种亚型(AKT1、
AKT2、AKT3或PKBα, PKBβ,PKBγ)，3种亚型的功能各异，但也有重
叠。
AKT的作用