2024年5月30日发(作者：张秀丽)
14
Fudan
Univ
J
Med
Sci
复旦学报（医学版）
2019
Jan
. # 46(1)
大剂量甲氨蝶昤(
HD
-
MTX
)联合利妥昔单抗治疗初发
原发性中枢神经系统淋巴瘤(
PCNSL
)的疗效
迪娜•索力提肯许小平陈波斌陈彤李佩丁天凌马燕袁燕林之光王倩
(
复旦大学附属华山医院血液科上海
200040)
【摘要】目的大剂量甲氨蝶呤（：
ig
：
-dosemethotrexate
，
HD-MTX)
联合利妥昔单抗（
rituximab
，
R)
与单用
HD-
MTX
治疗初发的原发性中枢神经系统淋巴瘤
（primary centralnervoussystem lymphoma
，
PCNSL)
效果的评价。
方法收集
2012
年
1
月
1
日至
2015
年
12
月
31
日在复旦大学附属华山医院就诊的初发
PCNSL
患者的临床资
料，采用回顾性的队列研究，对于接受
HD-MTX
联合
R
及单用
HKMTX
治疗的患者进行疗效和预后的生存分
析
&
结果共有
73
例患者纳人研究，
HD-MTX+R
组
38
例，
HKMTX
组
35
例。
HD-MTX+R
组患者的完全
缓解
（complete resp
〇
nse
，
CR
)率为
84%
，
HD-MTX
组患者的
CR
率为
83% (P = 0. 878) HD-MTX+ R
组患者
的中位生存时间
（overall survival
，
OS)
为
53
个月，
HKMTX
组患者的中位生存时间为
27
个月（
P= 0. 047) &
HD-MTX+R
组患者的中位无进展生存期（
progession-free survival
，
PFS)
为
44
个月，
HKMTX
组患者的中位
无进展生存期为
17
个月（
P=0. 02)
。两组患者两组的不良反应发生率差异无统计学意义&结论
HD-MTX +
R
组与
HKMTX
组相比
CR
率相似，但是加用
R
有利于延长
PCNSL
患者的
OS
和
PFS
，且加用
R
不会增加不
良反应
&
【关键词】原发中枢神经系统淋巴瘤（
PCNSL);
利妥昔单抗；疗效；预后
【中图分类号】
R551. 2
【文献标识码
】A doi: 10.3969*. issn. 1672-8467. 2019. 01 003
The therapeutic effect of high-dose methotrexate (HD-MTX) with rituximab
in newly diagnosed primary central nervous system lymphoma (PCNSL)
Dina Suolitiken，XU Xiao-ping，CHEN Bo-bin, CHEN Tong，LI Pei，DING Tian-lin
，
MA Yan，YUAN Yan，LIN Zhi-guang，WANG Qian
{Department of Hematology，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai 200040 , China)
【
Abstract
】
Objective To evaluate therapeutic effect of high-dose methotrexate(HD-MTX)combined
with rituximab (R) compared with HD-MTX in patients with newly diagnosed primary central nervous
system lymphomas(PCNSLs). Methods With a retrospective cohort,we collected the clinical data of
patients with newly diagnosed PCNSL at Huashan Hospital of Fudan University since 2012 January 1
to 2015 December 31. We analyzed the therapeutic effect and prognosis of the patients received HD-
MTX combined with R and HD-MTX. Results A total of 73 patients were identified,38 received
HD-MTX + R
，
35 received HD - MTX . Complete response (CR) rates was 84% in the HD-MTX + R
2013
年肿瘤科国家临床重点专科建设项目；上海市卫计委中医科研基础项目（
2014JP003A)
Corresponding author E-mail: xpxu
l
111@163. com
迪娜•索力提肯，等.大剂量甲氨蝶呤（
HKMTX
)联合利妥昔单抗治疗初发原发性中枢神经系统淋巴瘤(
PCNSU
的疗效1%
group and 83% in the HD-MTX group (P = 0. 878). Median overall survival (OS) was 53 months in
the HD-MTX + R group and 27 months in the HD-MTX group
(P =
0. 047). Median progression-free
survival (PFS) was 44 months in the HD-MTX + R group and 17 months in the HD-MTX group (P =
0. 020). The differences of incidence of adverse between the two groups had no statistical significance.
Conclusions CR rate of HD-MTX + R and HD-MTX cohorts is similar, meanwhile addition of
rituximab to HD-MTX appears to improve OS and PFS without increasing adverse reactions in patients
with newly diagnosed PCNSL.
【
Keywords
】
primary central nervous system lymphoma (PCNSL) $ rituximab $ therapeutic effect
；
prognosis
# This work was supported by the State Key Clinical Department Construction Project for Oncology of China (2013) and the Chinese
Medicine Scientific Research Fundation of Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning (2014JP003A).
原发性中枢神经系统淋巴瘤
（primary central
nervous system lymphoma, PCNSL
)是
一■种罕见的
资料和方法
患者资料收集
2012
年
1
月
1
日至
2015
年
12
月
31
日期间于复旦大学附属华山医院诊治的初发
PCNSL
患者资料，其中初发时单独使用
HD-MTX
结外非霍奇金淋巴瘤（
non-Hodgkin lymphoma,
NHL)
不足全部
NHL
的
1%& 2008
年
WHO
造
血与淋巴组织肿瘤分类标准将
PCNSL
定义为病
变局限于中枢神经系统的淋巴瘤，其发生部位包
括脑实质、脊髓、眼和颅神经
[1]
。
$0%
以上
PCNSL
的病理类型为弥漫大
B
细胞性淋巴瘤
（diffuse
large B cell lymphoma
，
DLBCL
)-]。与系统性
DLBCL
相比，其临床表现、治疗有较大差异，预后
和
HD-MTX
联合
R
进行治疗的患者共
73
例符合
本研究的人组标准
。
患者人组标准为
：
上述期间初
次确诊为
PCNSL;HIV
阴性，且明确无其他免疫功
能缺陷疾病；有明确的组织学、细胞学病理和免疫酶
标证据；免疫酶标
CD20
表达阳性；其所用化疗方案
符合研究的目标方案
，
且至少完成
3
个以上疗程
。
病理标本均由手术或多模态影像导航定向穿刺活检
术获取
。
所有患者在确诊前及化疗后
，
均有影像学
检查随访颅内病灶变化
，
包括
PET
-
CT
、
增强
MRI
和/或
CT
。
所有患者均依据
2008
年
WHO
血液和
淋巴组织肿瘤分类标准进行诊断
[
1
]。
综合参考文献
中对于
NHL
中使用
R
的指导意见，在
HD-MTX +
R
组的患者化疗前均进行乙型肝炎病毒（
hepatitis
B virus
，
HBV
)标志物的检测
，
若乙肝表面抗原
(hepatitis Bsurfaceantigen
,
HBsAg
)阴性
，
则在使
普遍较差。过去使用全颅放疗治疗
PCNSL
时，患
者的总生存期
（overall survival, OS)
为
12
〜
18
个
月，但是随着对
PCNSL
的认识逐渐发展，着重使
用可以透过血脑屏障（
blood-bainbarrier
，
BBB
)的
药物后，目前一般认为其
OS
可以达到
3#4
年-]。
现在公认的治疗初发
PCNSL
患者的首选方案是
以大剂量甲氨噪呤（
higl-dose methotrexate, HD-
MTX)
为基础的方案，可分别联合其他靶向药物及
化疗药物，包括利妥昔单抗（
rituximab, R
)、阿糖胞
苷、替莫哇胺等
[4]
。
PCNSL
治疗时
MTX
联合药
物的选择常参照以下两点：对
BBB
的渗透力和对
系统性淋巴瘤的疗效。一般认为
R
作为
CD20
的
单克隆抗体，由于其为相对分子质量较大，其透过
BBB
到达脑脊液浓度很低，但
PCNSL
患者早期可
用
R
治疗期间严密监测乙肝病毒标志物
；
若
HBsAg
和
/
或核心抗体（
HBc antibody, HBcAb
)阳
性
，
则检测
HBV-DNA
的滴度
，
若滴度
$103,
使用
拉米夫定或恩替卡韦治疗直至滴度降至
<103
，再开
始使用
R
;若
HBV
-
DNA
的滴度
<103
，
则在使用
R
治疗期间严密观察
HBV-DNA
的滴度及乙肝标
志物
[9_11
]。
能
BBB
的完整性受到破坏，而
R
在系统性
DLBCL
中可以有效改善患者的预后
[5 + 8]
。但迄今为止，
HD-MTX
联合
R
治疗
PCNSL
疗效的研究尚未达
成一
■
致结论。
16
分组和化疗方案本研究经过我院伦理委员会
批准，进行回顾性队列研究
。73
例患者根据所采用
的化疗方案分成
2
组。
HD-MTX + R
组
38
例患
者，接受
HD-MTX
联合
R
化疗（经静脉给药剂量：
MTX 3 g/m2，R 375 mg/m2) ; HD-MTX
组
35
例患
者，接受
HD-MTX
化疗方案（经静脉给药剂量：
MTX 3 g/m2)。MTX
在
3 h
内输注完毕。给予
MTX
治疗前先予患者水化
(2 000#3 000 mL/d
)和
尿液碱化。四氢叶酸钙解救总量必须大于
MTX
量
的
1D
，一般可采用
6#12mg
，
q6h
，肌肉注射。化
疗结束后，继续给予水化、碱化
3
天。在大剂量
MTX
结束即刻
、
24 h
、
48 h
和
72 h
抽取静脉血
，
进
行血药浓度测定。化疗间隔时为
3
周，如患者出现
不能接受的毒性反应则予以更改治疗方案。
疗效评估疗效评价参考国际原发中枢神经系
统淋巴瘤合作组
（International Primary CNS
LymphomaCollaborativeGroup
，
IPCG)
的
PCNSL
治
疗反应评价共识标准
[12
]，包括完全缓解
（complete
response
,
CR)
、
部分缓解
（partial response
，
PR)
、
病
情进展
（progressive disease
,
PD
)和病情稳定
（stable
diSeaSe
，
SD
)。所有患者至少完成
3
个以上化疗疗
程
。3
次化疗后，达到
CR
的患者继续原方案巩固
治疗
3#5
个疗程，
PR
患者继续原方案化疗或更换
化疗方案，
SD
或
PD
患者则接受放疗
。6
个疗程未
获得
CR
患者亦接受放疗。
不良反应评估治疗过程中的不良反应根据美
国国家癌症研究所通用不良事件术语标准
4. 0
版
(Common Terminology Criteria Adverse Events
Version 4
.
0
，
CTCAEv4
.
0
)进行评估
，
对人组患者
每次化疗单独进行不良反应的评估。
统计学方法根据随访资料，计算两组的缓解
率及生存率等
。OS
定义为从患者确诊到死亡或最
后一次随访时间
。PFS
定义为从患者确诊到疾病
复发/进展或最后一次随访的时间。无复发生存率
(recurrence free survival rate
，
RFSR
)定义为相应
时间内缓解的患者出现复发的比例。使用
Log-
Rank
检验进行单因素分析，使用
Kaplan-Meier
曲
线进行生存分析，使用
Cox
回归进行多因素分析。
双侧检验
P<0
.
05
为差异有统计学意义
，
将单因素
分析中对
OS
或
PFS
的影响因素中差异达到
P<
0
.
1
的因素纳人多因素分析。使用
Mann-Whitney
复旦学报（医学版）2019年1月，46(1)
U
检验比较两组间定量检测因子水平的表达差异，
使用
f
检验行定性数据比较
。State (12. 0
版本）
和
GraphPadPrism (6. 0
版本
)
进行数据分析。
结
果
患者特征
73
例患者随访截止日期为
2015
年
12
月
31
日，中位随访时间为
47
个月。有
4
例患者
由于联系方式变更而失访，其中
HD-MTX
组
1
例，
HD-MTX + R
组
3
例。
73
例患者的中位年龄为
56
岁（
36#75
岁）。分
别利用
KPS
和
ECOG
评分对其功能状态进行评
估。对患者进行
KPS
评分后，结果如下：
$80
分
36
例（占
49. 3%);50#79
分
19
例（占
26%);<50
分
18
例（占
24.6%)
，无
0
分和
100
分的患者。对患者
进行
ECOG
评分后，结果如下：
>1
分
35
例（占
47. 9%) ;%1
分
38
例（占
52
。
1
%)。所有患者均接
受血清乳酸脱氢酶
（lactate dehydrogenase ,LDH)
检测，
27
例（
36%)
患者的血清
LDH
水平升高。在
50
例接受了腰椎穿刺术的患者中，
29
例患者
(58%)
脑脊液中蛋白
（cerebrospinal fluid protein, CSF
protein)
含量升高。
44
例（
60. 2
%)患者有脑深部区
域受累（即包括基底节、胼胝体、侧脑室旁、脑干和
/
或小脑）。
18
例
(24. 7
%)例患者术前接受了全颅脑
放射治疗
（whole brain radiotherapy
，
WBRT
),而
14
例（
19. 2
%)例患者术后接受了
WBRT
。对于病理
检验方法，
36
例（
49. 3
%)患者采取手术切除的方
式，
37
例
(50. 7
%)患者采取多模态影像导航定向穿
刺活检术的方式。表
1
提示两组患者的临床特征之
间无明显差异。
两组的治疗结果（表
2)
中，
HD-MTX + R
组共
38
例患者，
3
次化疗后，
27
例
CR
，
1
例
PR
，
1
例
SD
，
9
例
PD;
完成
6
次化疗后，
32
例
CR
，
6
例
PD
。
HD-
MTX
组共
35
例患者，
3
次化疗后，
25
例
CR
，
4
例
PR
，
3
例
SD
，
3
例
PD;
完成
6
次化疗后，
29
例
CR，6
例
PD(3
周期后，
9
例
PD
患者行放疗，其中有
3
例
患者经放疗后获得
CR
)。两组的缓解率差异无统
计学意义。
治疗结果
73
例患者（除
4
名失访患者外）中
位
OS
为
47
个月，生存曲线如图
1
所示。
迪娜•索力提肯，等.大剂量甲氨蝶呤（
HKMTX
)联合利妥昔单抗治疗初发原发性中枢神经系统淋巴瘤
(PCNSL
)的疗效17
1 PCSSL
患者的临床特征
Tab 1Characteristics of patients with PCNSL
表
Characteristics
Median age (range)
%60 (y)
>60 (y)
Sex
Male
Female
LDH
Normal
Elevated
ECOG
%1
>1
KPS
$80
50-79
〈50
Deep brain lesions
Present
Absent
CSF Protein
Normal
Elevated
WBRT
Present
Absent
Surgical resection
Surgery
Biopsy
All (”=73)
56 (36 - 75)
52
21
46
27
46
27
38
35
36
19
18
44
29
21
29
32
41
36
37
HD-MTX+R (n
二
38)
56 (36 - 75)
28
10
23
15
25
13
21
17
20
10
8
22
16
11
18
23
28
17
21
HD-MTX (n = 35)
56 (42 - 71)
23
12
23
12
21
14
17
18
16
9
10
22
13
10
11
9
27
16
19
t
0. 479
P
0. 63
0.456
0. 65
0. 5080. 61
0. 568
0. 57
-0.720.47
0. 43
0. 67
-0. 6780. 50
- 0.3381
0. 74
-0. 810.42
3
.
95
，
P = 0
.
046
)
;
中位
PFS
分别为
44
和
17
个月
(%2 = 5.42
，
P = 0.02
)。考虑到两组缓解率之间
无明显差异，而
OS
和
PFS
之间差异明显，因此我
们进一步分析缓解率、无复发生存率（
recurrence
free survival rate
，
RFSR)
之间的差异，结果见表
2
)
表
3
。
根据国际结外淋巴瘤研究组（
International
Extra nodal Lymphoma Study Group
，
ISLSG)
的研
究，目前对于
PCNSL
的预后判断主要包括
5
个独
立的影响因子：年龄、
ECOG
评分、血清
LDH
水平、
1 PCSSL
患者的生存曲线
Fig 1 Overall survival in patients with PCNSL
图
脑脊液蛋白含量、脑深部区域累及
[13]
。但是否行全
颅放疗以及对手术方式的选择，这两个影响治疗方
案的因素对于预后的影响一直存在争议
[14 + 16]
。因
此我们对这些预后因素进行分析，得到了中位
OS
和
PFS
的结果（表
4
)。
分别分析两组
OS
和
PFS
，
HD-MTX . R
组和
HD-MTX
组中位
OS
分别为
53
和
27
个月
（％2 =
18
复旦学报（医学版）2019年#月，46!)
100
P=0.046 8
HD-MTX
HD-MTX+R
100
尸=0.020 0
HD-MTX
HD-MTX+R
120
2 HD-MTX +R
和
HD-MTX
治疗组患者的
OS
和
PFS
生存曲线
Fig 2 Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients treated with HD-MTX+R and HD-MTX
图
100
LDH normal
LDH elevate
100
KPS
彡
80
-■--KPS<80
F=0.060 4
P=0.063 9
120 144
100
CSF pro normal
CSF pro elevate
100
PR/SD/PD
P=0.067 5
96 120 144
F=0.043 5
96 120 144
A：PFS stratified by elevated LDH levels or not
；
B：OS between KPS$80 and KPS<80
；
C：OS stratified by elevated CSF protein levels or
not
；
D：OS stratified by achieving completed response (CR) or not.
图
3
各组生存曲线比较
Fig 3 Comparison of survival curves of each group
可见血清
LDH
水平、
KPS
评分、脑脊液蛋白水
平、
3
个疗程后对化疗的反应对预后的影响有统计学
意义。而年龄、
ECOG
评分、脑深部累及对于
PCNSL
患者的预后的统计学差异不明显。化疗是否联合全
颅放疗及手术方式
(
全部切除活检)的选择对患者
的
OS
和
PFS
的影响差异也无明显统计学意义。
根据以上结果，对于可能对预后有影响的因素：
HD-MTX
是否联合
R
、血清
LDH
水平、
KPS
评分、
迪娜•索力提肯，等.大剂量甲氨蝶呤（
HKMTX
)联合利妥昔单抗治疗初发原发性中枢神经系统淋巴瘤(
PCNSL
)的疗效19
CSF
蛋白水平、
3
个疗程的评估中治疗方案的作用
MTX
是否联合
R
、
R
血清
LDH
水平升高是其独立
再进行多因素分析，
C
〇
x
回归分析的结果显示，
HD-
表
危险因素
（
表
5
)。
2 HD-MTX+R
和
HD-MTX
组患者的缓解率比较
Tab 2 Comparison of remission rate in patients treated with HD-MTX+R and HD-MTX
Response
After 3 cycles
CR
PR
SD
PD
After 6 cycles
CR
PD
All (= 73)
52
5
4
12
61
12
表
HD-MTX+R ( n = 38)
27
1
1
9
32
6
HD-MTX ( n = 35)
25
4
3
3
29
6
z
-0. 91
P
0. 37
0. 150. 88
3
HD
-
MTX+R
和
HD-MTX
组患者的
1
%
3
年
RFSR
比较
Tab 3 Comparison of 1-to 3
-
year
recurrence free survival rate (RFSR) in patients treated with HD-MTX+R and HD-MTX
Response
1-year RFSR
2-year RFSR
3-year RFSR
All (= 73)
61
56
40
表
HD-MTX+R ( n = 38)
32 (84. 2%)
31 (81. 6D)
25 (65. 8%)
HD-MTX ( n = 35)
29 (82. 8%)
25 (71. 4%)
20 (57. 1%)
O
2. 74
P
0. 1
4 PCNSU
患者临床预后的单因素分析
Tab 4 Univariate analysis of the prognostic factors for PCNSL patients
Items
Age〉60 y
Elevated LDH
ECOG
KPS
Deep brain, lesions
CSF protein.
Response
WBRT
Surgery
HR
0. 54
0. 40
0. 55
0. 60
0. 99
0. 33
0. 47
0. 60
2. 03
表
PFS
95% CI
0. 18 - 1 67
0. 15 - 1 04
0. 23- 1 33
0. 25 - 1 44
0. 41 - 2. 39
0. 08- 1 32
0. 18 - 1 24
0. 24- 1 48
0. 81 - 5. 12
P
0. 29
0. 06
0. 19
0. 25
0. 98
0. 12
0. 13
0. 26
0. 13
HR
0. 57
0.48
0. 76
0. 43
115
0.30
0. 35
2. 10
0. 57
OS
95% CI
0. 19-
1.74
0. 19-
1 21
0. 32-
1.80
0. 17 -
1.05
0. 47 -
2.78
0. 08-
1.09
0. 13 -
0.97
0. 81 -
5. 49
0. 22-
1. 49
P
0. 32
0. 12
0. 53
0. 06
0. 76
0. 07
0. 04
0. 13
0. 25
5 PCNSL
患者临床预后的多因素分析
Tab 5 Multivariate analysis of the prognostic factors for PCNSL patients
Characteristic ( n = 73)
HD-MTX+R vs HD-MTX
Elevated LDH
KPS
CSF protein
Response
HR
0. 29
3. 29
0.40
2. 39
1 00
PFS
95% CI
1 00- 10. 75
0. 14-0. 96
0. 12- 1 36
0. 66 - 8. 65
0. 30 - 3. 35
P
0. 042
0. 049
0. 144
0. 186
0. 996
HR
0. 29
3. 57
0.36
0. 28
1.10
OS
95% CI
0. 087 - 0. 97
1 07 - 11 94
0. 11 - 1 23
0. 62-8. 03
0. 33 - 3. 66
P
0. 045
0.039
0. 102
0. 220
0. 880
根据
CTCAEV4. 0
分级标准，对人组患者每
次化疗单独进行不良反应的评估。考虑加用
R
是
否增加治疗的不良反应，我们重点关注以下几个
方面：贫血、白细胞减少、粒细胞减少伴感染、血小
板减少、病毒感染（带状疱疹、口唇疱疹等）、乙型
肝炎、免疫球蛋白下降、肝功能损害、肾功能损害、
消化道反应、黏膜炎、过敏。结果发现主要以
MTX
常见的不良反应如肝功能损害、肾功能损
20
复旦学报（医学版）2019年1月，46(1)
害、血小板减少发生率较高，加用
R
可能引起的病
毒感染、乙型肝炎、黏膜炎、过敏等不良反应的发
表
生率并不高，且两组之间不良反应发生率的差异
不具有统计学意义
（
表
6
)。
R HD-MTX+R
和
HD-MTX
组患者不良反应的比较
Tab 6 Comparison of chemotherapy toxicity in patients treated with HD-MTX+R and HD-MTX
Adverse reactions
Anemia
Leukopenia
Agranulocytosis and infection
Thrombocytopenia
Viral infection
Hepatitis B
Immunoglobulin decrease
Liver disorders
Renal disorders
Gastrointestinal disorders
Mucositis
Allergy
All (=73)
7 9 6)
13 (17.8)
3 4 0)
5 6 8)
2 2 7)
1 (14)
4 (5. 5)
15 (20.5)
10 (13. 7)
3 4 1)
6 8 2)
2 2 7)
HD-MTX+R ( n = 38)
3(7.9)
8 (21. 1)
2 (5.3)
3 7 9)
12 6)
0 ()
2 (5.3)
7 (18. 4)
6 (15. 8)
2 (5.3)
3 7 9)
2 (5.3)
HD~MTX (=35)
4 (11 4)
5 (14. 3)
12 9)
2 5 7)
12 9)
12 9)
2(5.7)
8 (22. 9)
4 (11 4)
12 9)
3 8 6)
0 ()
((D)
P
0. 61
0. 46
0. 61
0 71
0. 95
0 30
0. 93
0. 64
0. 59
0. 61
0. 92
0. 17
为治疗
PCNSL
需要采用能透过
BBB
的药物。而
讨
论
MTX
浓度达到
15 g/m
2时可以相对安全地通过静
脉透过
BBB
在脑脊液内达到治疗浓度。基于回顾
最新的报告提示
，
PCNSL
约占所有中枢神经系
统肿瘤的
2. 2%-，17]
。
1980
—
1990
年
，
PCNSL
的发
。
性或前瞻性的研究结果，
MTX
被认为是目前
PCNSL
治疗中最有效最重要的药物。不同的研究
病率（尤其年轻的艾滋病患者）在持续上升
-* + 9
中静脉使用
MTX
的剂量为
1#8 g/m
2，目前没有明
确证据提示有剂量
-
效应关系。按照文献推荐
，MTX
需要在
3 h
内静脉快速滴注，且剂量超过
3 g/m
2,才能
在脑脊液中达到治疗浓度
-6]
。一个多中心）期临
床研究中对
25
例患者使用
HD-MTX
单药治疗，通
过每
14
天
1
次注射诱导缓解后每月
1
次注射维持
治疗
12
个月，得到的完全缓解率（
CRR)
为
52
%，总
体响应率（
ORR)
为
74%
，
PFS
中位数为
12. 8
个
月，中位
OS 55. 4
个月-7]。在另一个多中心试验
中，
37
位患者接受最多
6
个周期的
HD-MTX
的治
疗，结果较其他研究差，显示
CRR
为
30
%，中位
PFS
是
10
个月，中位
OS
为
25
个月，也低于其他研
在老年患者中
PCNSL
的发病率继续上升，这意味
着目前大部分患者来自免疫正常的人群
[20_21]
。
目
前大部分研究都认为治疗
PCNSL
首选方案为全身
化疗
，
一线化疗方案是以可透过
BBB
的
MTX
为主
的方案
[
8’22]
。
回顾文献发现
，
虽然不同的研究中分
别提出
KPS
和
PS
可以作为判断
PCNSL
患者预后
的因素，但
KPS
评分较
PS
评分更具有判断预后的
价值
[13’23]
。
相比其他研究
，
本研究中血清
LDH
水
平和脑脊液蛋白水平显示了较好的预后提示价值
。
既往研究中，关于何时评估化疗疗效的研究较少，而
适时地评估疗效对于后续化疗的意义重大，本研究
提出以
3
次化疗后对患者进行化疗效果的评估，而
评估结果对于预后判断是有意义的
。
在
DLBCL
的推荐治疗方案中，认为
R-CHOP
究为
[25 + 28]
。相似的
HD-MTX
单药治疗的研究得
出的结果介于这两个结果之间。但化疗的不良反应
也随着
MTX
剂量的增加而增加，尤其是神经系统
毒性最为显著（最常见的是脑白质病变）[29_30]。
一般认为，对于
PCNSL
患者采取联合化疗可
能可以取得更高的缓解率和更长的生存期。而选择
联合使用的药物一般也选择可以透过
BBB
的药物，
如
NCCN
推荐的替莫哇胺（
temozolomide
)，阿糖胞
昔
（cytarabine，Ara-C)
，伊达比星（
idarubicin
，
IDA)
、替尼泊昔（
teniposide, Vm26)
等。
(
cyclophosphamide
，
doxorubicin
，
vincristine
，
prednisolone
)
方案是一线化疗方案
。
考虑到
PCNSL
的大部分病理类型为
DLBCL
，
因此曾经有
研究拟使用
CHOP
方案联合放疗的治疗
PCNSL
，
但结果发现
CHOP
联合放疗不能提高患者生存率
。
原因可能是药物的代谢产物不能透过
BBB
，
无法在
肿瘤组织达到有效的血药浓度
[24_25]
。
因此普遍认
迪娜•索力提肯，等.大剂量甲氨蝶呤（
HKMTX
)联合利妥昔单抗治疗初发原发性中枢神经系统淋巴瘤(
PCNSL
)的疗效21
利妥昔单抗是抗
CD20
嵌合抗体，应用于
DLBCL
中，认为可以改善预后，延长
PFS
和
0S
。
2006
年被美国
FDA
批准应用于
DLBCL
。而对于
CR
后持续
1
年每月使用
R
可以减少患者的复
发
-2]
。
Madle
等
-3]
的研究认为加用
R
的效果是更
和缓的，没有明显延长
PCNSL
患者的
PFS
，但是可
以延长
0S
。
Kansara
等
[34]
对
86
例患者进行回顾性
研究时发现，
HD-MTX
组和
HD-MTX + R
组相比
0R
率和
CR
率没有明显差异，而中位
0S
和中位
PFS
之间虽然有差异，但是无统计学意义。
Rubenstein
等-5]对
PCNSL
患者行
HD-MTX
化疗
使用
R
是否可以改善
PCNSL
患者的预后，不同研
究的结果并不一致（表
7
)。最大的争议来自于
R
是
否可以透过
BBB
，
2003
年的一项研究对
4
例患者行
静脉注射
R
，检测静脉中
R
和脑脊液中
R
的浓度，
发现脑脊液中
R
的浓度大约是静脉中的
0. 1D
，虽
然这提示有少量的
R
可以透过
BBB
，
但效果如何仍
未知
[31]
。有小样本的回顾性研究认为加用
R
不能
改变患者
0S
和
PFS
，
或者结果有差异
，
但不能达到
统计学意义。
Birnbaum
等
7
的数据均认为加用
R
可以提高
CR
，
但是
0S
和
PFS
的差异无统计学意
义。
2014
年
Johns Hopkins
大学的研究人员对于
1995
—
2012
年接受
HD-MTX
的
54
例患者和
2008
—
2012
年接受
HD
-
MTX + R
的
27
例患者进
后使用鞘内注射
R
维持治疗，认为可以明显延长缓
解期。但是鞘内注射
R
会有寒战、四肢麻木等不良
反应。
Chamberlain
等
[36 — 37]
的研究认为鞘内注射
R
可以提高其在颅内的药物浓度，对治疗复发难治的
PCNSL
患者有效。目前以
HD-MTX
为基础联合
R
的化疗方案中，
R-MVP [rituximab，methotrexate
(3. 5 g/m2 )
，
procarbazine, and vincristine
]显示了
最好的疗效，
CR
率最高可以达到
79%
，而中位
0S
可以达到
79. 2
个月，中位
PFS
可以达到
39. 6
个月。
而且认为更高剂量的
R (500 mg/m
2)的效果更
优
-2]
。其他联合
R
的化疗方案也显示出较好的
疗效
[38
.。
行比较
，
发现
HD-MTX
组的
CR
率是
36D
，
而
HD
-
MTX + R
组的
CR
率是
73 D ; HD-MTX
组的中位
PFS
和中位
0S
是
4. 5
个月和
16. 3
个月，而
HD-
MTX+R
组的中位
PFS
是
26. 7
个月
，
患者获得
表
7
近期联合！治疗
PCNSL
的研究
Tab 7 Recent studies of treatments combined with R for PCNSL
Refs.
Holdhoff M，& a, [32] (2014)
KansaraR，&a/[34](2015)
Morris PG
，
&a, [22] (2013)
LiuJ
，
&a, [38](2015)
Patients Cn)
81
74
52
18
Median age
(y,range)
66 (32- 85)
61 (18-80)
60 (30- 79)
51 (34- 83)
Treatment
M+ R
M+ R
R-MPV
R+ M+ A+ D
0R% ( CR%)
73
50 (37)
95 (79)
94. 5 (55.6)
Median 0S
mo )
26. 7
-
79. 2
22
Median PFS
mo )
-
-
39 6
-
我们的研究结果显示
，
HD-MTX+ R
组与
HD-
MTX
组的
CR
率的差异无统计学意义。而两组的
0S
和
PFS
的差异具有统计学意义。在纳人了
5
个
昔单抗可以有效延长
PCNSL
患者的生存期。但是
药物的最适剂量等还有待于更大样本量的前瞻性临
床试验来进一步研究确定。
参考文献
对于预后有影响的因素进行多因素
Cox
回归分析
后，发现
HD-MTX + R
组与
HD-MTX
组患者的
0S
和
PFS
差异具有统计学差异。由于患者
PFS
延长可能与是否复发有关
，
对两组的
1
年
、
2
年
、
3
年
RFSR
进行分析，发现也有差异，尤其是
2
年和
3
年
的差异比较明显，但是无统计学意义，可能与样本量
较小及观察时间较短有关。
随着临床上使用
R
的研究增多，许多研究也注
意到
R
可能引起的不良反应，如过敏、病毒感染、免
疫球蛋白下降等，但本文中两组间不良反应的发生
率无明显差异
-9]
。
PCNSL
患者的治疗中加用
R
后
不良反应的发生率也在可控范围内。
根据以上研究结果，我们认为
MTX
联合利妥
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2010 » 92
：
617 -
(
下转第
3R
页）
36
复旦学报（医学版）2019年1月，46(1)
疗机构的建设等提供可靠参考
。
巴基斯坦为伊斯兰国家，医务人员在诊断、治疗
和护理的过程中需要加以关注
。
患者的某些宗教习
俗，如疾病查体过程中女性患者身体接触方面的各
种禁忌、祷告时间、患者的特殊洗浴要求及饮食要求
等[10 ]
。
这也提示我们在后续的医疗援助以及各项
建设工作中，需注意配置适量的女性医护人员
。
中巴博爱医疗急救中心为常驻医院，就诊病患
为常态化的多发病、常见病，这些疾病分析信息对当
地乃至整个巴基斯坦的医疗设施建设有一定的参考
价值
。
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编辑：张秀峰）
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(
收稿日期
：2017 - 04 - 07;
编辑：王蔚）
2024年5月30日发(作者：张秀丽)
14
Fudan
Univ
J
Med
Sci
复旦学报（医学版）
2019
Jan
. # 46(1)
大剂量甲氨蝶昤(
HD
-
MTX
)联合利妥昔单抗治疗初发
原发性中枢神经系统淋巴瘤(
PCNSL
)的疗效
迪娜•索力提肯许小平陈波斌陈彤李佩丁天凌马燕袁燕林之光王倩
(
复旦大学附属华山医院血液科上海
200040)
【摘要】目的大剂量甲氨蝶呤（：
ig
：
-dosemethotrexate
，
HD-MTX)
联合利妥昔单抗（
rituximab
，
R)
与单用
HD-
MTX
治疗初发的原发性中枢神经系统淋巴瘤
（primary centralnervoussystem lymphoma
，
PCNSL)
效果的评价。
方法收集
2012
年
1
月
1
日至
2015
年
12
月
31
日在复旦大学附属华山医院就诊的初发
PCNSL
患者的临床资
料，采用回顾性的队列研究，对于接受
HD-MTX
联合
R
及单用
HKMTX
治疗的患者进行疗效和预后的生存分
析
&
结果共有
73
例患者纳人研究，
HD-MTX+R
组
38
例，
HKMTX
组
35
例。
HD-MTX+R
组患者的完全
缓解
（complete resp
〇
nse
，
CR
)率为
84%
，
HD-MTX
组患者的
CR
率为
83% (P = 0. 878) HD-MTX+ R
组患者
的中位生存时间
（overall survival
，
OS)
为
53
个月，
HKMTX
组患者的中位生存时间为
27
个月（
P= 0. 047) &
HD-MTX+R
组患者的中位无进展生存期（
progession-free survival
，
PFS)
为
44
个月，
HKMTX
组患者的中位
无进展生存期为
17
个月（
P=0. 02)
。两组患者两组的不良反应发生率差异无统计学意义&结论
HD-MTX +
R
组与
HKMTX
组相比
CR
率相似，但是加用
R
有利于延长
PCNSL
患者的
OS
和
PFS
，且加用
R
不会增加不
良反应
&
【关键词】原发中枢神经系统淋巴瘤（
PCNSL);
利妥昔单抗；疗效；预后
【中图分类号】
R551. 2
【文献标识码
】A doi: 10.3969*. issn. 1672-8467. 2019. 01 003
The therapeutic effect of high-dose methotrexate (HD-MTX) with rituximab
in newly diagnosed primary central nervous system lymphoma (PCNSL)
Dina Suolitiken，XU Xiao-ping，CHEN Bo-bin, CHEN Tong，LI Pei，DING Tian-lin
，
MA Yan，YUAN Yan，LIN Zhi-guang，WANG Qian
{Department of Hematology，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai 200040 , China)
【
Abstract
】
Objective To evaluate therapeutic effect of high-dose methotrexate(HD-MTX)combined
with rituximab (R) compared with HD-MTX in patients with newly diagnosed primary central nervous
system lymphomas(PCNSLs). Methods With a retrospective cohort,we collected the clinical data of
patients with newly diagnosed PCNSL at Huashan Hospital of Fudan University since 2012 January 1
to 2015 December 31. We analyzed the therapeutic effect and prognosis of the patients received HD-
MTX combined with R and HD-MTX. Results A total of 73 patients were identified,38 received
HD-MTX + R
，
35 received HD - MTX . Complete response (CR) rates was 84% in the HD-MTX + R
2013
年肿瘤科国家临床重点专科建设项目；上海市卫计委中医科研基础项目（
2014JP003A)
Corresponding author E-mail: xpxu
l
111@163. com
迪娜•索力提肯，等.大剂量甲氨蝶呤（
HKMTX
)联合利妥昔单抗治疗初发原发性中枢神经系统淋巴瘤(
PCNSU
的疗效1%
group and 83% in the HD-MTX group (P = 0. 878). Median overall survival (OS) was 53 months in
the HD-MTX + R group and 27 months in the HD-MTX group
(P =
0. 047). Median progression-free
survival (PFS) was 44 months in the HD-MTX + R group and 17 months in the HD-MTX group (P =
0. 020). The differences of incidence of adverse between the two groups had no statistical significance.
Conclusions CR rate of HD-MTX + R and HD-MTX cohorts is similar, meanwhile addition of
rituximab to HD-MTX appears to improve OS and PFS without increasing adverse reactions in patients
with newly diagnosed PCNSL.
【
Keywords
】
primary central nervous system lymphoma (PCNSL) $ rituximab $ therapeutic effect
；
prognosis
# This work was supported by the State Key Clinical Department Construction Project for Oncology of China (2013) and the Chinese
Medicine Scientific Research Fundation of Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning (2014JP003A).
原发性中枢神经系统淋巴瘤
（primary central
nervous system lymphoma, PCNSL
)是
一■种罕见的
资料和方法
患者资料收集
2012
年
1
月
1
日至
2015
年
12
月
31
日期间于复旦大学附属华山医院诊治的初发
PCNSL
患者资料，其中初发时单独使用
HD-MTX
结外非霍奇金淋巴瘤（
non-Hodgkin lymphoma,
NHL)
不足全部
NHL
的
1%& 2008
年
WHO
造
血与淋巴组织肿瘤分类标准将
PCNSL
定义为病
变局限于中枢神经系统的淋巴瘤，其发生部位包
括脑实质、脊髓、眼和颅神经
[1]
。
$0%
以上
PCNSL
的病理类型为弥漫大
B
细胞性淋巴瘤
（diffuse
large B cell lymphoma
，
DLBCL
)-]。与系统性
DLBCL
相比，其临床表现、治疗有较大差异，预后
和
HD-MTX
联合
R
进行治疗的患者共
73
例符合
本研究的人组标准
。
患者人组标准为
：
上述期间初
次确诊为
PCNSL;HIV
阴性，且明确无其他免疫功
能缺陷疾病；有明确的组织学、细胞学病理和免疫酶
标证据；免疫酶标
CD20
表达阳性；其所用化疗方案
符合研究的目标方案
，
且至少完成
3
个以上疗程
。
病理标本均由手术或多模态影像导航定向穿刺活检
术获取
。
所有患者在确诊前及化疗后
，
均有影像学
检查随访颅内病灶变化
，
包括
PET
-
CT
、
增强
MRI
和/或
CT
。
所有患者均依据
2008
年
WHO
血液和
淋巴组织肿瘤分类标准进行诊断
[
1
]。
综合参考文献
中对于
NHL
中使用
R
的指导意见，在
HD-MTX +
R
组的患者化疗前均进行乙型肝炎病毒（
hepatitis
B virus
，
HBV
)标志物的检测
，
若乙肝表面抗原
(hepatitis Bsurfaceantigen
,
HBsAg
)阴性
，
则在使
普遍较差。过去使用全颅放疗治疗
PCNSL
时，患
者的总生存期
（overall survival, OS)
为
12
〜
18
个
月，但是随着对
PCNSL
的认识逐渐发展，着重使
用可以透过血脑屏障（
blood-bainbarrier
，
BBB
)的
药物后，目前一般认为其
OS
可以达到
3#4
年-]。
现在公认的治疗初发
PCNSL
患者的首选方案是
以大剂量甲氨噪呤（
higl-dose methotrexate, HD-
MTX)
为基础的方案，可分别联合其他靶向药物及
化疗药物，包括利妥昔单抗（
rituximab, R
)、阿糖胞
苷、替莫哇胺等
[4]
。
PCNSL
治疗时
MTX
联合药
物的选择常参照以下两点：对
BBB
的渗透力和对
系统性淋巴瘤的疗效。一般认为
R
作为
CD20
的
单克隆抗体，由于其为相对分子质量较大，其透过
BBB
到达脑脊液浓度很低，但
PCNSL
患者早期可
用
R
治疗期间严密监测乙肝病毒标志物
；
若
HBsAg
和
/
或核心抗体（
HBc antibody, HBcAb
)阳
性
，
则检测
HBV-DNA
的滴度
，
若滴度
$103,
使用
拉米夫定或恩替卡韦治疗直至滴度降至
<103
，再开
始使用
R
;若
HBV
-
DNA
的滴度
<103
，
则在使用
R
治疗期间严密观察
HBV-DNA
的滴度及乙肝标
志物
[9_11
]。
能
BBB
的完整性受到破坏，而
R
在系统性
DLBCL
中可以有效改善患者的预后
[5 + 8]
。但迄今为止，
HD-MTX
联合
R
治疗
PCNSL
疗效的研究尚未达
成一
■
致结论。
16
分组和化疗方案本研究经过我院伦理委员会
批准，进行回顾性队列研究
。73
例患者根据所采用
的化疗方案分成
2
组。
HD-MTX + R
组
38
例患
者，接受
HD-MTX
联合
R
化疗（经静脉给药剂量：
MTX 3 g/m2，R 375 mg/m2) ; HD-MTX
组
35
例患
者，接受
HD-MTX
化疗方案（经静脉给药剂量：
MTX 3 g/m2)。MTX
在
3 h
内输注完毕。给予
MTX
治疗前先予患者水化
(2 000#3 000 mL/d
)和
尿液碱化。四氢叶酸钙解救总量必须大于
MTX
量
的
1D
，一般可采用
6#12mg
，
q6h
，肌肉注射。化
疗结束后，继续给予水化、碱化
3
天。在大剂量
MTX
结束即刻
、
24 h
、
48 h
和
72 h
抽取静脉血
，
进
行血药浓度测定。化疗间隔时为
3
周，如患者出现
不能接受的毒性反应则予以更改治疗方案。
疗效评估疗效评价参考国际原发中枢神经系
统淋巴瘤合作组
（International Primary CNS
LymphomaCollaborativeGroup
，
IPCG)
的
PCNSL
治
疗反应评价共识标准
[12
]，包括完全缓解
（complete
response
,
CR)
、
部分缓解
（partial response
，
PR)
、
病
情进展
（progressive disease
,
PD
)和病情稳定
（stable
diSeaSe
，
SD
)。所有患者至少完成
3
个以上化疗疗
程
。3
次化疗后，达到
CR
的患者继续原方案巩固
治疗
3#5
个疗程，
PR
患者继续原方案化疗或更换
化疗方案，
SD
或
PD
患者则接受放疗
。6
个疗程未
获得
CR
患者亦接受放疗。
不良反应评估治疗过程中的不良反应根据美
国国家癌症研究所通用不良事件术语标准
4. 0
版
(Common Terminology Criteria Adverse Events
Version 4
.
0
，
CTCAEv4
.
0
)进行评估
，
对人组患者
每次化疗单独进行不良反应的评估。
统计学方法根据随访资料，计算两组的缓解
率及生存率等
。OS
定义为从患者确诊到死亡或最
后一次随访时间
。PFS
定义为从患者确诊到疾病
复发/进展或最后一次随访的时间。无复发生存率
(recurrence free survival rate
，
RFSR
)定义为相应
时间内缓解的患者出现复发的比例。使用
Log-
Rank
检验进行单因素分析，使用
Kaplan-Meier
曲
线进行生存分析，使用
Cox
回归进行多因素分析。
双侧检验
P<0
.
05
为差异有统计学意义
，
将单因素
分析中对
OS
或
PFS
的影响因素中差异达到
P<
0
.
1
的因素纳人多因素分析。使用
Mann-Whitney
复旦学报（医学版）2019年1月，46(1)
U
检验比较两组间定量检测因子水平的表达差异，
使用
f
检验行定性数据比较
。State (12. 0
版本）
和
GraphPadPrism (6. 0
版本
)
进行数据分析。
结
果
患者特征
73
例患者随访截止日期为
2015
年
12
月
31
日，中位随访时间为
47
个月。有
4
例患者
由于联系方式变更而失访，其中
HD-MTX
组
1
例，
HD-MTX + R
组
3
例。
73
例患者的中位年龄为
56
岁（
36#75
岁）。分
别利用
KPS
和
ECOG
评分对其功能状态进行评
估。对患者进行
KPS
评分后，结果如下：
$80
分
36
例（占
49. 3%);50#79
分
19
例（占
26%);<50
分
18
例（占
24.6%)
，无
0
分和
100
分的患者。对患者
进行
ECOG
评分后，结果如下：
>1
分
35
例（占
47. 9%) ;%1
分
38
例（占
52
。
1
%)。所有患者均接
受血清乳酸脱氢酶
（lactate dehydrogenase ,LDH)
检测，
27
例（
36%)
患者的血清
LDH
水平升高。在
50
例接受了腰椎穿刺术的患者中，
29
例患者
(58%)
脑脊液中蛋白
（cerebrospinal fluid protein, CSF
protein)
含量升高。
44
例（
60. 2
%)患者有脑深部区
域受累（即包括基底节、胼胝体、侧脑室旁、脑干和
/
或小脑）。
18
例
(24. 7
%)例患者术前接受了全颅脑
放射治疗
（whole brain radiotherapy
，
WBRT
),而
14
例（
19. 2
%)例患者术后接受了
WBRT
。对于病理
检验方法，
36
例（
49. 3
%)患者采取手术切除的方
式，
37
例
(50. 7
%)患者采取多模态影像导航定向穿
刺活检术的方式。表
1
提示两组患者的临床特征之
间无明显差异。
两组的治疗结果（表
2)
中，
HD-MTX + R
组共
38
例患者，
3
次化疗后，
27
例
CR
，
1
例
PR
，
1
例
SD
，
9
例
PD;
完成
6
次化疗后，
32
例
CR
，
6
例
PD
。
HD-
MTX
组共
35
例患者，
3
次化疗后，
25
例
CR
，
4
例
PR
，
3
例
SD
，
3
例
PD;
完成
6
次化疗后，
29
例
CR，6
例
PD(3
周期后，
9
例
PD
患者行放疗，其中有
3
例
患者经放疗后获得
CR
)。两组的缓解率差异无统
计学意义。
治疗结果
73
例患者（除
4
名失访患者外）中
位
OS
为
47
个月，生存曲线如图
1
所示。
迪娜•索力提肯，等.大剂量甲氨蝶呤（
HKMTX
)联合利妥昔单抗治疗初发原发性中枢神经系统淋巴瘤
(PCNSL
)的疗效17
1 PCSSL
患者的临床特征
Tab 1Characteristics of patients with PCNSL
表
Characteristics
Median age (range)
%60 (y)
>60 (y)
Sex
Male
Female
LDH
Normal
Elevated
ECOG
%1
>1
KPS
$80
50-79
〈50
Deep brain lesions
Present
Absent
CSF Protein
Normal
Elevated
WBRT
Present
Absent
Surgical resection
Surgery
Biopsy
All (”=73)
56 (36 - 75)
52
21
46
27
46
27
38
35
36
19
18
44
29
21
29
32
41
36
37
HD-MTX+R (n
二
38)
56 (36 - 75)
28
10
23
15
25
13
21
17
20
10
8
22
16
11
18
23
28
17
21
HD-MTX (n = 35)
56 (42 - 71)
23
12
23
12
21
14
17
18
16
9
10
22
13
10
11
9
27
16
19
t
0. 479
P
0. 63
0.456
0. 65
0. 5080. 61
0. 568
0. 57
-0.720.47
0. 43
0. 67
-0. 6780. 50
- 0.3381
0. 74
-0. 810.42
3
.
95
，
P = 0
.
046
)
;
中位
PFS
分别为
44
和
17
个月
(%2 = 5.42
，
P = 0.02
)。考虑到两组缓解率之间
无明显差异，而
OS
和
PFS
之间差异明显，因此我
们进一步分析缓解率、无复发生存率（
recurrence
free survival rate
，
RFSR)
之间的差异，结果见表
2
)
表
3
。
根据国际结外淋巴瘤研究组（
International
Extra nodal Lymphoma Study Group
，
ISLSG)
的研
究，目前对于
PCNSL
的预后判断主要包括
5
个独
立的影响因子：年龄、
ECOG
评分、血清
LDH
水平、
1 PCSSL
患者的生存曲线
Fig 1 Overall survival in patients with PCNSL
图
脑脊液蛋白含量、脑深部区域累及
[13]
。但是否行全
颅放疗以及对手术方式的选择，这两个影响治疗方
案的因素对于预后的影响一直存在争议
[14 + 16]
。因
此我们对这些预后因素进行分析，得到了中位
OS
和
PFS
的结果（表
4
)。
分别分析两组
OS
和
PFS
，
HD-MTX . R
组和
HD-MTX
组中位
OS
分别为
53
和
27
个月
（％2 =
18
复旦学报（医学版）2019年#月，46!)
100
P=0.046 8
HD-MTX
HD-MTX+R
100
尸=0.020 0
HD-MTX
HD-MTX+R
120
2 HD-MTX +R
和
HD-MTX
治疗组患者的
OS
和
PFS
生存曲线
Fig 2 Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients treated with HD-MTX+R and HD-MTX
图
100
LDH normal
LDH elevate
100
KPS
彡
80
-■--KPS<80
F=0.060 4
P=0.063 9
120 144
100
CSF pro normal
CSF pro elevate
100
PR/SD/PD
P=0.067 5
96 120 144
F=0.043 5
96 120 144
A：PFS stratified by elevated LDH levels or not
；
B：OS between KPS$80 and KPS<80
；
C：OS stratified by elevated CSF protein levels or
not
；
D：OS stratified by achieving completed response (CR) or not.
图
3
各组生存曲线比较
Fig 3 Comparison of survival curves of each group
可见血清
LDH
水平、
KPS
评分、脑脊液蛋白水
平、
3
个疗程后对化疗的反应对预后的影响有统计学
意义。而年龄、
ECOG
评分、脑深部累及对于
PCNSL
患者的预后的统计学差异不明显。化疗是否联合全
颅放疗及手术方式
(
全部切除活检)的选择对患者
的
OS
和
PFS
的影响差异也无明显统计学意义。
根据以上结果，对于可能对预后有影响的因素：
HD-MTX
是否联合
R
、血清
LDH
水平、
KPS
评分、
迪娜•索力提肯，等.大剂量甲氨蝶呤（
HKMTX
)联合利妥昔单抗治疗初发原发性中枢神经系统淋巴瘤(
PCNSL
)的疗效19
CSF
蛋白水平、
3
个疗程的评估中治疗方案的作用
MTX
是否联合
R
、
R
血清
LDH
水平升高是其独立
再进行多因素分析，
C
〇
x
回归分析的结果显示，
HD-
表
危险因素
（
表
5
)。
2 HD-MTX+R
和
HD-MTX
组患者的缓解率比较
Tab 2 Comparison of remission rate in patients treated with HD-MTX+R and HD-MTX
Response
After 3 cycles
CR
PR
SD
PD
After 6 cycles
CR
PD
All (= 73)
52
5
4
12
61
12
表
HD-MTX+R ( n = 38)
27
1
1
9
32
6
HD-MTX ( n = 35)
25
4
3
3
29
6
z
-0. 91
P
0. 37
0. 150. 88
3
HD
-
MTX+R
和
HD-MTX
组患者的
1
%
3
年
RFSR
比较
Tab 3 Comparison of 1-to 3
-
year
recurrence free survival rate (RFSR) in patients treated with HD-MTX+R and HD-MTX
Response
1-year RFSR
2-year RFSR
3-year RFSR
All (= 73)
61
56
40
表
HD-MTX+R ( n = 38)
32 (84. 2%)
31 (81. 6D)
25 (65. 8%)
HD-MTX ( n = 35)
29 (82. 8%)
25 (71. 4%)
20 (57. 1%)
O
2. 74
P
0. 1
4 PCNSU
患者临床预后的单因素分析
Tab 4 Univariate analysis of the prognostic factors for PCNSL patients
Items
Age〉60 y
Elevated LDH
ECOG
KPS
Deep brain, lesions
CSF protein.
Response
WBRT
Surgery
HR
0. 54
0. 40
0. 55
0. 60
0. 99
0. 33
0. 47
0. 60
2. 03
表
PFS
95% CI
0. 18 - 1 67
0. 15 - 1 04
0. 23- 1 33
0. 25 - 1 44
0. 41 - 2. 39
0. 08- 1 32
0. 18 - 1 24
0. 24- 1 48
0. 81 - 5. 12
P
0. 29
0. 06
0. 19
0. 25
0. 98
0. 12
0. 13
0. 26
0. 13
HR
0. 57
0.48
0. 76
0. 43
115
0.30
0. 35
2. 10
0. 57
OS
95% CI
0. 19-
1.74
0. 19-
1 21
0. 32-
1.80
0. 17 -
1.05
0. 47 -
2.78
0. 08-
1.09
0. 13 -
0.97
0. 81 -
5. 49
0. 22-
1. 49
P
0. 32
0. 12
0. 53
0. 06
0. 76
0. 07
0. 04
0. 13
0. 25
5 PCNSL
患者临床预后的多因素分析
Tab 5 Multivariate analysis of the prognostic factors for PCNSL patients
Characteristic ( n = 73)
HD-MTX+R vs HD-MTX
Elevated LDH
KPS
CSF protein
Response
HR
0. 29
3. 29
0.40
2. 39
1 00
PFS
95% CI
1 00- 10. 75
0. 14-0. 96
0. 12- 1 36
0. 66 - 8. 65
0. 30 - 3. 35
P
0. 042
0. 049
0. 144
0. 186
0. 996
HR
0. 29
3. 57
0.36
0. 28
1.10
OS
95% CI
0. 087 - 0. 97
1 07 - 11 94
0. 11 - 1 23
0. 62-8. 03
0. 33 - 3. 66
P
0. 045
0.039
0. 102
0. 220
0. 880
根据
CTCAEV4. 0
分级标准，对人组患者每
次化疗单独进行不良反应的评估。考虑加用
R
是
否增加治疗的不良反应，我们重点关注以下几个
方面：贫血、白细胞减少、粒细胞减少伴感染、血小
板减少、病毒感染（带状疱疹、口唇疱疹等）、乙型
肝炎、免疫球蛋白下降、肝功能损害、肾功能损害、
消化道反应、黏膜炎、过敏。结果发现主要以
MTX
常见的不良反应如肝功能损害、肾功能损
20
复旦学报（医学版）2019年1月，46(1)
害、血小板减少发生率较高，加用
R
可能引起的病
毒感染、乙型肝炎、黏膜炎、过敏等不良反应的发
表
生率并不高，且两组之间不良反应发生率的差异
不具有统计学意义
（
表
6
)。
R HD-MTX+R
和
HD-MTX
组患者不良反应的比较
Tab 6 Comparison of chemotherapy toxicity in patients treated with HD-MTX+R and HD-MTX
Adverse reactions
Anemia
Leukopenia
Agranulocytosis and infection
Thrombocytopenia
Viral infection
Hepatitis B
Immunoglobulin decrease
Liver disorders
Renal disorders
Gastrointestinal disorders
Mucositis
Allergy
All (=73)
7 9 6)
13 (17.8)
3 4 0)
5 6 8)
2 2 7)
1 (14)
4 (5. 5)
15 (20.5)
10 (13. 7)
3 4 1)
6 8 2)
2 2 7)
HD-MTX+R ( n = 38)
3(7.9)
8 (21. 1)
2 (5.3)
3 7 9)
12 6)
0 ()
2 (5.3)
7 (18. 4)
6 (15. 8)
2 (5.3)
3 7 9)
2 (5.3)
HD~MTX (=35)
4 (11 4)
5 (14. 3)
12 9)
2 5 7)
12 9)
12 9)
2(5.7)
8 (22. 9)
4 (11 4)
12 9)
3 8 6)
0 ()
((D)
P
0. 61
0. 46
0. 61
0 71
0. 95
0 30
0. 93
0. 64
0. 59
0. 61
0. 92
0. 17
为治疗
PCNSL
需要采用能透过
BBB
的药物。而
讨
论
MTX
浓度达到
15 g/m
2时可以相对安全地通过静
脉透过
BBB
在脑脊液内达到治疗浓度。基于回顾
最新的报告提示
，
PCNSL
约占所有中枢神经系
统肿瘤的
2. 2%-，17]
。
1980
—
1990
年
，
PCNSL
的发
。
性或前瞻性的研究结果，
MTX
被认为是目前
PCNSL
治疗中最有效最重要的药物。不同的研究
病率（尤其年轻的艾滋病患者）在持续上升
-* + 9
中静脉使用
MTX
的剂量为
1#8 g/m
2，目前没有明
确证据提示有剂量
-
效应关系。按照文献推荐
，MTX
需要在
3 h
内静脉快速滴注，且剂量超过
3 g/m
2,才能
在脑脊液中达到治疗浓度
-6]
。一个多中心）期临
床研究中对
25
例患者使用
HD-MTX
单药治疗，通
过每
14
天
1
次注射诱导缓解后每月
1
次注射维持
治疗
12
个月，得到的完全缓解率（
CRR)
为
52
%，总
体响应率（
ORR)
为
74%
，
PFS
中位数为
12. 8
个
月，中位
OS 55. 4
个月-7]。在另一个多中心试验
中，
37
位患者接受最多
6
个周期的
HD-MTX
的治
疗，结果较其他研究差，显示
CRR
为
30
%，中位
PFS
是
10
个月，中位
OS
为
25
个月，也低于其他研
在老年患者中
PCNSL
的发病率继续上升，这意味
着目前大部分患者来自免疫正常的人群
[20_21]
。
目
前大部分研究都认为治疗
PCNSL
首选方案为全身
化疗
，
一线化疗方案是以可透过
BBB
的
MTX
为主
的方案
[
8’22]
。
回顾文献发现
，
虽然不同的研究中分
别提出
KPS
和
PS
可以作为判断
PCNSL
患者预后
的因素，但
KPS
评分较
PS
评分更具有判断预后的
价值
[13’23]
。
相比其他研究
，
本研究中血清
LDH
水
平和脑脊液蛋白水平显示了较好的预后提示价值
。
既往研究中，关于何时评估化疗疗效的研究较少，而
适时地评估疗效对于后续化疗的意义重大，本研究
提出以
3
次化疗后对患者进行化疗效果的评估，而
评估结果对于预后判断是有意义的
。
在
DLBCL
的推荐治疗方案中，认为
R-CHOP
究为
[25 + 28]
。相似的
HD-MTX
单药治疗的研究得
出的结果介于这两个结果之间。但化疗的不良反应
也随着
MTX
剂量的增加而增加，尤其是神经系统
毒性最为显著（最常见的是脑白质病变）[29_30]。
一般认为，对于
PCNSL
患者采取联合化疗可
能可以取得更高的缓解率和更长的生存期。而选择
联合使用的药物一般也选择可以透过
BBB
的药物，
如
NCCN
推荐的替莫哇胺（
temozolomide
)，阿糖胞
昔
（cytarabine，Ara-C)
，伊达比星（
idarubicin
，
IDA)
、替尼泊昔（
teniposide, Vm26)
等。
(
cyclophosphamide
，
doxorubicin
，
vincristine
，
prednisolone
)
方案是一线化疗方案
。
考虑到
PCNSL
的大部分病理类型为
DLBCL
，
因此曾经有
研究拟使用
CHOP
方案联合放疗的治疗
PCNSL
，
但结果发现
CHOP
联合放疗不能提高患者生存率
。
原因可能是药物的代谢产物不能透过
BBB
，
无法在
肿瘤组织达到有效的血药浓度
[24_25]
。
因此普遍认
迪娜•索力提肯，等.大剂量甲氨蝶呤（
HKMTX
)联合利妥昔单抗治疗初发原发性中枢神经系统淋巴瘤(
PCNSL
)的疗效21
利妥昔单抗是抗
CD20
嵌合抗体，应用于
DLBCL
中，认为可以改善预后，延长
PFS
和
0S
。
2006
年被美国
FDA
批准应用于
DLBCL
。而对于
CR
后持续
1
年每月使用
R
可以减少患者的复
发
-2]
。
Madle
等
-3]
的研究认为加用
R
的效果是更
和缓的，没有明显延长
PCNSL
患者的
PFS
，但是可
以延长
0S
。
Kansara
等
[34]
对
86
例患者进行回顾性
研究时发现，
HD-MTX
组和
HD-MTX + R
组相比
0R
率和
CR
率没有明显差异，而中位
0S
和中位
PFS
之间虽然有差异，但是无统计学意义。
Rubenstein
等-5]对
PCNSL
患者行
HD-MTX
化疗
使用
R
是否可以改善
PCNSL
患者的预后，不同研
究的结果并不一致（表
7
)。最大的争议来自于
R
是
否可以透过
BBB
，
2003
年的一项研究对
4
例患者行
静脉注射
R
，检测静脉中
R
和脑脊液中
R
的浓度，
发现脑脊液中
R
的浓度大约是静脉中的
0. 1D
，虽
然这提示有少量的
R
可以透过
BBB
，
但效果如何仍
未知
[31]
。有小样本的回顾性研究认为加用
R
不能
改变患者
0S
和
PFS
，
或者结果有差异
，
但不能达到
统计学意义。
Birnbaum
等
7
的数据均认为加用
R
可以提高
CR
，
但是
0S
和
PFS
的差异无统计学意
义。
2014
年
Johns Hopkins
大学的研究人员对于
1995
—
2012
年接受
HD-MTX
的
54
例患者和
2008
—
2012
年接受
HD
-
MTX + R
的
27
例患者进
后使用鞘内注射
R
维持治疗，认为可以明显延长缓
解期。但是鞘内注射
R
会有寒战、四肢麻木等不良
反应。
Chamberlain
等
[36 — 37]
的研究认为鞘内注射
R
可以提高其在颅内的药物浓度，对治疗复发难治的
PCNSL
患者有效。目前以
HD-MTX
为基础联合
R
的化疗方案中，
R-MVP [rituximab，methotrexate
(3. 5 g/m2 )
，
procarbazine, and vincristine
]显示了
最好的疗效，
CR
率最高可以达到
79%
，而中位
0S
可以达到
79. 2
个月，中位
PFS
可以达到
39. 6
个月。
而且认为更高剂量的
R (500 mg/m
2)的效果更
优
-2]
。其他联合
R
的化疗方案也显示出较好的
疗效
[38
.。
行比较
，
发现
HD-MTX
组的
CR
率是
36D
，
而
HD
-
MTX + R
组的
CR
率是
73 D ; HD-MTX
组的中位
PFS
和中位
0S
是
4. 5
个月和
16. 3
个月，而
HD-
MTX+R
组的中位
PFS
是
26. 7
个月
，
患者获得
表
7
近期联合！治疗
PCNSL
的研究
Tab 7 Recent studies of treatments combined with R for PCNSL
Refs.
Holdhoff M，& a, [32] (2014)
KansaraR，&a/[34](2015)
Morris PG
，
&a, [22] (2013)
LiuJ
，
&a, [38](2015)
Patients Cn)
81
74
52
18
Median age
(y,range)
66 (32- 85)
61 (18-80)
60 (30- 79)
51 (34- 83)
Treatment
M+ R
M+ R
R-MPV
R+ M+ A+ D
0R% ( CR%)
73
50 (37)
95 (79)
94. 5 (55.6)
Median 0S
mo )
26. 7
-
79. 2
22
Median PFS
mo )
-
-
39 6
-
我们的研究结果显示
，
HD-MTX+ R
组与
HD-
MTX
组的
CR
率的差异无统计学意义。而两组的
0S
和
PFS
的差异具有统计学意义。在纳人了
5
个
昔单抗可以有效延长
PCNSL
患者的生存期。但是
药物的最适剂量等还有待于更大样本量的前瞻性临
床试验来进一步研究确定。
参考文献
对于预后有影响的因素进行多因素
Cox
回归分析
后，发现
HD-MTX + R
组与
HD-MTX
组患者的
0S
和
PFS
差异具有统计学差异。由于患者
PFS
延长可能与是否复发有关
，
对两组的
1
年
、
2
年
、
3
年
RFSR
进行分析，发现也有差异，尤其是
2
年和
3
年
的差异比较明显，但是无统计学意义，可能与样本量
较小及观察时间较短有关。
随着临床上使用
R
的研究增多，许多研究也注
意到
R
可能引起的不良反应，如过敏、病毒感染、免
疫球蛋白下降等，但本文中两组间不良反应的发生
率无明显差异
-9]
。
PCNSL
患者的治疗中加用
R
后
不良反应的发生率也在可控范围内。
根据以上研究结果，我们认为
MTX
联合利妥
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36
复旦学报（医学版）2019年1月，46(1)
疗机构的建设等提供可靠参考
。
巴基斯坦为伊斯兰国家，医务人员在诊断、治疗
和护理的过程中需要加以关注
。
患者的某些宗教习
俗，如疾病查体过程中女性患者身体接触方面的各
种禁忌、祷告时间、患者的特殊洗浴要求及饮食要求
等[10 ]
。
这也提示我们在后续的医疗援助以及各项
建设工作中，需注意配置适量的女性医护人员
。
中巴博爱医疗急救中心为常驻医院，就诊病患
为常态化的多发病、常见病，这些疾病分析信息对当
地乃至整个巴基斯坦的医疗设施建设有一定的参考
价值
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编辑：王蔚）