2024年10月26日发(作者:藩思琪)
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.临床指南.
促性腺激素释放激素拮抗剂方案在辅助
生殖领域中使用的专家共识
中华医学会生殖医学分会
促性腺激素释放激素(gonadotropin
releasing
hormone,GnRH)是下丘脑分泌产生的神经激素,是
由10个氨基酸组成的肽类激素,主要生理作用是
使LH释放,也能使FSH释放,对脊椎动物生殖的调
控起重要作用。GnRH类似物包括促性腺激素释
放激素激动剂(gonadotropin
releasing
hormone
agonist,GnRH—a)和促性腺激素释放激素拮抗剂
(gonadotropin
releasing
hormone
antagonist,
GnRH—ant)。GnRH—a是GnRH的十肽类似物,可与
垂体GnRH受体结合,促进FSH及LH释放,持续应
用可抑制垂体促性腺激素(Gn)和卵巢性腺激素的
合成和释放;而GnRH.ant主要由于在GnRH十肽
的第6号和第8号氨基酸位点上进行r修改,使半
衰期延长,与垂体的GnRH受体结合但不发挥生物
学活性,可完全阻断内源性GnRH的作用,使血清
中的FSH、LH水平迅速下降、LH峰不能出现。
GnRH—ant与GnRH.a相比,优点是无“点火
(flare—up)”效应,能快速抑制内源性LH释放,不需
要垂体脱敏,故Gn用量较GnRH—a周期少;另外,
GnRH—ant促排卵周期中可采用GnRH.a代替hCG
诱发排卵,可减少卵巢过度刺激综合征(OVarian
hyperstimulation
syndrome,OHSS)的发生。近年来,
GnRH.ant在辅助生殖治疗中临床应用的需求逐渐
加大,但多数临床医师使用初期经验不足,学习曲
线长,亟待技术指导和规范。因此,由中华医学会
生殖医学分会组织国内经验丰富的专家共同讨论,
拟定了本共识,推荐给临床工作者参考。
一、GnRH—ant的使用方案
促排卵中使用的GnRH—ant方案,根据其开始
使用的时间分为固定(fixed)方案和灵活(flexible)
方案。凡是有体外受精(in
vitro
fertilization,IVF)
或卵母细胞胞质内单精子注射法(ICSI)指征、需要
DOI:10.3760/cma.j.issn.0529—567x.2015.1
1.002
通信作者:乔杰,100191北京大学第三医院生殖医学中心,
Email:jie.qiao@263.net
万方数据
进行促排卵的患者,都可以使用GnRH—ant抑制早
发LH峰出现。在两种方案的使用上,固定方案多
适用于正常卵巢反应患者,灵活方案更多地用在异
常卵巢反应(卵巢反应慢或低反应)的患者中,以减
少早使用GnRH—ant产生的不良反应”1。
1.固定方案:根据既往随机对照研究(RCT)和
荟萃分析的结果m1,固定方案倾向于在Gn使用第5或
6天开始加用GnRH.ant
250斗g,每天1次至hCG
“触发(trigger或administration)”Et(包括hCG触发
日;hCG触发日又即hCG注射日)。该方案在使用
中的优点是,既可以有效控制早发LH峰,又可以减
少患者的就诊次数,简化方案,同时获得与GnRH—a
长方案类似的获卵数、优质胚胎率和临床妊娠率。
2.灵活方案:文献报道,灵活方案中开始添加
GnRH.ant的时间,可以于优势卵泡直径在14或
15
mm时”I,也可以在优势卵泡直径>12mm和血清
雌二醇>300
pg/ml(1
pg/ml=3.66
pmol/L)时”1,目前
尚无统一标准。灵活方案在给予hCG进行触发时
的主要依据倾向于以卵泡直径为主,血清雌激素水
平仅作为第二参考。
该方案的优点是对估计可能出现异常卵巢反
应的患者,可以减少GnRH—ant的使用量,减少卵巢
刺激时间,同时降低OHSS的发生风险。与固定方
案相比,在使用中出现LH峰的可能性增大,有可能
使子宫内膜长时间暴露在高雌激素和高LH的作用
下,使子宫内膜容受性下降,因此可能会降低临床
妊娠率。
二、GnRH.ant方案的疗效
在辅助生殖领域,IVF控制性促排卵过程中Gn
的使用促使多个优势卵泡生长发育,20%的患者在
主导卵泡未达到用hCG触发的径线时即出现早发
LH峰”。1,出现提前排卵及黄素化,影响卵母细胞质
量。GnRH.a与Gn联合使用可使早发LH峰发生率
下降至0~1.5%”。61,故在促排卵过程中常两者联合
抑制早发LH峰的出现,防止提前排卵,以提高获卵
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数及胚胎数,提高妊娠率;但使用Gn的时间长,
OHSS发生风险高。
GnRH.ant通过与内源性GnRH竞争,作用于垂
体前叶Gn分泌细胞的GnRH受体,1~2
h即可迅速
抑制LH的产生,继而抑制早发型LH峰,以达到垂
体降调节的作用。另外,在控制性促排卵过程中使
用的GnRH.ant不影响FSH水平,在连续用药时可
维持对LH的抑制作用且呈剂量依赖性,而停药后
抑制作用可在48h内解除[3,5-6】。
GnRH—ant适用于各类人群,包括卵巢正常反
应、低反应及高反应患者的IVF控制性促排卵的垂
体降调节。对于卵巢正常反应患者,与GnRH.a长
方案相比,优质胚胎数相似,种植率、临床妊娠率、
总体人群的活产率、持续妊娠率、流产率相当,但卵
泡刺激天数缩短,Gn用量减少,OHSS发生率降低拍1,。
对于多囊卵巢综合征(polycystic
ovary
syndrome,PCOS)患者首选GnRH—ant方案,可以应
用GnRH—a替代hCG触发内源性的LH峰来完成卵
泡和卵母细胞成熟及排卵,降低重度OHSS的发生
率和住院治疗率[7-1
1]。
GnRH—ant方案使用时无须在早卵泡期进行垂
体降调节,不影响垂体Gn分泌,更接近正常生理状
态下卵泡的发育过程,这对于卵巢低反应患者尤其
适用。相较于GnRH—a方案,卵巢低反应患者
GnRH.ant方案促排卯时间短,Gn用量降低,且临床
妊娠率相似,也推荐作为卵巢低反应患者常用的促
排卵方案”2。”。
对于激素依赖性肿瘤及有潜在血栓性疾病风
险的患者适用的低剂量Gn温和或微刺激方案,可
以适时添加GnRH.ant,用于抑制早发LH峰产生。
低剂量Gn的使用尤其适用于激素依赖性肿瘤及有
潜在血栓性疾病风险的患者。与常规剂量Gn卵巢
刺激相比,微刺激方案(包括低剂量Gn,也包括口
服促排卵药物联合低剂量Gn)对于卵巢正常反应
患者,获卵数、胚胎数减少,但OHSS发生率降低,
临床妊娠率及持续妊娠率相当u5,;对于卵巢高反应
患者,微刺激联合GnRH—ant方案在获卵数、成熟卵
数、受精率、卵裂率、OHSS发生率方面与常规剂量
Gn¥1]激方案无差异,但种植率、妊娠率及活产率相
似或较高…71;而对于卵巢低反应患者,微刺激联合
GnRH.ant方案较GnRH.a长方案获卵数、成熟卵数
及胚胎数减少,但在种植率、临床妊娠率及持续妊
娠率方面却有相似的结果n”。
与GnRH—a相比,GnRH—ant作为另1种抑制LH
万方数据
峰的药物应用于辅助生殖领域,起效快,用药时间
短,Gn用量少,垂体抑制能迅速恢复,可使用
GnRH—a触发,降低OHSS发生风险,且在临床妊娠
率等方面没有明显差异,既可用于常规IVF方案,
也可用于微刺激方案,适用于卵巢高反应、正常反
应及低反应等各类人群的控制性促排卵治疗。
三、GnRH—ant方案中触发的时机及方法
GnRH—ant方案中,hCG触发的时机和剂量与
GnRH—a长方案基本相同,即当3个主导卵泡直径≥
17
mm时再推迟2d肌内注射hCG触发,可增加获
卵数,但同时可能降低临床妊娠率和胚胎植人
率””,其原因可能是推迟hCG触发时孕酮水平已开
始升高,从而影响了子宫内膜的容受性nm2u;当提前
hCG触发时机为3个主导卵泡直径I>16
mm时,虽
然孕酮水平未升高,但获卵数显著降低。因此,建
议在3个主导卵泡直径/>17
mm或2个主导卵泡径
线≥18
mm时肌内注射hCG触发,同时应综合考虑
孕酮和雌二醇的水平。
在GnRH—ant方案中还可选择GnRH.a触发。
其原理是利用GnRH—a激发垂体释放内源性FSH
和LH(LH峰),从而诱导卵母细胞恢复减数分裂。
与自然周期的LH峰相比,GnRH—a诱发的LH峰的
上升支从14
h缩短为4
h,而且无14h的平台期,但
两者的下降支均为20
h。GnRH.a触发的剂型和剂
量尚未统一,文献报道,有曲普瑞林0.2
mg,布舍瑞
林0.5mg,醋酸亮丙瑞林1~1.5
mg。GnRH—a触发
后的取卯时机与hCG相同,均为注射34~36
h后口”。
GnRH—a触发的优点是显著降低OHSS的发生
风险,但目前临床研究的数据认为,当GnRH—a触发
时卵巢储备功能正常的妇女其妊娠率和活产率受
到不利影响,例如当用hCG触发可获得30%的活产
率或持续妊娠率时,用GnRH.a触发仅可获得
12%~22%的妊娠率,但OHSS的发生风险从3%降
至0~2.6%口31。因此,GnRH.a触发仅适用于OHSS
高风险的人群。针对GnRH—a触发LH峰持续时间
短、黄体功能受影响的问题,可在使用GnRH—a触发
的同时使用1
500U
hCG。
四、GnRH—ant方案中的黄体支持方法
1.应用GnRH.ant方案的黄体支持是非常必要
的。较GnRH—a方案不同,其黄体功能不全的原因
包括:(1)GnRH.ant能够迅速抑制LH的脉冲分泌,
使LH水平降低,可能导致黄体功能不足。(2)
GnRH—a触发时,黄体功能不全可能会加重,
GnRH—a触发后体内血LH水平4h内达高峰,24
h
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后迅速降至基线水平,LH峰持续时间短,LH不足
导致黄体功能不全。
2.黄体支持开始及终止时间与GnRH—a方案相
似,通常于取卵日开始(不晚于取卵后第3天),持
续至孕8—10周【24之”。
3.黄体支持药物的选择同GnRH—a方案,常用
药物包括孕激素、hCG、雌激素、GnRH—a。
关于在GnRH—ant方案黄体支持时添加雌激素
的问题,Jee等m6-纳入RCT进行荟萃分析,结果显
示,GnRH.ant方案使用hCG触发时,添加雌激素并
不能改善IVF临床妊娠率和持续妊娠率,因此在
GnRH.ant方案使用hCG触发时,并不需要添加外
源性雌激素。
孕激素是黄体支持的必需药物,其中天然孕酮
应用最广泛,常用的孕激素药物包括黄体酮、地屈
孕酮、黄体酮凝胶、微粒化黄体酮等。常用的给药
途径有3种:(1)口服给药,主要有地屈孕酮,患者
使用方便,依从性好,但其生物利用度低、血药浓度
不稳定;(2)肌内注射,主要为黄体酮针剂,其血药
浓度高,价格便宜,但可能会出现过敏、皮肤硬结等
不良反应,并且患者依从性较差;(3)阴道给药,主
要包括黄体酮凝胶和微粒化黄体酮,其主要特点为
靶向子宫首过效应,子宫局部浓度高,全身副作用
小。不同的黄体支持给药途径并不会影响IVF的
临床妊娠结局。2014年公布的全球多中心黄体支
持方案临床调查与2009年的调查结果相比,多于
90%的生殖中心黄体支持采用单独阴道给药,显示
出黄体支持方案中阴道给药的广泛性和实用性m4I。
肌内注射黄体酮、阴道用微粒化黄体酮和黄体酮凝
胶3种黄体支持方案的临床妊娠率、持续妊娠率相
似,均能达到良好的黄体支持作用”…,但阴道给药
简单、便捷、患者依从性好,推荐临床应用。
hCG作为黄体支持的经典药物,可以延长黄体
寿命,促进黄体产生雌孕激素,但其IVF结局和使
用方法并不优于孕激素,并且会增加OHSS发生风
险,因此近年以hCG作为黄体支持的应用不多口51。
GnRH—a作为新的黄体支持药物,可能有助于改善
临床妊娠率和种植率,但临床疗效尚有争议。
4.不同触发方法黄体支持的推荐方法:hCG¥虫
发时,采用常规黄体支持方案就能获得良好的IVF
结局。
GnRH—a触发时,采用常规黄体支持,临床妊娠
率较hCG触发低,流产率相对增加n“,需采用强化
黄体支持方案[231,包括以下几种:(1)单次添加
万方数据
hCG:GnRH.a触发后35
h补充hCG
1500
U。(2)多
次添加hCG:取卵后1、4、7
d补充hCG
1000
U。(3)
强化雌孕激素:隔日皮贴雌激素100
ixgX3次,或者
121服雌激素4
mg/d,维持血雌二醇水平200
pg/ml
(1
pg/ml=3.66
pm01/L)。(4)补充重组LH(rLH):取
卵日起,rLH
300
U隔日使用×6次。
鉴于目前GnRH—a触发后的黄体支持仍然存在
诸多问题,建议全部胚胎冻存可以作为弥补方法
使用。
五、GnRH—ant方案与OHSS的预防
OHSS是继发于促排卵或超促排卵周期的1种
严重的医源性疾病,临床表现为卵巢囊性增大,血
管通透性增加,体液从血管内转移到第三腔隙,并
导致血液浓缩、电解质紊乱、肝。肾功能受损及血栓
栓塞后遗症,严重者可出现成人呼吸窘迫综合征甚
至死亡。发病的危险因素包括:PCOS,窦卵泡数多
(每侧卵巢直径4~10mm的卵泡数I>10个)和(或)
LH/FSH比值>2和f或)高雄激素血症的非PCOS患
者(即未达到PCOS诊断标准而存在OHSS高风险
的人群),既往OHSS病史,hCG日血清雌激素水平
在3
000~4000
pg/ml(1
pg/ml=3.66
pmol/L)或以
上,双侧卵巢卵泡数在20—25个或以上,血管内皮
生长因子(VEGF)>200
ng/L等。OHSS为自限性疾
病,多发生于促排卵周期中的黄体期及妊娠早期,
分早发型与晚发型两种。早发型多发生于hCG应
用后的3~7
d内,其病情严重程度与卵泡数目、雌
二醇水平有关,如无妊娠,10d左右缓解,如妊娠则
病情加重;晚发型多发生于hCG应用后12~17
d,
与妊娠有关。因此,不使用hCG触发和全部胚胎冷
冻避免妊娠是预防严重OHSS发生的重要方法口”。
研究显示,在卵巢高反应人群,GnRH—ant方案
较GnRH—a方案,中、重度OHSS发生率显著降低[29-30]。
欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)关于OHSS发生
预防方法的指南口81指出,对于年龄<35岁和OHSS高
风险的患者,避免GnRH—a促排卵方案,推荐使用
GnRH—ant方案,减少尿促性素(hMG)、FSH用量,缩
短用药时间,减少最后触发的hCG用量或用
GnRH—a代替hCG诱发排卵并全部胚胎冷冻,将有
效减少中、重度OHSS的发生。
六、GnRH.ant对子宫内膜的影响
GnRH—ant对子宫内膜的影响目前仍不清楚。
由于基础研究涉及诸多着床相关分子,每项研究针
对的分子不尽相同,结论很难进行比较。
子宫内膜存在GnRH受体,这提示,子宫内膜
・808・
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15生!!月箜5Q鲞笠!!塑£h也』Qb!盟堕Y!!!!!:盟!!!坐b望2Q15,y!!:5Q,盟!:!!
可能接受GnRH的刺激,但对GnRH受体的定位在
上皮、问质、腺上皮结果仍不一致。有研究认为,
GnRH受体位于子宫内膜间质细胞的细胞膜,并随
着子宫蜕膜化增加””。对于GnRH—ant方案是否致
使子宫内膜发育提前,或着床窗基因表达异常而影
响子宫内膜容受性尚无定论。因此,GnRH.ant对
子宫内膜容受性是否有影响仍有待于大量临床研
究的探讨和进一步实验研究的证实。
本共识撰写专家:马黔红(四川大学华西第二医院)、朱桂金(华中
科技大学同济医学院附属同济医院)、孙赞(上海交通大学医学院
附属仁济医院)、李蓉(北京大学第三医院)、徐艳文(中山大学附属
第一医院)、梁晓燕(中山大学附属第六医院)
参与本共识讨论修改的专家:庄广伦(中山大学附属第一医院)、
叶虹(重庆市妇幼保健院)、全松(南方医科大学南方医院)、乔杰
(北京大学第i医院)、刘平(北京大学第i医院)、吴煜(上海市第
一人民医院)、张云山(天津市中心妇产科医院)、周灿权(中山大学
附属第一医院)、章汉旺(华中科技大学同济医学院附属同济医院)
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M,et
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phase
support
forassisted
reproduction
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Syst
Rev,201
HG,Youssef
MA,Aboulghar
are
1(10):CD009154.
SH,et
the
a1.Effects
phase
antagonists
saferthan
agonists:anupdate
of
Reprod
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BC,SuhCS,Kim
during
estradM
invitro
review[J].Hum
【31]Klemmt
Update,201
1,17(4):435.
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gonadotrophin
oIl
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K,et
a1.Ovarian
(本文编辑:沈平虎)
.消.息.
中华医学会妇产科学分会计划生育学组
CSP专题研讨会在无锡召开
2015年8月8日,中华医学会妇产科学分会计划生育学组
举办的“剖宫产术后子宫瘢痕妊娠cesarean
scar
方法的选择”的发言,综合分析了各种手术治疗方法的利
弊。中山大学附属第一医院姚书忠教授讲述了“CSP经阴
手术治疗选择与技巧”,北京协和医院冷金花教授进行了
“CSP的腹腔镜治疗与适应证”的报告,北京妇产医院段华
教授分析了“宫腔镜在治疗CSP中的利与弊”,南方医科大
学南方医院陈春林教授讲述了“子宫动脉栓塞在CSP处理
中的临床价值”。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院张松英教授从“剖宫
产术后子宫瘢痕愈合不良与IVF”的角度诠释了前者对IVF
的影响。北京协和医院陈蔚琳教授对“瘢痕子宫再次妊娠
的风险评估”进行了讲述。北京协和医院高劲松教授就“影
响剖宫产术后子宫瘢痕愈合的因素”进行了分析,从产科角
度提出了减少CSD发生的办法。避免剖宫产术后非计划妊
娠对于减少CSP发生至关重要,北京大学第三医院武淑英
教授就“CSP避孕方法的选择”进行了讲解。
本次会议通过对CSP诊治的全方位探讨,制定了“CSP
诊治指南”,以期规范临床工作,减少误诊误治,减少并发
症,提高诊治水平。
(陈蔚琳金力)
pregnancy,
CSP)专题研讨会”在江苏省无锡市隆重召开。本次会议中
以郎景和院士为核心的专家组讨论并制定了符合中国特点
的“CSP诊治指南”。
郎景和院士首先给与会代表做了“论医学不仅仅是一
种知识和技术”的精彩演讲,鼓励医学工作者要提高自己的
哲学修养,具备人文观念。
会议讨论并提出了CSP为限时概念,即在早孕期是异
位妊娠,而随着孕周增大,则发展为宫内孕、胎盘前置状
态。北京大学第一医院杨慧霞教授介绍了继发于CSP的晚
孕期凶险性前置胎盘的产科处理观点。北京协和医院妇产
科向阳及金力教授通过大量的临床病例和多年的诊治经
验,提出了CSP的临床和超声分型。北京协和医院超声科
戴晴教授介绍了“CSP超声诊断的新进展”。会议提出,鉴
于CSP所引起的严重并发症,建议“早诊断、早终止、早清
除”。部分有强烈生育要求的妇女一定要告知风险,知情
选择。
本次会议的另一个重点是明确不同治疗方法的适应
证。北京大学第一医院周应芳教授做了“CSP的手术治疗
万方数据
2024年10月26日发(作者:藩思琪)
生堡妇芒型盘盍2Q!』生!!旦笠§Q鲞箜!!塑£h也』Qb也!鱼Y!!!!!,盟!!!坐b堕2Q15,y!!.§Q,盟!:!!
.临床指南.
促性腺激素释放激素拮抗剂方案在辅助
生殖领域中使用的专家共识
中华医学会生殖医学分会
促性腺激素释放激素(gonadotropin
releasing
hormone,GnRH)是下丘脑分泌产生的神经激素,是
由10个氨基酸组成的肽类激素,主要生理作用是
使LH释放,也能使FSH释放,对脊椎动物生殖的调
控起重要作用。GnRH类似物包括促性腺激素释
放激素激动剂(gonadotropin
releasing
hormone
agonist,GnRH—a)和促性腺激素释放激素拮抗剂
(gonadotropin
releasing
hormone
antagonist,
GnRH—ant)。GnRH—a是GnRH的十肽类似物,可与
垂体GnRH受体结合,促进FSH及LH释放,持续应
用可抑制垂体促性腺激素(Gn)和卵巢性腺激素的
合成和释放;而GnRH.ant主要由于在GnRH十肽
的第6号和第8号氨基酸位点上进行r修改,使半
衰期延长,与垂体的GnRH受体结合但不发挥生物
学活性,可完全阻断内源性GnRH的作用,使血清
中的FSH、LH水平迅速下降、LH峰不能出现。
GnRH—ant与GnRH.a相比,优点是无“点火
(flare—up)”效应,能快速抑制内源性LH释放,不需
要垂体脱敏,故Gn用量较GnRH—a周期少;另外,
GnRH—ant促排卵周期中可采用GnRH.a代替hCG
诱发排卵,可减少卵巢过度刺激综合征(OVarian
hyperstimulation
syndrome,OHSS)的发生。近年来,
GnRH.ant在辅助生殖治疗中临床应用的需求逐渐
加大,但多数临床医师使用初期经验不足,学习曲
线长,亟待技术指导和规范。因此,由中华医学会
生殖医学分会组织国内经验丰富的专家共同讨论,
拟定了本共识,推荐给临床工作者参考。
一、GnRH—ant的使用方案
促排卵中使用的GnRH—ant方案,根据其开始
使用的时间分为固定(fixed)方案和灵活(flexible)
方案。凡是有体外受精(in
vitro
fertilization,IVF)
或卵母细胞胞质内单精子注射法(ICSI)指征、需要
DOI:10.3760/cma.j.issn.0529—567x.2015.1
1.002
通信作者:乔杰,100191北京大学第三医院生殖医学中心,
Email:jie.qiao@263.net
万方数据
进行促排卵的患者,都可以使用GnRH—ant抑制早
发LH峰出现。在两种方案的使用上,固定方案多
适用于正常卵巢反应患者,灵活方案更多地用在异
常卵巢反应(卵巢反应慢或低反应)的患者中,以减
少早使用GnRH—ant产生的不良反应”1。
1.固定方案:根据既往随机对照研究(RCT)和
荟萃分析的结果m1,固定方案倾向于在Gn使用第5或
6天开始加用GnRH.ant
250斗g,每天1次至hCG
“触发(trigger或administration)”Et(包括hCG触发
日;hCG触发日又即hCG注射日)。该方案在使用
中的优点是,既可以有效控制早发LH峰,又可以减
少患者的就诊次数,简化方案,同时获得与GnRH—a
长方案类似的获卵数、优质胚胎率和临床妊娠率。
2.灵活方案:文献报道,灵活方案中开始添加
GnRH.ant的时间,可以于优势卵泡直径在14或
15
mm时”I,也可以在优势卵泡直径>12mm和血清
雌二醇>300
pg/ml(1
pg/ml=3.66
pmol/L)时”1,目前
尚无统一标准。灵活方案在给予hCG进行触发时
的主要依据倾向于以卵泡直径为主,血清雌激素水
平仅作为第二参考。
该方案的优点是对估计可能出现异常卵巢反
应的患者,可以减少GnRH—ant的使用量,减少卵巢
刺激时间,同时降低OHSS的发生风险。与固定方
案相比,在使用中出现LH峰的可能性增大,有可能
使子宫内膜长时间暴露在高雌激素和高LH的作用
下,使子宫内膜容受性下降,因此可能会降低临床
妊娠率。
二、GnRH.ant方案的疗效
在辅助生殖领域,IVF控制性促排卵过程中Gn
的使用促使多个优势卵泡生长发育,20%的患者在
主导卵泡未达到用hCG触发的径线时即出现早发
LH峰”。1,出现提前排卵及黄素化,影响卵母细胞质
量。GnRH.a与Gn联合使用可使早发LH峰发生率
下降至0~1.5%”。61,故在促排卵过程中常两者联合
抑制早发LH峰的出现,防止提前排卵,以提高获卵
生堡妲芒型苤查2Q!』生!!月筮5Q鲞筮!!期£h迪』Qb!丛堡YⅡ££Q!:盟!!!里b丛2Q15,y!!:§Q,盟!.!!
数及胚胎数,提高妊娠率;但使用Gn的时间长,
OHSS发生风险高。
GnRH.ant通过与内源性GnRH竞争,作用于垂
体前叶Gn分泌细胞的GnRH受体,1~2
h即可迅速
抑制LH的产生,继而抑制早发型LH峰,以达到垂
体降调节的作用。另外,在控制性促排卵过程中使
用的GnRH.ant不影响FSH水平,在连续用药时可
维持对LH的抑制作用且呈剂量依赖性,而停药后
抑制作用可在48h内解除[3,5-6】。
GnRH—ant适用于各类人群,包括卵巢正常反
应、低反应及高反应患者的IVF控制性促排卵的垂
体降调节。对于卵巢正常反应患者,与GnRH.a长
方案相比,优质胚胎数相似,种植率、临床妊娠率、
总体人群的活产率、持续妊娠率、流产率相当,但卵
泡刺激天数缩短,Gn用量减少,OHSS发生率降低拍1,。
对于多囊卵巢综合征(polycystic
ovary
syndrome,PCOS)患者首选GnRH—ant方案,可以应
用GnRH—a替代hCG触发内源性的LH峰来完成卵
泡和卵母细胞成熟及排卵,降低重度OHSS的发生
率和住院治疗率[7-1
1]。
GnRH—ant方案使用时无须在早卵泡期进行垂
体降调节,不影响垂体Gn分泌,更接近正常生理状
态下卵泡的发育过程,这对于卵巢低反应患者尤其
适用。相较于GnRH—a方案,卵巢低反应患者
GnRH.ant方案促排卯时间短,Gn用量降低,且临床
妊娠率相似,也推荐作为卵巢低反应患者常用的促
排卵方案”2。”。
对于激素依赖性肿瘤及有潜在血栓性疾病风
险的患者适用的低剂量Gn温和或微刺激方案,可
以适时添加GnRH.ant,用于抑制早发LH峰产生。
低剂量Gn的使用尤其适用于激素依赖性肿瘤及有
潜在血栓性疾病风险的患者。与常规剂量Gn卵巢
刺激相比,微刺激方案(包括低剂量Gn,也包括口
服促排卵药物联合低剂量Gn)对于卵巢正常反应
患者,获卵数、胚胎数减少,但OHSS发生率降低,
临床妊娠率及持续妊娠率相当u5,;对于卵巢高反应
患者,微刺激联合GnRH—ant方案在获卵数、成熟卵
数、受精率、卵裂率、OHSS发生率方面与常规剂量
Gn¥1]激方案无差异,但种植率、妊娠率及活产率相
似或较高…71;而对于卵巢低反应患者,微刺激联合
GnRH.ant方案较GnRH.a长方案获卵数、成熟卵数
及胚胎数减少,但在种植率、临床妊娠率及持续妊
娠率方面却有相似的结果n”。
与GnRH—a相比,GnRH—ant作为另1种抑制LH
万方数据
峰的药物应用于辅助生殖领域,起效快,用药时间
短,Gn用量少,垂体抑制能迅速恢复,可使用
GnRH—a触发,降低OHSS发生风险,且在临床妊娠
率等方面没有明显差异,既可用于常规IVF方案,
也可用于微刺激方案,适用于卵巢高反应、正常反
应及低反应等各类人群的控制性促排卵治疗。
三、GnRH—ant方案中触发的时机及方法
GnRH—ant方案中,hCG触发的时机和剂量与
GnRH—a长方案基本相同,即当3个主导卵泡直径≥
17
mm时再推迟2d肌内注射hCG触发,可增加获
卵数,但同时可能降低临床妊娠率和胚胎植人
率””,其原因可能是推迟hCG触发时孕酮水平已开
始升高,从而影响了子宫内膜的容受性nm2u;当提前
hCG触发时机为3个主导卵泡直径I>16
mm时,虽
然孕酮水平未升高,但获卵数显著降低。因此,建
议在3个主导卵泡直径/>17
mm或2个主导卵泡径
线≥18
mm时肌内注射hCG触发,同时应综合考虑
孕酮和雌二醇的水平。
在GnRH—ant方案中还可选择GnRH.a触发。
其原理是利用GnRH—a激发垂体释放内源性FSH
和LH(LH峰),从而诱导卵母细胞恢复减数分裂。
与自然周期的LH峰相比,GnRH—a诱发的LH峰的
上升支从14
h缩短为4
h,而且无14h的平台期,但
两者的下降支均为20
h。GnRH.a触发的剂型和剂
量尚未统一,文献报道,有曲普瑞林0.2
mg,布舍瑞
林0.5mg,醋酸亮丙瑞林1~1.5
mg。GnRH—a触发
后的取卯时机与hCG相同,均为注射34~36
h后口”。
GnRH—a触发的优点是显著降低OHSS的发生
风险,但目前临床研究的数据认为,当GnRH—a触发
时卵巢储备功能正常的妇女其妊娠率和活产率受
到不利影响,例如当用hCG触发可获得30%的活产
率或持续妊娠率时,用GnRH.a触发仅可获得
12%~22%的妊娠率,但OHSS的发生风险从3%降
至0~2.6%口31。因此,GnRH.a触发仅适用于OHSS
高风险的人群。针对GnRH—a触发LH峰持续时间
短、黄体功能受影响的问题,可在使用GnRH—a触发
的同时使用1
500U
hCG。
四、GnRH—ant方案中的黄体支持方法
1.应用GnRH.ant方案的黄体支持是非常必要
的。较GnRH—a方案不同,其黄体功能不全的原因
包括:(1)GnRH.ant能够迅速抑制LH的脉冲分泌,
使LH水平降低,可能导致黄体功能不足。(2)
GnRH—a触发时,黄体功能不全可能会加重,
GnRH—a触发后体内血LH水平4h内达高峰,24
h
空坐妲芒型苤盍2Q15生!!旦筮5Q鲞箜!!期eh匦』Qb!丝£Y坠!趔:盟型!坐b堕2Q15,y逊:塑,型!:!!
后迅速降至基线水平,LH峰持续时间短,LH不足
导致黄体功能不全。
2.黄体支持开始及终止时间与GnRH—a方案相
似,通常于取卵日开始(不晚于取卵后第3天),持
续至孕8—10周【24之”。
3.黄体支持药物的选择同GnRH—a方案,常用
药物包括孕激素、hCG、雌激素、GnRH—a。
关于在GnRH—ant方案黄体支持时添加雌激素
的问题,Jee等m6-纳入RCT进行荟萃分析,结果显
示,GnRH.ant方案使用hCG触发时,添加雌激素并
不能改善IVF临床妊娠率和持续妊娠率,因此在
GnRH.ant方案使用hCG触发时,并不需要添加外
源性雌激素。
孕激素是黄体支持的必需药物,其中天然孕酮
应用最广泛,常用的孕激素药物包括黄体酮、地屈
孕酮、黄体酮凝胶、微粒化黄体酮等。常用的给药
途径有3种:(1)口服给药,主要有地屈孕酮,患者
使用方便,依从性好,但其生物利用度低、血药浓度
不稳定;(2)肌内注射,主要为黄体酮针剂,其血药
浓度高,价格便宜,但可能会出现过敏、皮肤硬结等
不良反应,并且患者依从性较差;(3)阴道给药,主
要包括黄体酮凝胶和微粒化黄体酮,其主要特点为
靶向子宫首过效应,子宫局部浓度高,全身副作用
小。不同的黄体支持给药途径并不会影响IVF的
临床妊娠结局。2014年公布的全球多中心黄体支
持方案临床调查与2009年的调查结果相比,多于
90%的生殖中心黄体支持采用单独阴道给药,显示
出黄体支持方案中阴道给药的广泛性和实用性m4I。
肌内注射黄体酮、阴道用微粒化黄体酮和黄体酮凝
胶3种黄体支持方案的临床妊娠率、持续妊娠率相
似,均能达到良好的黄体支持作用”…,但阴道给药
简单、便捷、患者依从性好,推荐临床应用。
hCG作为黄体支持的经典药物,可以延长黄体
寿命,促进黄体产生雌孕激素,但其IVF结局和使
用方法并不优于孕激素,并且会增加OHSS发生风
险,因此近年以hCG作为黄体支持的应用不多口51。
GnRH—a作为新的黄体支持药物,可能有助于改善
临床妊娠率和种植率,但临床疗效尚有争议。
4.不同触发方法黄体支持的推荐方法:hCG¥虫
发时,采用常规黄体支持方案就能获得良好的IVF
结局。
GnRH—a触发时,采用常规黄体支持,临床妊娠
率较hCG触发低,流产率相对增加n“,需采用强化
黄体支持方案[231,包括以下几种:(1)单次添加
万方数据
hCG:GnRH.a触发后35
h补充hCG
1500
U。(2)多
次添加hCG:取卵后1、4、7
d补充hCG
1000
U。(3)
强化雌孕激素:隔日皮贴雌激素100
ixgX3次,或者
121服雌激素4
mg/d,维持血雌二醇水平200
pg/ml
(1
pg/ml=3.66
pm01/L)。(4)补充重组LH(rLH):取
卵日起,rLH
300
U隔日使用×6次。
鉴于目前GnRH—a触发后的黄体支持仍然存在
诸多问题,建议全部胚胎冻存可以作为弥补方法
使用。
五、GnRH—ant方案与OHSS的预防
OHSS是继发于促排卵或超促排卵周期的1种
严重的医源性疾病,临床表现为卵巢囊性增大,血
管通透性增加,体液从血管内转移到第三腔隙,并
导致血液浓缩、电解质紊乱、肝。肾功能受损及血栓
栓塞后遗症,严重者可出现成人呼吸窘迫综合征甚
至死亡。发病的危险因素包括:PCOS,窦卵泡数多
(每侧卵巢直径4~10mm的卵泡数I>10个)和(或)
LH/FSH比值>2和f或)高雄激素血症的非PCOS患
者(即未达到PCOS诊断标准而存在OHSS高风险
的人群),既往OHSS病史,hCG日血清雌激素水平
在3
000~4000
pg/ml(1
pg/ml=3.66
pmol/L)或以
上,双侧卵巢卵泡数在20—25个或以上,血管内皮
生长因子(VEGF)>200
ng/L等。OHSS为自限性疾
病,多发生于促排卵周期中的黄体期及妊娠早期,
分早发型与晚发型两种。早发型多发生于hCG应
用后的3~7
d内,其病情严重程度与卵泡数目、雌
二醇水平有关,如无妊娠,10d左右缓解,如妊娠则
病情加重;晚发型多发生于hCG应用后12~17
d,
与妊娠有关。因此,不使用hCG触发和全部胚胎冷
冻避免妊娠是预防严重OHSS发生的重要方法口”。
研究显示,在卵巢高反应人群,GnRH—ant方案
较GnRH—a方案,中、重度OHSS发生率显著降低[29-30]。
欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)关于OHSS发生
预防方法的指南口81指出,对于年龄<35岁和OHSS高
风险的患者,避免GnRH—a促排卵方案,推荐使用
GnRH—ant方案,减少尿促性素(hMG)、FSH用量,缩
短用药时间,减少最后触发的hCG用量或用
GnRH—a代替hCG诱发排卵并全部胚胎冷冻,将有
效减少中、重度OHSS的发生。
六、GnRH.ant对子宫内膜的影响
GnRH—ant对子宫内膜的影响目前仍不清楚。
由于基础研究涉及诸多着床相关分子,每项研究针
对的分子不尽相同,结论很难进行比较。
子宫内膜存在GnRH受体,这提示,子宫内膜
・808・
生堡妲芒型苤圭2Q
15生!!月箜5Q鲞笠!!塑£h也』Qb!盟堕Y!!!!!:盟!!!坐b望2Q15,y!!:5Q,盟!:!!
可能接受GnRH的刺激,但对GnRH受体的定位在
上皮、问质、腺上皮结果仍不一致。有研究认为,
GnRH受体位于子宫内膜间质细胞的细胞膜,并随
着子宫蜕膜化增加””。对于GnRH—ant方案是否致
使子宫内膜发育提前,或着床窗基因表达异常而影
响子宫内膜容受性尚无定论。因此,GnRH.ant对
子宫内膜容受性是否有影响仍有待于大量临床研
究的探讨和进一步实验研究的证实。
本共识撰写专家:马黔红(四川大学华西第二医院)、朱桂金(华中
科技大学同济医学院附属同济医院)、孙赞(上海交通大学医学院
附属仁济医院)、李蓉(北京大学第三医院)、徐艳文(中山大学附属
第一医院)、梁晓燕(中山大学附属第六医院)
参与本共识讨论修改的专家:庄广伦(中山大学附属第一医院)、
叶虹(重庆市妇幼保健院)、全松(南方医科大学南方医院)、乔杰
(北京大学第i医院)、刘平(北京大学第i医院)、吴煜(上海市第
一人民医院)、张云山(天津市中心妇产科医院)、周灿权(中山大学
附属第一医院)、章汉旺(华中科技大学同济医学院附属同济医院)
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GnRH—antagonistvs.10ngprotocol
with
low
doseFSHfornon—PCO
highrespondersundergoing
IVF:a
prospective,randomizedstudyincludingthawing
cycles[J].J
Assist
Reprod
Genet,2012,29(12):1343—1351.
[17]Rinaldi
L,LisiF,Sehnan
H.Mild/minimalstimulation
protocol
forovarianstimulationof
patients
at
high
risk
of
developing
ovarian
hyperstimulation
syndrome[J].
J
Endocrinol
Invest,2014,37(1):65—70.
[18]Revelli
A,Chiad6A,DalmassoP,et
a1.“Mild”vs.“long”
protocol
forcontrolledovarian
hypers“mulation
in
patients
with
expectedpoor
ovarian
responsivenessundergoing
in
vitro
fertilization(IVF):a
largeprospective
randomizedtrial
[J].J
Assist
Reprod
Genet,2014,31(7):809—815.
[19]Kolibianakis
EM,AlbanoC,CamusM,et
a1.Prolongation
of
thefollicular
phase
ininvitrofertilizationresuhs
in
a
lower
ongoingpregnancy
rate
in
cycles
stimulatedwith
recombinant
follicle-stimulating
hormone
and
gonadotropin—
releasing
hormone
antagonists[J].Fertil
Steril,2004,82(1):
102—107.
【20]Kolibianakis
EM,BourgainC,Papanikolaou
EG,et
a1.
prolongation
offollicular
phasebydelaying
hCG
administration
resultsin
a
higher
incidenceofendometrial
advancement
on
the
day
of
oocyte
retrievalinGnRH
antagonist
cycles[J].HumReprod,2005,20(9):2453—2456.
f211
Kyrou
D,KolibianakisEM,FatemiHM,et
a1.Isearlier
administration
ofhumanchorionic
gonadotropin
associated
withthe
probability
of
pregnancy
in
cycles
stiinulatedwith
recombinant
follicle—stimulating
hormoneand
gonadotropin—
releasing
hormone
antagonists?Aprospective
randomized
trial[J].Fertil
Steril,201
1,96(5):1
112-1115.
[22]Humaidan
P,Kol
S,Papanikolaou
EG.GnRH
agonist
for
triggering
offinal
oocyte
maturation:timefor
a
change
of
practice?[J].Hum
ReprodUpdate,201
1,17(4):510—524.
[23]Youssef
MA,Van
derVeen
F,A1一Inany
HG,et
a1.
Gonadotropin-releasing
hormone
agonist
versus
HCG
for
ooeytetriggering
in
antagonist
assisted
reproductive
坚垡妲主型盘盍2Q!§生!!旦箜塑鲞筮!!翅ghi女』Qb!丝堡YⅡ££丛:№!!坐b堕2堕!§:y丛:§Q:丛!.!!
809・
technology
CD008046.
cycles[J].Cochrane
E,de
Database
Syst
Rev,201
l(1):
hyperstimulationsyndrome,short
management
guidelines[EB/
OL].【2015—08—06].http://www.eshre.eu/~/media/emagic%
ZieglerD,Leong
M,et
a1.Luteal—phase20files/Guidelines/OHSS%20short.pdf.
[241
Vaisbuch
support
inassisted
reproduction
treatment:real-life
practices
reported
worldwide
by
Reprod
Biomed
an
[29】Griesinger
triggering
G,DiedrichK,DevroeyP,et
a1.GnRH
agonist
for
final
oocyte
maturationin
theGnRH
antagonist
and
updated
website—based
survey[J].
Online,2014,28(3):330—335.
cycles[J].Coehrane
of
of
ovarian
hyperstimulationprotocol:asystematic:review
[25]van
derLinden
M,BuckinghamK,Farquhar
C,et
a1.Luteal
nleta—analysis[J].Hum
[30]AI—Inany
Reprod
Update,2006,12(2):159—168.
M,et
a1.GnRH
a
phase
support
forassisted
reproduction
Database
Syst
Rev,201
HG,Youssef
MA,Aboulghar
are
1(10):CD009154.
SH,et
the
a1.Effects
phase
antagonists
saferthan
agonists:anupdate
of
Reprod
Cochrane
[26]Jee
BC,SuhCS,Kim
during
estradM
invitro
review[J].Hum
【31]Klemmt
Update,201
1,17(4):435.
JG,et
a1.Effectsof
gonadotrophin
oIl
supplementation
luteal
PA,LiuF,Carver
fertilization
cycles:a
meta—analysis[J].Fertil
Steril,2010,93
releasing
hormone
analogues
cells
and
embryo
invasionin
humanendometrialstromal
Reprod,2009,24
(2):428-436.
[27]Zarutskie
PW,Phillips
JA.A
administration
reproductive
ofluteal
meta—analysis
of
phasesupport
versus
vitro[J],Hum
the
in
route
of
assisted
(9):21
87-2192.
technology:vaginal
intramuscular
progesterone[J].Fertil
Steril,2009,92(1):163-169.
(收稿日期:2015—08—06)
[28]Delvigne
A,Gerris
J,Nygren
K,et
a1.Ovarian
(本文编辑:沈平虎)
.消.息.
中华医学会妇产科学分会计划生育学组
CSP专题研讨会在无锡召开
2015年8月8日,中华医学会妇产科学分会计划生育学组
举办的“剖宫产术后子宫瘢痕妊娠cesarean
scar
方法的选择”的发言,综合分析了各种手术治疗方法的利
弊。中山大学附属第一医院姚书忠教授讲述了“CSP经阴
手术治疗选择与技巧”,北京协和医院冷金花教授进行了
“CSP的腹腔镜治疗与适应证”的报告,北京妇产医院段华
教授分析了“宫腔镜在治疗CSP中的利与弊”,南方医科大
学南方医院陈春林教授讲述了“子宫动脉栓塞在CSP处理
中的临床价值”。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院张松英教授从“剖宫
产术后子宫瘢痕愈合不良与IVF”的角度诠释了前者对IVF
的影响。北京协和医院陈蔚琳教授对“瘢痕子宫再次妊娠
的风险评估”进行了讲述。北京协和医院高劲松教授就“影
响剖宫产术后子宫瘢痕愈合的因素”进行了分析,从产科角
度提出了减少CSD发生的办法。避免剖宫产术后非计划妊
娠对于减少CSP发生至关重要,北京大学第三医院武淑英
教授就“CSP避孕方法的选择”进行了讲解。
本次会议通过对CSP诊治的全方位探讨,制定了“CSP
诊治指南”,以期规范临床工作,减少误诊误治,减少并发
症,提高诊治水平。
(陈蔚琳金力)
pregnancy,
CSP)专题研讨会”在江苏省无锡市隆重召开。本次会议中
以郎景和院士为核心的专家组讨论并制定了符合中国特点
的“CSP诊治指南”。
郎景和院士首先给与会代表做了“论医学不仅仅是一
种知识和技术”的精彩演讲,鼓励医学工作者要提高自己的
哲学修养,具备人文观念。
会议讨论并提出了CSP为限时概念,即在早孕期是异
位妊娠,而随着孕周增大,则发展为宫内孕、胎盘前置状
态。北京大学第一医院杨慧霞教授介绍了继发于CSP的晚
孕期凶险性前置胎盘的产科处理观点。北京协和医院妇产
科向阳及金力教授通过大量的临床病例和多年的诊治经
验,提出了CSP的临床和超声分型。北京协和医院超声科
戴晴教授介绍了“CSP超声诊断的新进展”。会议提出,鉴
于CSP所引起的严重并发症,建议“早诊断、早终止、早清
除”。部分有强烈生育要求的妇女一定要告知风险,知情
选择。
本次会议的另一个重点是明确不同治疗方法的适应
证。北京大学第一医院周应芳教授做了“CSP的手术治疗
万方数据