2024年4月16日发(作者：过若雁)
香草酸受体拮抗剂的研究进展
?org
综述与专论
香草酸受体拮抗剂的研究进展
张晓燕张惠斌黄文龙(中国药科大学新药研究中心南京210009)
关键词香草酸受体;拮抗剂;疼痛
中图分类号:R971文献标识码:A文章编号:1008-049X(2006)08-0758-03
疼痛是一种不愉快的生理体验,广泛出现于各种疾病的
病程中,是临床最为常见的主诉之一….疼痛可分为神经性
疼痛和炎症疼痛,由于感染,自身免疫性疾病,外伤或病毒感
染导致的神经损伤产生的疼痛属于神经性疼痛,而炎症疼痛
是由外周组织损伤或发炎产生的.大多数情况下,炎症疼痛
是由质子,组胺,前列腺素,神经激肽和ATP介导的,这些分
子通过两种途径作用于伤害感受器:直接调节受体细胞膜的
敏感性或者调节细胞内的信号次序.伤害感受器可感受热,
机械及化学刺激,并将这些刺激传递至脊髓及脑内的特定区
域,产生痛觉.香草酸受体亚型1(VR1)的克隆为了解外周
伤害感受器传递热刺激,化学刺激的分子机制提供了重要的
工具,目前,VR1已成为治疗炎症疼痛的新靶点.
1香草酸受体
图1香草酸受体亚型1结构图
VR1是一个配体门控的非选择性阳离子通道,它有6个
跨膜区(s1一S6),s5和S6之间通过一短的疏水氨基酸片断
相连(P环),并被认为包含了通道孔(见图1).氨基末端的
亲水区(432个氨基酸)包含了一个脯氨酸富集区,其连接了
三个钩状重复区域,它们可能在配体的识别和通道激活中发
挥重要作用.另外VR1还包含了三个蛋白激酶A(PKA)磷
酸化位点和十八个蛋白激酶C(PKC)磷酸化位点.氨基末
端多个钩状重复区的存在和四聚物化学计量学显示VR1是
快速增长的瞬时受体电位(transientreceptorpotential,TRP)
离子通道家族的一个成员,TRP离子通道被认为在受到各
种刺激时介导Ca"内流.
在痛觉传递途径中,VR1在辣椒碱敏感的初级传入感觉
神经元上高度表达,主要是小直径的无髓鞘C纤维J.外
周的C纤维末端(皮肤,黏膜,肌肉,关节以及几乎所有的内
脏),背根神经节和三叉神经节上的胞体,脊髓背角上的伤害
感受器终端已证明有蛋白表达,而且在发炎前的神经肽和植
物血凝素IB4的敏感C纤维上也有表达.VR1在有髓鞘的
A纤维上也有部分表达,可被强机械刺激和有害刺激激
活.
除了外源性香草醛化合物,VR1也可被内源性化学介质
如大麻素花生四烯乙醇酰胺(anandamide)以及脂肪氧合酶
路径的产物12.氢过氧化二十烷四烯酸(12一hydroperoxy?eico.
satetraenoicacid,12HPETE),15.(S)一氢过氧化二十烷四烯
酸(aenoicacid,15HPETE)以及白
三烯B4激活.同时,VR1的活性受细胞内的激酶,磷酸
酯酶和核苷调控,各种病理生理条件可能导致组织过酸,过
热以及炎症介质释放,这些也均可激活VR1受体.
2VR1拮抗剂
到目前为止仅VR1激动剂用于临床,而激动剂激动受
体会产生一定的副作用,如局部使用辣椒碱数天至几星期后
会导致痛觉丧失以及对各种有害刺激失去反应,这种痛觉丧
失的机制可能是由于长期使用辣椒碱后导致VR1的脱敏以
及C纤维末端的局部神经毒性.因此,对VR1拮抗剂的研
究开始受到关注,希望能抑制疼痛信号从外周神经到中枢神
经的传导,并能避免神经毒性.
2024年4月16日发(作者：过若雁)
香草酸受体拮抗剂的研究进展
?org
综述与专论
香草酸受体拮抗剂的研究进展
张晓燕张惠斌黄文龙(中国药科大学新药研究中心南京210009)
关键词香草酸受体;拮抗剂;疼痛
中图分类号:R971文献标识码:A文章编号:1008-049X(2006)08-0758-03
疼痛是一种不愉快的生理体验,广泛出现于各种疾病的
病程中,是临床最为常见的主诉之一….疼痛可分为神经性
疼痛和炎症疼痛,由于感染,自身免疫性疾病,外伤或病毒感
染导致的神经损伤产生的疼痛属于神经性疼痛,而炎症疼痛
是由外周组织损伤或发炎产生的.大多数情况下,炎症疼痛
是由质子,组胺,前列腺素,神经激肽和ATP介导的,这些分
子通过两种途径作用于伤害感受器:直接调节受体细胞膜的
敏感性或者调节细胞内的信号次序.伤害感受器可感受热,
机械及化学刺激,并将这些刺激传递至脊髓及脑内的特定区
域,产生痛觉.香草酸受体亚型1(VR1)的克隆为了解外周
伤害感受器传递热刺激,化学刺激的分子机制提供了重要的
工具,目前,VR1已成为治疗炎症疼痛的新靶点.
1香草酸受体
图1香草酸受体亚型1结构图
VR1是一个配体门控的非选择性阳离子通道,它有6个
跨膜区(s1一S6),s5和S6之间通过一短的疏水氨基酸片断
相连(P环),并被认为包含了通道孔(见图1).氨基末端的
亲水区(432个氨基酸)包含了一个脯氨酸富集区,其连接了
三个钩状重复区域,它们可能在配体的识别和通道激活中发
挥重要作用.另外VR1还包含了三个蛋白激酶A(PKA)磷
酸化位点和十八个蛋白激酶C(PKC)磷酸化位点.氨基末
端多个钩状重复区的存在和四聚物化学计量学显示VR1是
快速增长的瞬时受体电位(transientreceptorpotential,TRP)
离子通道家族的一个成员,TRP离子通道被认为在受到各
种刺激时介导Ca"内流.
在痛觉传递途径中,VR1在辣椒碱敏感的初级传入感觉
神经元上高度表达,主要是小直径的无髓鞘C纤维J.外
周的C纤维末端(皮肤,黏膜,肌肉,关节以及几乎所有的内
脏),背根神经节和三叉神经节上的胞体,脊髓背角上的伤害
感受器终端已证明有蛋白表达,而且在发炎前的神经肽和植
物血凝素IB4的敏感C纤维上也有表达.VR1在有髓鞘的
A纤维上也有部分表达,可被强机械刺激和有害刺激激
活.
除了外源性香草醛化合物,VR1也可被内源性化学介质
如大麻素花生四烯乙醇酰胺(anandamide)以及脂肪氧合酶
路径的产物12.氢过氧化二十烷四烯酸(12一hydroperoxy?eico.
satetraenoicacid,12HPETE),15.(S)一氢过氧化二十烷四烯
酸(aenoicacid,15HPETE)以及白
三烯B4激活.同时,VR1的活性受细胞内的激酶,磷酸
酯酶和核苷调控,各种病理生理条件可能导致组织过酸,过
热以及炎症介质释放,这些也均可激活VR1受体.
2VR1拮抗剂
到目前为止仅VR1激动剂用于临床,而激动剂激动受
体会产生一定的副作用,如局部使用辣椒碱数天至几星期后
会导致痛觉丧失以及对各种有害刺激失去反应,这种痛觉丧
失的机制可能是由于长期使用辣椒碱后导致VR1的脱敏以
及C纤维末端的局部神经毒性.因此,对VR1拮抗剂的研
究开始受到关注,希望能抑制疼痛信号从外周神经到中枢神
经的传导,并能避免神经毒性.