2023年12月16日发(作者：聂笑寒)

XX公司

验证主计划

制 定 人：

部门审核：

QA 审核：

批 准 人：

颁发部门：

1 验证方针与目的

1.1 验证方针

➢ GMP是保证生产出符合既定质量标准药品的唯一手段，而验证是证明和保证关键生产要素，包括设施、系统、仪器设备、生产工艺、分析方法、清洁规程以及消毒/灭菌规程符合既定要求的公认方法。验证主计划是公司进行确认与验证的纲领性文件，指导公司在各项验证过程中，有组织，有计划，有步骤的进行，使各项验证必须依据计划起草、审批和实施，确保验证工作能够顺利进行和验证的有效性，为保证产品质量提供可靠的保障和依据。

➢ 鉴于验证工作的重要性，本公司将验证工作放在GMP管理体系的重要位置，并给予高度重视。提出通过确认与验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态进行监控，控制整个工艺过程，确保质量，并不断通过验证、建标、监控、再验证、再建标的循环动态控制为指导方针。

1.2 验证目的

编制验证主计划是GMP（2010版）法规及附录《确认与验证》的要求。

➢ GMP（2010版）法规要求：

验证主计划中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。

➢ 附录《确认与验证》的要求：

 所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证主计划或同类文件中详细说明。

 验证主计划应当至少包含以下信息：

 确认与验证的基本原则；

 确认与验证活动的组织机构及职责；

 待确认或验证项目的概述；

 确认或验证方案、报告的基本要求；

 总体计划和日程安排；

 在确认与验证偏差处理和变更控制的管理；

 保持持续验证状态的策略，包含必要的再确认和再验证；

 所引用的文件、文献。

 对于大型和复杂的项目，可制定单独的项目验证主计划。

日 期：

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日 期：

日 期：

分发部门：

文件编号：

版 本 号：A/0

第 1 页 共 17页

生效日期：

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验证主计划

文件编号：

本验证主计划概括地描述了本公司应该进行的验证和确认活动的管理原则，包括验证方针、组织机构、范围领域、文件管理、计划安排、实施程序、简要方法和可接受标准等，以确保本公司的验证工作按照规定得到良好执行，满足新版GMP有关验证的要求。

本验证主计划是公司验证工作的通用指导性管理文件，公司有关部门可根据具体情况以“年度（阶段）验证计划”具体化当年的验证活动，也可以“项目（如新建车间、特别项目）验证计划”对“年度验证计划”进一步细化，以清晰文件，方便工作。

2 一般概述

2.1 公司简介

深圳市一五零生命科技有限公司成立于2017年，专注于最新生命科学与技术的研发，专业从事干细胞及免疫细胞的研究、储存及应用等。公司厂区占地1510 m2，布局合理，设有物流通道和人流通道，分道而行，道路通畅；主体建筑分三部分，有实验制备区、辅助生产区和办公区。现4个无菌操作实验室，面积共计130 m2，生产车间分为一般生产区和洁净区，区域严格分开，有各自独立的人流及物流通道。人流通道分为一更、二更、缓冲间，再进入生产操作间。洁净区的物流通道分为外清间、绶冲间，再进入洁净区，洁净区产品通过传递窗传出。

“附录1 ，公司实验室平面布局图”

2.2 验证范围

本验证总计划覆盖本公司全部剂型和品种，包括试剂耗材涉及的工艺验证、分析方法验证、清洁验证、生产/检验设备验证以及所涉及的厂房及辅助系统验证。具体包括：

2.2.1 确认

设施及设备确认包括设计确认、安装确认、运行确认及性能确认，以下设施/设备需进行确认：

➢ 空调系统；

➢ 水系统，包括纯化水系统、注射用水系统及纯蒸汽系统；

➢ 压缩空气系统；

➢ 关键及重要的生产和检验设备，即A类及B类设备。

2.2.2 验证

➢ 所有产品的工艺验证；

➢ 设备及容器具的清洁验证；

➢ 空间消毒验证；

➢ 除菌过滤系统验证（根据产品特性确定是否需要）；

➢ 分析方法验证；

➢ 冷链运输验证；

➢ 计算机化系统验证；

生效日期： 第2 页 共17页

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验证主计划

文件编号：

➢ 其他方面的验证。

2.3 验证基本要求

2.3.1 依据本验证主计划制订“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”；

2.3.2 根据“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”制订具体验证对象的验证方案；

2.3.3 验证方案应经过相关部门的审核和批准；

2.3.4 成立验证小组，对验证方案进行培训，以确保验证小组成员能正确执行验证方案；

2.3.5 验证方案批准后，验证小组，按验证方案执行验证。

2.3.6 应确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、工作规程等能够保持持续稳定。

2.3.7 设备的清洁验证及产品工艺验证，应选择活性高、难清洗的产品先生产，以便先做清洁验证。

2.3.8 如在验证实施过程中或验证实施后的审核自查中发现有偏差或漏项，应对验证方案及具体的实施过程进行详细审核，如果是项目本身存在问题，应针对存在的问题进行整改。

2.3.9 当验证结束后，所有的验证结果必须记录并评估，并应该包括所有的偏差和漏项，最后给出验证结论。

所有的验证文件必须为我公司自己完成的文件，供应商提供的验证文件与报告可以供参考。

3 组织机构及职责

3.1 验证组织机构图

生效日期： 第3 页 共17页

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生效日期： 第4 页 共17页

验证管理委员会

主任：质管中心总监

委员： 技术总监、QA经理、QC经理、行政部经理、项目部经理、制备部经理、设备部经理、研发部经理、后勤保障部经理和采购部经理

工作小组-公用工程

组长

-行政部人员

-后勤保障部人员

-设备部人员

-QA人员

-专业技术人员

工作小组-设备

组长

-设备部人员

-采购部人员

-QA人员

-专业技术人员

工作小组-分析方法

组长

-制备部人员

-研发部人员

-QC人员

- QA人员

-专业技术人员

工作小组-工艺

组长

-制备部人员

-研发部人员

- QA人员

- QC人员

-专业技术人员

3.2 验证管理委员会

作为本公司验证工作的最高领导和组织机构，验证总负责人为质管中心总监，验证委员会由技术总监、QA经理、QC经理、后勤保障部经理、采购部经理、制备部经理、设备部经理、研发部部经理和行政总监组成。

3.3 验证/确认组

验证小组是为完成每个项目验证工作而成立的工作小组，该小组应是多学科的，组长由熟悉本项目验证要求的人员担任，小组成员掌握的技术能协助验证和确认工作的圆满完成。组长一般由验证委员会根据实际情况指定，小组成员由验证组长在起草验证方案时根据要求指定。

3.4 职责

3.4.1 验证委员会职责

人员 职责

➢ 带领验证委员会，按照本验证主计划与各项次级验证计划，领导和组织本公司的全部验证活动的发动和实施；

➢ 审核验证主计划，确保验证活动计划符合GMP要求；

➢ 批准验证方案与验证报告；

➢ 确保为相关部门的验证工作提供足够的资源，以达到VMP中规定的验证目验证管理委员会主任

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文件编号：

➢

➢

➢

➢

➢

➢

➢

➢

➢

标，并符合GMP要求；

验证活动中偏差调查结论的批准。

组织本验证主计划的起草；

确保按照预定的合格标准及GMP要求完成所有的验证和确认；

审核验证计划、方案和报告；

验证过程中的偏差调查；

验证过程中的变更控制；

验证的协调工作；

根据批准的验证报告发放验证合格证书；

建立验证档案。

生效日期： 第5 页 共17页

验证管理委员

验证委员会

其他成员

审核验证方案和报告。参与和支持有关验证的实施，确保正式生产使用的设施、设备、工艺、检验方法和系统等经过验证。

3.4.2 验证小组职责

人员 职责

组织起草本小组负责的验证项目的验证方案、组织项目的具体验证、督促验证小组成员按照验证方案的要求做好验证记录、起草验证报告、整理验证档案；当漏项或偏差发生时，负责对其评估并报验证领导小组批准；组织相关的验证培训。

协助起草验证方案和报告、按照方案参与实施验证、并做好记录，偏差及时汇报和记录。

验证组长

验证小组成员

3.4.3 验证培训

在验证/确认正式实施前，应由验证小组组长对组员进行项目培训，参加培训的人员至少为验证项目涉及到的主要执行人员及检测人员。使每位组员都清楚地知道各自在验证/确认过程中需承担的工作内容，该培训应被记录备案。验证过程中，验证计划、验证方案以及验证中应该掌握的技能的培训，应遵循《培训管理办法》。

4 验证计划、方案、报告的起草审批程序

4.1 验证计划由质管负责人起草，验证方案和报告由验证小组组长组织起草。

4.2 以上文件均由验证委员会相关成员审核，审核矩阵如下：

文件类型 文件起草人员

➢

➢

➢

➢

➢

文件审核人员

设备部门负责人

研发部门负责人

质检部门负责人

验证组人员

QA部门负责人

文件批准人员

公用工程类 设备工程师或QA 质量负责人

设备仪器类 设备使用部门人员

➢ 使用部门负责人

➢ 设备部门负责人

质量负责人

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文件编号：

➢ 验证组人员

➢ QA部门负责人

分析方法类 质检部专业人员

➢ 质检部门负责人

➢ 验证组人员

➢ QA部门负责人

➢

➢

➢

➢

研发部门负责人

质检部门经理（如需）

验证组人员

QA部门负责人

质量负责人

生效日期： 第6 页 共17页

工艺类 生产人员 质量负责人

4.3 所有验证计划、方案、报告均由质量负责人批准。

4.4 验证报告显示验证符合要求的验证项目，由QA负责人或其指定人发放验证证书。

5 验证文件

5.1 文件范围

验证文件包括验证计划、方案、记录、报告和验证证书。

5.1.1 验证计划

包括“验证总计划”、“年度（或阶段）的验证计划”以及“项目（或分项）验证计划”，是对本公司全部、某个年度（阶段）或者某个项目的验证工作的规划和要求。内容一般包括：项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的领域和对象、验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划等内容。

5.1. 2 验证方案

一个描述某个具体验证项目如何进行验证、并确定验证合格标准的书面方案。通常由三大部份组成：一是验证项目概述，阐述需要检查、校正及试验的具体内容；二是对需要验证的关键点设定可接受标准和验证方法，即检查及试验达到什么要求以及如何检查的方法；三是记录格式，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。

5.1. 3 验证报告

对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并做出评估的说明文件。与方案的内容一致的可以不重复方案内容，仅写明与对应的方案相同即可。

5.1.4 验证证书

由QA部门颁发一个证书，以证明某个项目通过验证，存放于项目的档案中。验证证书应包括验证方案和验证报告的编号，以及该验证对象项目可以使（适）用的范围。

5.1.5 验证合格证

设备或仪器确认合格后，QA部门发放一个合格证，以证明设备或仪器通过确认，并由使用部门人员粘贴在设备或仪器上。合格证应写明设备编号，由签发人签名并填写日期，有验证有效期的应注明有效期，必要时还应写明相关运行参数。如设备或仪器涉及中间报告的，中间报告批准后，也需发放验证合格证，但需注明适用范围。

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5.2 文件内容与文件格式的一般要求

5.2.1 方案和报告

序号

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

目录、文件页码，如：第X页共Y页。

文件签字，包括起草、审核和批准。

文件分发的对象。

验证项目的基本情况概述。

每个关键验证项目的简述，具体详细的验证方法和程序描述，可接受的确认及合格标准，观察或检测结果记录表格等。

验证实施的时间计划安排。

适用于本项目的其它相关文件的参引（如SOP、指导文件等）

偏差的处理方案，报告中应有每个偏差的处理情况总结与记录。

报告是对每一个验证关键点的总结，包括结论、确认和建议。

文件变更历史/修订原因。

附录，如包括的原始数据及其它支持性信息等。无法存放在文件附录中的文件，要有足够的参引。

内容

文件题目、文件编号及版本号，报告中应有对应的方案编号。

生效日期： 第7 页 共17页

对一些特别简单的验证项目，可将方案和报告一体化。验证执行时可直接将检测数据填在方案的记录表格中，由此形成验证报告。

5.2.2 验证记录

验证记录是在验证过程中的实验、校验以及检查的记录，格式可以是日常的记录格式，也可以是在方案中为了此验证而专门设计的记录格式，具体的记录格式可以作为方案附录或直接编写在方案中。

5.2.3 验证证书

验证证书的格式为一张A4纸制作的证书，应该有验证项目的名称、验证报告编号、验证结论、验证有效期（如有）、证书签发日期，并加盖质量专用章。

5. 3 验证文件的编号

验证文件的编号按照XXXXXXXX“文件编号管理制度”执行。每个验证的项目，其验证文件的编号是唯一的。不同验证项目，验证文件的编号不能重复。

5.4 验证文件归档

所有文件都应该在验证结束后，由验证小组组长负责整理，将所有验证文件的原件交负责存档的QA存放在一个安全的地方，可随时进行调阅和审核，方案和验证/确认报告必须至少存放15年，验证经理应建立并保存所有验证档案的索引。验证过程的记录作为验证报告的附属档案与验证报告一起保存。

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6 验证实施

6.1 验证前的准备

6.1.1 安全与健康

对设备安全检查之前，不能进行验证或确认工作。这些安全检查记录必须归档，并且检查合格。验证或确认执行时，必须遵循相应的公司安全和健康预防措施及原则。

6.1.2 校验

在验证方案准备阶段，应确定使用的验证用的相关仪器仪表及设备上的仪表是经过校验的。校验仪器应根据相关SOP进行校验且可追溯，有校验记录。所有校准仪器都要贴上标签以示校准状态。

6.2 可能涉及到的验证类型与选用原则

按照产品和工艺的要求以及设备变更、工艺修订等均需进行验证的规定，可以把验证类型分为四类，分别是预验证、同步验证、回顾性验证、再验证。每类验证又有其特定的适用条件，在开展验证工作时，应严格按照验证的分类及其适用条件进行。

6.2.1 预验证

预验证指一项工艺、过程、系统、设备、方法等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。是考察和确认验证对象有效、可靠及有良好重现性，以评价是否可投入使用的依据。

预验证一般需要有比较充分和完整的设备、产品和工艺的设计开发资料。引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用预验证的方式，预验证的成功是实现新工艺、新设备从研究、试车阶段向生产阶段转移的必要条件，工艺或设备是交付常规生产的起点。（可能的情况下，预验证应是第一选择的验证类型）

6.2.2 同步验证

在不适合预验证的情况下的退步选择。同步验证指在投入正式生产使用的同时，对某一验证项目进行的验证，即从实际使用和运行过程中获得的数据作为验证的依据，以证明验证对象达到预定要求的一系列活动。

同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。原则上，高风险的无菌产品和生物技术产品生产工艺的初始验证或高风险的关键工艺步骤（如除菌工艺）的变更验证不适用同步验证。适用条件：

➢ 已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控；

➢ 检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好；

➢ 对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。由于同步验证对产品质量风险很大，只适用于非无菌产品的验证

6.2.3 回顾性验证

对于已经投入使用一段时间、无论是否经历过任何验证的验证对象，进行历史数据的收集、总结和分析，得出是否符合预定要求的结论的一种验证。当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通生效日期： 第8 页 共17页

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文件编号： 生效日期： 第9 页 共17页

过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺受控、达到设定标准的文件依据。回顾性验证的样本数应足够的大，最少不少于10个样本。与初始使用时比较发生过重大变化的验证对象不适合回顾性验证。

同步验证、回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使用。以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析，以判断生产工艺的可靠性和稳定性。

6.2.4 再验证

指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺、设施、设备需要进行定期再验证。再验证原因，可以分为三类：

➢ 药品监管部门或法规要求的强制性再验证。包括无菌操作的培养基灌装试验（WHO的GMP指南的要求），计量器具强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、安全防护、环境监测等方面和压力容器的检定，如灭菌锅；

➢ 发生变更时的“改变”性再验证。实际运行中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证。这些改变包括：原料、辅料、包装材料质量标准的改变，工艺方法参数的改变或工艺路线的改变，设备的改变，生产工艺的修改或批量数量级的改变，常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象等；

➢ 每隔一段时间进行的“定期”再验证。由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。如：洁净区的空调净化系统，批混系统、与药物直接接触的压缩空气系统。

6.3 验证对象

➢ 关键生产和检验设备确认；

➢ 分析方法验证；

➢ 生产工艺验证；

➢ 清洁规程；

➢ 消毒/灭菌规程验证；

➢ 例行的再验证。

6.4 验证的时间计划安排

本验证总计划为指导和原则性文件，它应为“年度（阶段）验证计划”和/或“项目验证计划”所支持。验证工作的时间计划安排将“年度（阶段）验证计划”和/或“项目验证计划”中说明。

7 验证方法和可接受标准

每个具体验证必须按照验证主计划要求制定具体的验证方案，验证方案中应详细描述所使用的验证方法和验证可接受标准。

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文件编号： 生效日期：

第10 页 共17页

各类验证的验证方法和验证可接受标准，根据本公司以下规程，结合具体验证的验证目的等建立和制定。

7.1 设备及公用工程系统验证

公司厂房按照GMP要求设计建造，并按产品剂型要求配备必要的公用设施、设备。包括预确认、安装确认、运行确认和性能确认。

7.1.1 预确认

预确认的目的是对待订购设备或设施技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定（设计、选型论证的书面报告），主要评价选定的设备或设施是否符合URS的要求。一般由设备采购部和使用部门共同进行。一般应包括以下内容：

➢ 设备主要性能指标的确认；

➢ GMP要求文件资料的确认

➢ 主要部件GMP符合性的确认，如材质等；

➢ 所附设备备品备件的确认；

➢ 便于清洗的结构确认；

➢ 设备所附仪器、仪表的确认；

➢ 供应商的资质、资格确认。

➢ 其他方面的确认

7.1.2 安装确认

证实所供应的设备规格应符合要求,设备所应备有的技术资料齐全。开箱验收应合格，并确认安装条件（或场所）及整个安装过程符合设计要求。

7.1.2.1 设备到货时确认内容

➢ 设备到货包装的完好性；

➢ 设备名称、生产厂家、型号、编号等设备信息与设计要求及装箱单一致；

➢ 技术资料的确认，如：图纸、操作手册、装箱单、说明书、维保等文件；

➢ 设备所附仪器仪表的确认，如数量、是否经过校验、精度是否符合要求；

➢ 设备供应厂家提供的设备技术参数与要求一致；

➢ 备品备件是否齐全。

7.1.2.2 设备安装时确认要求

➢ 安装过程符合供应厂家提供的规范要求和生产要求，并符合GMP要求；

➢ 安装环境符合要求，包括设备对环境的要求及设备安装后对环境的影响；

➢ 主要部件的GMP符合性确认，如材质、是否便于清洁等；

➢ 设备需润滑部件的密封性的确认、使用的润滑油的确认

➢ 配套的公用工程设施如洁净级别、动力系统（水、电、气、汽等）等符合设备要求。

7.1.2.3 设备安装后确认内容

➢ 计量器具校验符合标准要求，制定的计量校验规程适用；

➢ 完成设备标准操作规程、计量设备校验规程、设备清洁规程等文件；制定设备维护计划、润

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滑计划；

➢ 将设备纳入全厂设备管理范围进行管理；

➢ 将整套设备文件按照《设备管理规程》进行管理。

7.1.3 运行确认

根据使用SOP草案对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验/负载试验来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。一般由设备车间操作人员、QA共同进行，确认包括以下内容：

➢ 确认设备运行的结果符合生产厂家提供的技术指标，如运行速度、安全、控制、报警等指标；

➢ 确认设备运行符合即将生产产品质量标准要求；

➢ 确认配套的设施能够满足设备运行要求；

➢ 确认将使用的材料能够满足设备生产要求；

➢ 确认SOP的适用性；

➢ 仪表的可靠性；

➢ 设备运行的稳定性；

➢ 根据设备的不同特性需确认的内容，如罐体夹层的密闭性，设备降温或升温性能等。

7.1.4 性能确认

当运行确认合格后，按照既定的操作SOP，以空白物料或实际物料生产要求进行运行设备，通过实际运行的结果或生产产品的质量指标确认设备的适用性及稳定性。关键设备的性能确认可以在工艺验证同时进行。

7.1.5 设备及公用工程系统的再验证

如果存在下列情形之一时，须进行设备及公用工程系统的再验证：

➢ 设备或公用工程系统大修后或有重大变更时；

➢ 相关SOP有重要修改；

➢ 趋势分析中发现有系统性偏差；

➢ 规定的验证周期：我公司关键生产设备、设施的验证周期一般为两年，可根据首次验证结果、验证对象不同在验证方案中进行适当规定；

➢ 再验证的项目根据具体情况确定。

7.2 检验方法验证

7.2.1 检验方法验证的前提

➢ 检验方法开发阶段已完成方法的测试条件的优选工作，排除了干扰因素。对定量测定而言，方法的准确度和精密度试验应在这一阶段完成。

➢ 所使用仪器已经过确认和校正且在有效期内。

➢ 人员应经过充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。

➢ 已具备符合法定要求的标准品。

➢ 稳定性应在开始进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期内试验溶液和试剂是稳定的。

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7.2.2 验证方案的建立

检验方法的验证方案质检部化验员及技术中心的技术人员共同起草。根据产品的工艺条件、原辅料化学结构、中间体、分解产物查阅有关资料，提出需验证的项目、各项目的指标要求及具体的操作步骤。最后经有关人员审批后方可实施。

7.2.3 法定药典中未收载方法的验证实施

对于药典中未收载的方法，仪器的安装确认完成以后，在其性能试验符合要求的情况下，需要完成的验证内容如下：

7.2.3.1 准确度

准确度是指用该方法测定的结果与真实值接近的程度，一般用回收率表示。准确度的测定至少要取方法范围内的3个浓度级别，每个浓度级别至少要测定3次。如某方法的范围是80％～120％，则应取80％、100％、120％3个浓度，每个浓度测定3次，计算9个测定结果的回收率及相对标准偏差，回收率及相对标准偏差均应在规定限度之内。

7.2.3.2 精密度

精密度指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差(变异系数)表示。精密度又分为重复性、中间精密度、重现性3类。在相同条件下，由同一分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一实验室，不同时间由不同分析员用不同设备测定结果的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同分析人员测定结果的精密度，称为重现性。

➢ 重复性：方法重复性的确定至少要取方法范围内的3个浓度级别，每个浓度级别至少要测定3次；或取100％的样品浓度至少测定6次。应自样品制备开始制备6份样品溶液，所得结果的相对标准偏差即为方法重复性。自动进样器重复性的测试，一般取同一样品溶液至少重复进样10次，其相对标准偏差不应大于1％。

➢ 中间精密度：中间精密度主要是为考察随机变动因素(如时间、人员、设备等)对精密度的影响，但不必对每个可能的影响因素进行单个的考察，可设计方案对其进行统一考察。色谱分析方法由于受外界因素的影响较大，故一般需考察中间精密度，至少应在两种不同条件下进行考察(如不同时间，更换实验人员等)。

7.2.3.3 专属性

专属性系指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下，采用的方法能准确测定出被测物的特性。

7.2.3.4 检测限

检测限指样品中被测物能被检测出的最低量。

➢ 非仪器分析目视法：通过用已知浓度的样品分析来确定可检出的最低水平作为检测限。

生效日期：

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➢ 仪器分析方法：用已知浓度的样品与空白试验对照，以信噪比为2：l 或3：l 来确定检测限的最低水平。

不论用哪种方法，均需制备相应检测限浓度的样品，反复测试来确定

7.2.3.5 定量限

定量限系指样品中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定定量限。

7.2.3.6 线性

线性指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程序。应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液精密稀释或分别精密称样，制备一系列的供试品 (至少5份不同浓度的供试品)进行测定。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数线性回归，求出回归方程及相关系数。

7.2.3.7 范围

范围指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。分析方法的范围应根据具体分析方法以及对线性、准确度、精密度的结果和要求确定。无特殊要求时，通常采用以下标准。

7.2.3.8 耐用性

耐用性指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。典型的变动因素有：被测溶液的稳定性，样品提取次数、时间等。液相色谱法中典型的变动因素有：流动相的组成和pH、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速等。气相色谱法变动因素有：不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、柱温、进样器和检测器温度等。如果测试条件要求比较苛刻，则应在方法中写明。

7.2.4 法定药典中已收载方法的验证的实施

对于药典中规定的法定方法，仪器的安装确认完成以后，在其性能确认符合要求的情况下，应用实际待测品或模拟品对其进行系统适用性试验，以确认仪器是否符合使用要求。一般应至少连续测试3次。适用性验证内容包括准确度试验，精密度测定，线性范围试验三个方面。

7.2.4.1 准确度试验

➢ 准确度试验是指测量值与真值接近的程度。常用回收率表示。

➢ 原料药用已知含量的对照品或标准品作样品。

➢ 回收率的接受指标一般为95%~105%，具体指标根据实际情况确定。

7.2.4.2 精密度测定

➢ 精密度也称为重现性，系指在同一试验条件下，用同一方法对某一成分进行多次测定，所测得的值彼此符合的程度。常用相对标准偏差（RSD）来表示。一般要求做平行试验5次以上。

➢ 对常用检验方法来说，检验结果的RSD≤1.0%；仪器分析一般RSD≤2.0%。

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验证主计划

文件编号：

➢ 对于新的检验方法而言，所配的标准液、滴定液、及样品液等，不仅要测定一天内的RSD值，还应考察天与天之间的RSD值。该项也可称为稳定性试验。

➢ 7.2.4.3 线性范围试验

➢ 取样量或样品浓度在一定范围内变化时测定结果也成正比的变化，这样的范围称之为线性范围。

➢ 至少在可能达到测定值的80%~120%范围内试验时，浓度与其对应的测定值经二次回归得到的相关系数r应＞0.99。

7.2.5 检验方法的再验证

再验证的目的是已验证的状态没有发生飘移。在下述情况下对检验方法需进行再验证：

➢ 仪器更新或大修；

➢ 对检验方法获得的结果作趋势分析，发现系统性偏差；

➢ 对检验规程进行了修订或检测条件发生变更；

➢ 经过一段时间对检验方法进行再验证（可根据具体情况由验证小组决定是否进行定期的再验证）。

7.2.6 工艺验证

7.2.6.1 验证方案的内容

验证方案的内容原则上包括：

➢ 适用范围；

➢ 概述：简要说明验证产品信息，如处方、工艺规程、生产历史等，同时说明验证目的及验证方法；

➢ 产品及生产质量管理文件；

➢ 工艺流程图：依据工艺规程绘制简要工艺流程图，为制定验证内容提供依据；

➢ 主要原材料：包括主要原材料名称、规格、生产厂家及质量标准；

➢ 主要生产设备：包括设备名称、规格型号、生产厂家；

➢ 日常生产控制：依据工艺规程说明在正常生产过程中例行的控制；

➢ 验证内容确定：说明验证的内容，验证条件的设计（模拟实际生产状态和允许的最差条件）及确认的依据及原因。

7.2.6.2 验证方法

➢ 验证项目：依据产品不同和工艺方法不同制定不同的验证项目以及验证参数。

➢ 目的：说明进行各项验证的目的。

➢ 取样：详细说明验证过程中的取样方法、取样数量及取样频次样品处置、必要时以图示表示，以便操作人员实施。

生效日期：

第14 页 共17页

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验证主计划

文件编号：

➢ 检验方法：详细说明检验方法，必要时说明检验依据。

➢ 接受标准：接受标准一般可采用两种方法确定：

如果验证项目在日常生产工艺过程中有控制，并有标准，即以此标准为接受标准。

如果验证项目在日常生产过程中无控制及标准，接受标准由生产车间依据经验及工艺过程要求自己确定，但必须合适。

7.2.6.3 验证实施

工艺验证过程依据已经批准的验证方案进行，原则上须在工艺过程、工艺参数等不变的条件下工艺验证连续进行三批次。如果在验证过程中发生偏差，应执行《偏差处理规程》，由验证小组决定验证是否有效以及是否需要增加验证批次等。

7.2.6.4 验证报告

由QA验证管理员汇总验证记录、结果，给出验证报告，报告包括以下内容：

➢ 概述：说明验证实施的依据及过程执行中是否存在偏差、偏差的处理情况。验证的批次、验证时间、验证产品批号等，即对整个验证实施过程小结。

➢ 结论：包括总结论及各项验证项目结论。

➢ 分项结论：根据各项验证结果说明工艺参数是否合适。

➢ 总结论：包括工艺通过验证合格，是否需要调整，若调整是否需要重新验证等。

➢ 数据统计分析：包括验证项目，接受标准，实际验证结果及评价。

➢ 进行成品加速稳定性试验，以证明成品稳定性及包装材料的适用性。

➢ 附件：将工艺规程及主要工艺参数、生产记录做为验证报告附件，以说明验证条件和依据。

7.2.6.5 再验证

7.2.6.5.1 变更时的再验证

当与产品质量相关的标准生产工序发生变更,有可能影响产品质量时,均需进行再验证。这种变更包括原材料、生产工艺、仪器、中间体控制、作业区域、生产辅助体系(水、蒸汽等)的变更。变更时的再验证，应和最初验证一样，以可能受影响的工序作为验证对象。并根据实际变更情况决定是否进行产品的加速稳定性试验。

7.2.6.5.2 定期的再验证

即使是富于经验的操作人员按设定的方法正确的动作，生产工艺仍可能逐级产生变化。因此，虽然没有变更发生，也应定期进行再验证。目的是为了确证前次验证后的工艺都在管理范围之中，并对收集的数据所反映出的倾向进行评价。

在有计划地进行再验证时，要注意以下几点：

➢ 产品处方、生产方法、批次规模、关键生产设备、内包装材料等有无变更，如有变更，是否履行了《变更管理规程》，并评价了其对产品的影响；

生效日期：

第15 页 共17页

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验证主计划

文件编号：

➢ 是否按计划适时进行了计量校验；

➢ 是否按计划进行了厂房、设施、设备的维修保养；

➢ 标准操作规程是否有适当的更新；

➢ 是否遵守了标准操作规程（包括清洁SOP）。

➢ 提供产品的留样观察情况报告。

➢ 我公司定期的再验证周期一般为两年，可根据首次验证情况在验证报告中予以规定。

7.2.6.6 异常情况下的再验证

若在产品生产过程的日常验证活动中有异常情况发生，或生产工艺有异常情况发生，或产品质量有异常情况发生时，应回到最初设计阶段进行再验证。

7.2.7 清洁验证

7.2.7.1 清洁验证范围的确定

主要是与产品直接接触的生产设备、容器、工具。

7.2.7.2 清洁验证前应明确

➢ 制造产品的类型和数目。

➢ 产品处方/材料的特性。

➢ 设备的特性。

➢ 设备在生产过程中的作用。

➢ 评价清洗过程的潜在问题。

➢ 检查是否起草完整的清洁SOP。

7.2.7.3 清洗程序的再验证

如果存在下列情形之一时，须进行设备清洗程序的再验证：

➢ 清洗程序有重要修改。

➢ 生产的产品有所改变。

➢ 设备形状有重大变更。

➢ 规定的验证周期。我公司定期的再验证周期一般为二年，可根据首次验证情况在验证报告中予以规定。

7.2.8 消毒/灭菌规程验证

根据具体的程序单独起草验证，也可归入相关设备设施等验证中。

7.2.9 例行的再验证

按既定的验证周期执行再验证。

7.3 偏差处理

在验证中发现的任何偏差均应记录，偏差对验证结果是否影响，影响多大，应有验证小组进行分生效日期：

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验证主计划

文件编号： 生效日期：

第17 页 共17页

析并报告，最后均应经过验证委员会进行最后评估和评价。对于特殊的检测，如果有“重大”偏差，经过验证委员会最后评估无效的，验证小组必须修订验证方案重新进行验证试验。

7.4 变更控制

验证执行中若有对已批准既定方案等变更，以及验证结束后决定对验证对象进行必要变更的，必须按照本公司《变更控制程序》，履行严格的变更手续。变更结束后，应对那些可能影响产品质量、安全性或有效性的主要变更，根据风险评估原则进行评价，确定是否需要变更后重新验证。

8 相关文件和记录

书写验证方案、进行现场工作和准备文档都应与SOPs的方式相符，与该项目相关的一系列SOPs应当包括在主计划中。

➢

➢

➢

➢

➢

➢

➢

验证管理规程 编号：XXXX

药品质量管理规范（2010年修订）

EU-GMP（2008年修订）

WHO-GMP验证指南2004年版

药品生产验证指南（2003年版）

中国药典2005年版二部附录-分析方法验证指导原则

变更控制程序

版本号

01

10 附录

1、公司实验室平面布局图

变更原因及内容

新版本生效

执行日期

9 变更历史

2023年12月16日发(作者：聂笑寒)

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验证主计划

制 定 人：

部门审核：

QA 审核：

批 准 人：

颁发部门：

1 验证方针与目的

1.1 验证方针

➢ GMP是保证生产出符合既定质量标准药品的唯一手段，而验证是证明和保证关键生产要素，包括设施、系统、仪器设备、生产工艺、分析方法、清洁规程以及消毒/灭菌规程符合既定要求的公认方法。验证主计划是公司进行确认与验证的纲领性文件，指导公司在各项验证过程中，有组织，有计划，有步骤的进行，使各项验证必须依据计划起草、审批和实施，确保验证工作能够顺利进行和验证的有效性，为保证产品质量提供可靠的保障和依据。

➢ 鉴于验证工作的重要性，本公司将验证工作放在GMP管理体系的重要位置，并给予高度重视。提出通过确认与验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态进行监控，控制整个工艺过程，确保质量，并不断通过验证、建标、监控、再验证、再建标的循环动态控制为指导方针。

1.2 验证目的

编制验证主计划是GMP（2010版）法规及附录《确认与验证》的要求。

➢ GMP（2010版）法规要求：

验证主计划中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。

➢ 附录《确认与验证》的要求：

 所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证主计划或同类文件中详细说明。

 验证主计划应当至少包含以下信息：

 确认与验证的基本原则；

 确认与验证活动的组织机构及职责；

 待确认或验证项目的概述；

 确认或验证方案、报告的基本要求；

 总体计划和日程安排；

 在确认与验证偏差处理和变更控制的管理；

 保持持续验证状态的策略，包含必要的再确认和再验证；

 所引用的文件、文献。

 对于大型和复杂的项目，可制定单独的项目验证主计划。

日 期：

日 期：

日 期：

日 期：

分发部门：

文件编号：

版 本 号：A/0

第 1 页 共 17页

生效日期：

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验证主计划

文件编号：

本验证主计划概括地描述了本公司应该进行的验证和确认活动的管理原则，包括验证方针、组织机构、范围领域、文件管理、计划安排、实施程序、简要方法和可接受标准等，以确保本公司的验证工作按照规定得到良好执行，满足新版GMP有关验证的要求。

本验证主计划是公司验证工作的通用指导性管理文件，公司有关部门可根据具体情况以“年度（阶段）验证计划”具体化当年的验证活动，也可以“项目（如新建车间、特别项目）验证计划”对“年度验证计划”进一步细化，以清晰文件，方便工作。

2 一般概述

2.1 公司简介

深圳市一五零生命科技有限公司成立于2017年，专注于最新生命科学与技术的研发，专业从事干细胞及免疫细胞的研究、储存及应用等。公司厂区占地1510 m2，布局合理，设有物流通道和人流通道，分道而行，道路通畅；主体建筑分三部分，有实验制备区、辅助生产区和办公区。现4个无菌操作实验室，面积共计130 m2，生产车间分为一般生产区和洁净区，区域严格分开，有各自独立的人流及物流通道。人流通道分为一更、二更、缓冲间，再进入生产操作间。洁净区的物流通道分为外清间、绶冲间，再进入洁净区，洁净区产品通过传递窗传出。

“附录1 ，公司实验室平面布局图”

2.2 验证范围

本验证总计划覆盖本公司全部剂型和品种，包括试剂耗材涉及的工艺验证、分析方法验证、清洁验证、生产/检验设备验证以及所涉及的厂房及辅助系统验证。具体包括：

2.2.1 确认

设施及设备确认包括设计确认、安装确认、运行确认及性能确认，以下设施/设备需进行确认：

➢ 空调系统；

➢ 水系统，包括纯化水系统、注射用水系统及纯蒸汽系统；

➢ 压缩空气系统；

➢ 关键及重要的生产和检验设备，即A类及B类设备。

2.2.2 验证

➢ 所有产品的工艺验证；

➢ 设备及容器具的清洁验证；

➢ 空间消毒验证；

➢ 除菌过滤系统验证（根据产品特性确定是否需要）；

➢ 分析方法验证；

➢ 冷链运输验证；

➢ 计算机化系统验证；

生效日期： 第2 页 共17页

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验证主计划

文件编号：

➢ 其他方面的验证。

2.3 验证基本要求

2.3.1 依据本验证主计划制订“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”；

2.3.2 根据“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”制订具体验证对象的验证方案；

2.3.3 验证方案应经过相关部门的审核和批准；

2.3.4 成立验证小组，对验证方案进行培训，以确保验证小组成员能正确执行验证方案；

2.3.5 验证方案批准后，验证小组，按验证方案执行验证。

2.3.6 应确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、工作规程等能够保持持续稳定。

2.3.7 设备的清洁验证及产品工艺验证，应选择活性高、难清洗的产品先生产，以便先做清洁验证。

2.3.8 如在验证实施过程中或验证实施后的审核自查中发现有偏差或漏项，应对验证方案及具体的实施过程进行详细审核，如果是项目本身存在问题，应针对存在的问题进行整改。

2.3.9 当验证结束后，所有的验证结果必须记录并评估，并应该包括所有的偏差和漏项，最后给出验证结论。

所有的验证文件必须为我公司自己完成的文件，供应商提供的验证文件与报告可以供参考。

3 组织机构及职责

3.1 验证组织机构图

生效日期： 第3 页 共17页

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验证主计划

文件编号：

生效日期： 第4 页 共17页

验证管理委员会

主任：质管中心总监

委员： 技术总监、QA经理、QC经理、行政部经理、项目部经理、制备部经理、设备部经理、研发部经理、后勤保障部经理和采购部经理

工作小组-公用工程

组长

-行政部人员

-后勤保障部人员

-设备部人员

-QA人员

-专业技术人员

工作小组-设备

组长

-设备部人员

-采购部人员

-QA人员

-专业技术人员

工作小组-分析方法

组长

-制备部人员

-研发部人员

-QC人员

- QA人员

-专业技术人员

工作小组-工艺

组长

-制备部人员

-研发部人员

- QA人员

- QC人员

-专业技术人员

3.2 验证管理委员会

作为本公司验证工作的最高领导和组织机构，验证总负责人为质管中心总监，验证委员会由技术总监、QA经理、QC经理、后勤保障部经理、采购部经理、制备部经理、设备部经理、研发部部经理和行政总监组成。

3.3 验证/确认组

验证小组是为完成每个项目验证工作而成立的工作小组，该小组应是多学科的，组长由熟悉本项目验证要求的人员担任，小组成员掌握的技术能协助验证和确认工作的圆满完成。组长一般由验证委员会根据实际情况指定，小组成员由验证组长在起草验证方案时根据要求指定。

3.4 职责

3.4.1 验证委员会职责

人员 职责

➢ 带领验证委员会，按照本验证主计划与各项次级验证计划，领导和组织本公司的全部验证活动的发动和实施；

➢ 审核验证主计划，确保验证活动计划符合GMP要求；

➢ 批准验证方案与验证报告；

➢ 确保为相关部门的验证工作提供足够的资源，以达到VMP中规定的验证目验证管理委员会主任

XX公司

验证主计划

文件编号：

➢

➢

➢

➢

➢

➢

➢

➢

➢

标，并符合GMP要求；

验证活动中偏差调查结论的批准。

组织本验证主计划的起草；

确保按照预定的合格标准及GMP要求完成所有的验证和确认；

审核验证计划、方案和报告；

验证过程中的偏差调查；

验证过程中的变更控制；

验证的协调工作；

根据批准的验证报告发放验证合格证书；

建立验证档案。

生效日期： 第5 页 共17页

验证管理委员

验证委员会

其他成员

审核验证方案和报告。参与和支持有关验证的实施，确保正式生产使用的设施、设备、工艺、检验方法和系统等经过验证。

3.4.2 验证小组职责

人员 职责

组织起草本小组负责的验证项目的验证方案、组织项目的具体验证、督促验证小组成员按照验证方案的要求做好验证记录、起草验证报告、整理验证档案；当漏项或偏差发生时，负责对其评估并报验证领导小组批准；组织相关的验证培训。

协助起草验证方案和报告、按照方案参与实施验证、并做好记录，偏差及时汇报和记录。

验证组长

验证小组成员

3.4.3 验证培训

在验证/确认正式实施前，应由验证小组组长对组员进行项目培训，参加培训的人员至少为验证项目涉及到的主要执行人员及检测人员。使每位组员都清楚地知道各自在验证/确认过程中需承担的工作内容，该培训应被记录备案。验证过程中，验证计划、验证方案以及验证中应该掌握的技能的培训，应遵循《培训管理办法》。

4 验证计划、方案、报告的起草审批程序

4.1 验证计划由质管负责人起草，验证方案和报告由验证小组组长组织起草。

4.2 以上文件均由验证委员会相关成员审核，审核矩阵如下：

文件类型 文件起草人员

➢

➢

➢

➢

➢

文件审核人员

设备部门负责人

研发部门负责人

质检部门负责人

验证组人员

QA部门负责人

文件批准人员

公用工程类 设备工程师或QA 质量负责人

设备仪器类 设备使用部门人员

➢ 使用部门负责人

➢ 设备部门负责人

质量负责人

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验证主计划

文件编号：

➢ 验证组人员

➢ QA部门负责人

分析方法类 质检部专业人员

➢ 质检部门负责人

➢ 验证组人员

➢ QA部门负责人

➢

➢

➢

➢

研发部门负责人

质检部门经理（如需）

验证组人员

QA部门负责人

质量负责人

生效日期： 第6 页 共17页

工艺类 生产人员 质量负责人

4.3 所有验证计划、方案、报告均由质量负责人批准。

4.4 验证报告显示验证符合要求的验证项目，由QA负责人或其指定人发放验证证书。

5 验证文件

5.1 文件范围

验证文件包括验证计划、方案、记录、报告和验证证书。

5.1.1 验证计划

包括“验证总计划”、“年度（或阶段）的验证计划”以及“项目（或分项）验证计划”，是对本公司全部、某个年度（阶段）或者某个项目的验证工作的规划和要求。内容一般包括：项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的领域和对象、验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划等内容。

5.1. 2 验证方案

一个描述某个具体验证项目如何进行验证、并确定验证合格标准的书面方案。通常由三大部份组成：一是验证项目概述，阐述需要检查、校正及试验的具体内容；二是对需要验证的关键点设定可接受标准和验证方法，即检查及试验达到什么要求以及如何检查的方法；三是记录格式，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。

5.1. 3 验证报告

对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并做出评估的说明文件。与方案的内容一致的可以不重复方案内容，仅写明与对应的方案相同即可。

5.1.4 验证证书

由QA部门颁发一个证书，以证明某个项目通过验证，存放于项目的档案中。验证证书应包括验证方案和验证报告的编号，以及该验证对象项目可以使（适）用的范围。

5.1.5 验证合格证

设备或仪器确认合格后，QA部门发放一个合格证，以证明设备或仪器通过确认，并由使用部门人员粘贴在设备或仪器上。合格证应写明设备编号，由签发人签名并填写日期，有验证有效期的应注明有效期，必要时还应写明相关运行参数。如设备或仪器涉及中间报告的，中间报告批准后，也需发放验证合格证，但需注明适用范围。

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验证主计划

文件编号：

5.2 文件内容与文件格式的一般要求

5.2.1 方案和报告

序号

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

目录、文件页码，如：第X页共Y页。

文件签字，包括起草、审核和批准。

文件分发的对象。

验证项目的基本情况概述。

每个关键验证项目的简述，具体详细的验证方法和程序描述，可接受的确认及合格标准，观察或检测结果记录表格等。

验证实施的时间计划安排。

适用于本项目的其它相关文件的参引（如SOP、指导文件等）

偏差的处理方案，报告中应有每个偏差的处理情况总结与记录。

报告是对每一个验证关键点的总结，包括结论、确认和建议。

文件变更历史/修订原因。

附录，如包括的原始数据及其它支持性信息等。无法存放在文件附录中的文件，要有足够的参引。

内容

文件题目、文件编号及版本号，报告中应有对应的方案编号。

生效日期： 第7 页 共17页

对一些特别简单的验证项目，可将方案和报告一体化。验证执行时可直接将检测数据填在方案的记录表格中，由此形成验证报告。

5.2.2 验证记录

验证记录是在验证过程中的实验、校验以及检查的记录，格式可以是日常的记录格式，也可以是在方案中为了此验证而专门设计的记录格式，具体的记录格式可以作为方案附录或直接编写在方案中。

5.2.3 验证证书

验证证书的格式为一张A4纸制作的证书，应该有验证项目的名称、验证报告编号、验证结论、验证有效期（如有）、证书签发日期，并加盖质量专用章。

5. 3 验证文件的编号

验证文件的编号按照XXXXXXXX“文件编号管理制度”执行。每个验证的项目，其验证文件的编号是唯一的。不同验证项目，验证文件的编号不能重复。

5.4 验证文件归档

所有文件都应该在验证结束后，由验证小组组长负责整理，将所有验证文件的原件交负责存档的QA存放在一个安全的地方，可随时进行调阅和审核，方案和验证/确认报告必须至少存放15年，验证经理应建立并保存所有验证档案的索引。验证过程的记录作为验证报告的附属档案与验证报告一起保存。

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验证主计划

文件编号：

6 验证实施

6.1 验证前的准备

6.1.1 安全与健康

对设备安全检查之前，不能进行验证或确认工作。这些安全检查记录必须归档，并且检查合格。验证或确认执行时，必须遵循相应的公司安全和健康预防措施及原则。

6.1.2 校验

在验证方案准备阶段，应确定使用的验证用的相关仪器仪表及设备上的仪表是经过校验的。校验仪器应根据相关SOP进行校验且可追溯，有校验记录。所有校准仪器都要贴上标签以示校准状态。

6.2 可能涉及到的验证类型与选用原则

按照产品和工艺的要求以及设备变更、工艺修订等均需进行验证的规定，可以把验证类型分为四类，分别是预验证、同步验证、回顾性验证、再验证。每类验证又有其特定的适用条件，在开展验证工作时，应严格按照验证的分类及其适用条件进行。

6.2.1 预验证

预验证指一项工艺、过程、系统、设备、方法等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。是考察和确认验证对象有效、可靠及有良好重现性，以评价是否可投入使用的依据。

预验证一般需要有比较充分和完整的设备、产品和工艺的设计开发资料。引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用预验证的方式，预验证的成功是实现新工艺、新设备从研究、试车阶段向生产阶段转移的必要条件，工艺或设备是交付常规生产的起点。（可能的情况下，预验证应是第一选择的验证类型）

6.2.2 同步验证

在不适合预验证的情况下的退步选择。同步验证指在投入正式生产使用的同时，对某一验证项目进行的验证，即从实际使用和运行过程中获得的数据作为验证的依据，以证明验证对象达到预定要求的一系列活动。

同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。原则上，高风险的无菌产品和生物技术产品生产工艺的初始验证或高风险的关键工艺步骤（如除菌工艺）的变更验证不适用同步验证。适用条件：

➢ 已设计了完善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控；

➢ 检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好；

➢ 对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。由于同步验证对产品质量风险很大，只适用于非无菌产品的验证

6.2.3 回顾性验证

对于已经投入使用一段时间、无论是否经历过任何验证的验证对象，进行历史数据的收集、总结和分析，得出是否符合预定要求的结论的一种验证。当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通生效日期： 第8 页 共17页

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验证主计划

文件编号： 生效日期： 第9 页 共17页

过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺受控、达到设定标准的文件依据。回顾性验证的样本数应足够的大，最少不少于10个样本。与初始使用时比较发生过重大变化的验证对象不适合回顾性验证。

同步验证、回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使用。以同步验证为起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析，以判断生产工艺的可靠性和稳定性。

6.2.4 再验证

指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺、设施、设备需要进行定期再验证。再验证原因，可以分为三类：

➢ 药品监管部门或法规要求的强制性再验证。包括无菌操作的培养基灌装试验（WHO的GMP指南的要求），计量器具强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、安全防护、环境监测等方面和压力容器的检定，如灭菌锅；

➢ 发生变更时的“改变”性再验证。实际运行中，需要对设备、系统、材料、及管理或操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需要进行再验证。这些改变包括：原料、辅料、包装材料质量标准的改变，工艺方法参数的改变或工艺路线的改变，设备的改变，生产工艺的修改或批量数量级的改变，常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象等；

➢ 每隔一段时间进行的“定期”再验证。由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。如：洁净区的空调净化系统，批混系统、与药物直接接触的压缩空气系统。

6.3 验证对象

➢ 关键生产和检验设备确认；

➢ 分析方法验证；

➢ 生产工艺验证；

➢ 清洁规程；

➢ 消毒/灭菌规程验证；

➢ 例行的再验证。

6.4 验证的时间计划安排

本验证总计划为指导和原则性文件，它应为“年度（阶段）验证计划”和/或“项目验证计划”所支持。验证工作的时间计划安排将“年度（阶段）验证计划”和/或“项目验证计划”中说明。

7 验证方法和可接受标准

每个具体验证必须按照验证主计划要求制定具体的验证方案，验证方案中应详细描述所使用的验证方法和验证可接受标准。

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验证主计划

文件编号： 生效日期：

第10 页 共17页

各类验证的验证方法和验证可接受标准，根据本公司以下规程，结合具体验证的验证目的等建立和制定。

7.1 设备及公用工程系统验证

公司厂房按照GMP要求设计建造，并按产品剂型要求配备必要的公用设施、设备。包括预确认、安装确认、运行确认和性能确认。

7.1.1 预确认

预确认的目的是对待订购设备或设施技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定（设计、选型论证的书面报告），主要评价选定的设备或设施是否符合URS的要求。一般由设备采购部和使用部门共同进行。一般应包括以下内容：

➢ 设备主要性能指标的确认；

➢ GMP要求文件资料的确认

➢ 主要部件GMP符合性的确认，如材质等；

➢ 所附设备备品备件的确认；

➢ 便于清洗的结构确认；

➢ 设备所附仪器、仪表的确认；

➢ 供应商的资质、资格确认。

➢ 其他方面的确认

7.1.2 安装确认

证实所供应的设备规格应符合要求,设备所应备有的技术资料齐全。开箱验收应合格，并确认安装条件（或场所）及整个安装过程符合设计要求。

7.1.2.1 设备到货时确认内容

➢ 设备到货包装的完好性；

➢ 设备名称、生产厂家、型号、编号等设备信息与设计要求及装箱单一致；

➢ 技术资料的确认，如：图纸、操作手册、装箱单、说明书、维保等文件；

➢ 设备所附仪器仪表的确认，如数量、是否经过校验、精度是否符合要求；

➢ 设备供应厂家提供的设备技术参数与要求一致；

➢ 备品备件是否齐全。

7.1.2.2 设备安装时确认要求

➢ 安装过程符合供应厂家提供的规范要求和生产要求，并符合GMP要求；

➢ 安装环境符合要求，包括设备对环境的要求及设备安装后对环境的影响；

➢ 主要部件的GMP符合性确认，如材质、是否便于清洁等；

➢ 设备需润滑部件的密封性的确认、使用的润滑油的确认

➢ 配套的公用工程设施如洁净级别、动力系统（水、电、气、汽等）等符合设备要求。

7.1.2.3 设备安装后确认内容

➢ 计量器具校验符合标准要求，制定的计量校验规程适用；

➢ 完成设备标准操作规程、计量设备校验规程、设备清洁规程等文件；制定设备维护计划、润

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验证主计划

文件编号：

滑计划；

➢ 将设备纳入全厂设备管理范围进行管理；

➢ 将整套设备文件按照《设备管理规程》进行管理。

7.1.3 运行确认

根据使用SOP草案对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验/负载试验来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。一般由设备车间操作人员、QA共同进行，确认包括以下内容：

➢ 确认设备运行的结果符合生产厂家提供的技术指标，如运行速度、安全、控制、报警等指标；

➢ 确认设备运行符合即将生产产品质量标准要求；

➢ 确认配套的设施能够满足设备运行要求；

➢ 确认将使用的材料能够满足设备生产要求；

➢ 确认SOP的适用性；

➢ 仪表的可靠性；

➢ 设备运行的稳定性；

➢ 根据设备的不同特性需确认的内容，如罐体夹层的密闭性，设备降温或升温性能等。

7.1.4 性能确认

当运行确认合格后，按照既定的操作SOP，以空白物料或实际物料生产要求进行运行设备，通过实际运行的结果或生产产品的质量指标确认设备的适用性及稳定性。关键设备的性能确认可以在工艺验证同时进行。

7.1.5 设备及公用工程系统的再验证

如果存在下列情形之一时，须进行设备及公用工程系统的再验证：

➢ 设备或公用工程系统大修后或有重大变更时；

➢ 相关SOP有重要修改；

➢ 趋势分析中发现有系统性偏差；

➢ 规定的验证周期：我公司关键生产设备、设施的验证周期一般为两年，可根据首次验证结果、验证对象不同在验证方案中进行适当规定；

➢ 再验证的项目根据具体情况确定。

7.2 检验方法验证

7.2.1 检验方法验证的前提

➢ 检验方法开发阶段已完成方法的测试条件的优选工作，排除了干扰因素。对定量测定而言，方法的准确度和精密度试验应在这一阶段完成。

➢ 所使用仪器已经过确认和校正且在有效期内。

➢ 人员应经过充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。

➢ 已具备符合法定要求的标准品。

➢ 稳定性应在开始进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期内试验溶液和试剂是稳定的。

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7.2.2 验证方案的建立

检验方法的验证方案质检部化验员及技术中心的技术人员共同起草。根据产品的工艺条件、原辅料化学结构、中间体、分解产物查阅有关资料，提出需验证的项目、各项目的指标要求及具体的操作步骤。最后经有关人员审批后方可实施。

7.2.3 法定药典中未收载方法的验证实施

对于药典中未收载的方法，仪器的安装确认完成以后，在其性能试验符合要求的情况下，需要完成的验证内容如下：

7.2.3.1 准确度

准确度是指用该方法测定的结果与真实值接近的程度，一般用回收率表示。准确度的测定至少要取方法范围内的3个浓度级别，每个浓度级别至少要测定3次。如某方法的范围是80％～120％，则应取80％、100％、120％3个浓度，每个浓度测定3次，计算9个测定结果的回收率及相对标准偏差，回收率及相对标准偏差均应在规定限度之内。

7.2.3.2 精密度

精密度指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差(变异系数)表示。精密度又分为重复性、中间精密度、重现性3类。在相同条件下，由同一分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一实验室，不同时间由不同分析员用不同设备测定结果的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同分析人员测定结果的精密度，称为重现性。

➢ 重复性：方法重复性的确定至少要取方法范围内的3个浓度级别，每个浓度级别至少要测定3次；或取100％的样品浓度至少测定6次。应自样品制备开始制备6份样品溶液，所得结果的相对标准偏差即为方法重复性。自动进样器重复性的测试，一般取同一样品溶液至少重复进样10次，其相对标准偏差不应大于1％。

➢ 中间精密度：中间精密度主要是为考察随机变动因素(如时间、人员、设备等)对精密度的影响，但不必对每个可能的影响因素进行单个的考察，可设计方案对其进行统一考察。色谱分析方法由于受外界因素的影响较大，故一般需考察中间精密度，至少应在两种不同条件下进行考察(如不同时间，更换实验人员等)。

7.2.3.3 专属性

专属性系指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下，采用的方法能准确测定出被测物的特性。

7.2.3.4 检测限

检测限指样品中被测物能被检测出的最低量。

➢ 非仪器分析目视法：通过用已知浓度的样品分析来确定可检出的最低水平作为检测限。

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➢ 仪器分析方法：用已知浓度的样品与空白试验对照，以信噪比为2：l 或3：l 来确定检测限的最低水平。

不论用哪种方法，均需制备相应检测限浓度的样品，反复测试来确定

7.2.3.5 定量限

定量限系指样品中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定定量限。

7.2.3.6 线性

线性指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程序。应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液精密稀释或分别精密称样，制备一系列的供试品 (至少5份不同浓度的供试品)进行测定。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数线性回归，求出回归方程及相关系数。

7.2.3.7 范围

范围指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。分析方法的范围应根据具体分析方法以及对线性、准确度、精密度的结果和要求确定。无特殊要求时，通常采用以下标准。

7.2.3.8 耐用性

耐用性指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。典型的变动因素有：被测溶液的稳定性，样品提取次数、时间等。液相色谱法中典型的变动因素有：流动相的组成和pH、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速等。气相色谱法变动因素有：不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、柱温、进样器和检测器温度等。如果测试条件要求比较苛刻，则应在方法中写明。

7.2.4 法定药典中已收载方法的验证的实施

对于药典中规定的法定方法，仪器的安装确认完成以后，在其性能确认符合要求的情况下，应用实际待测品或模拟品对其进行系统适用性试验，以确认仪器是否符合使用要求。一般应至少连续测试3次。适用性验证内容包括准确度试验，精密度测定，线性范围试验三个方面。

7.2.4.1 准确度试验

➢ 准确度试验是指测量值与真值接近的程度。常用回收率表示。

➢ 原料药用已知含量的对照品或标准品作样品。

➢ 回收率的接受指标一般为95%~105%，具体指标根据实际情况确定。

7.2.4.2 精密度测定

➢ 精密度也称为重现性，系指在同一试验条件下，用同一方法对某一成分进行多次测定，所测得的值彼此符合的程度。常用相对标准偏差（RSD）来表示。一般要求做平行试验5次以上。

➢ 对常用检验方法来说，检验结果的RSD≤1.0%；仪器分析一般RSD≤2.0%。

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➢ 对于新的检验方法而言，所配的标准液、滴定液、及样品液等，不仅要测定一天内的RSD值，还应考察天与天之间的RSD值。该项也可称为稳定性试验。

➢ 7.2.4.3 线性范围试验

➢ 取样量或样品浓度在一定范围内变化时测定结果也成正比的变化，这样的范围称之为线性范围。

➢ 至少在可能达到测定值的80%~120%范围内试验时，浓度与其对应的测定值经二次回归得到的相关系数r应＞0.99。

7.2.5 检验方法的再验证

再验证的目的是已验证的状态没有发生飘移。在下述情况下对检验方法需进行再验证：

➢ 仪器更新或大修；

➢ 对检验方法获得的结果作趋势分析，发现系统性偏差；

➢ 对检验规程进行了修订或检测条件发生变更；

➢ 经过一段时间对检验方法进行再验证（可根据具体情况由验证小组决定是否进行定期的再验证）。

7.2.6 工艺验证

7.2.6.1 验证方案的内容

验证方案的内容原则上包括：

➢ 适用范围；

➢ 概述：简要说明验证产品信息，如处方、工艺规程、生产历史等，同时说明验证目的及验证方法；

➢ 产品及生产质量管理文件；

➢ 工艺流程图：依据工艺规程绘制简要工艺流程图，为制定验证内容提供依据；

➢ 主要原材料：包括主要原材料名称、规格、生产厂家及质量标准；

➢ 主要生产设备：包括设备名称、规格型号、生产厂家；

➢ 日常生产控制：依据工艺规程说明在正常生产过程中例行的控制；

➢ 验证内容确定：说明验证的内容，验证条件的设计（模拟实际生产状态和允许的最差条件）及确认的依据及原因。

7.2.6.2 验证方法

➢ 验证项目：依据产品不同和工艺方法不同制定不同的验证项目以及验证参数。

➢ 目的：说明进行各项验证的目的。

➢ 取样：详细说明验证过程中的取样方法、取样数量及取样频次样品处置、必要时以图示表示，以便操作人员实施。

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➢ 检验方法：详细说明检验方法，必要时说明检验依据。

➢ 接受标准：接受标准一般可采用两种方法确定：

如果验证项目在日常生产工艺过程中有控制，并有标准，即以此标准为接受标准。

如果验证项目在日常生产过程中无控制及标准，接受标准由生产车间依据经验及工艺过程要求自己确定，但必须合适。

7.2.6.3 验证实施

工艺验证过程依据已经批准的验证方案进行，原则上须在工艺过程、工艺参数等不变的条件下工艺验证连续进行三批次。如果在验证过程中发生偏差，应执行《偏差处理规程》，由验证小组决定验证是否有效以及是否需要增加验证批次等。

7.2.6.4 验证报告

由QA验证管理员汇总验证记录、结果，给出验证报告，报告包括以下内容：

➢ 概述：说明验证实施的依据及过程执行中是否存在偏差、偏差的处理情况。验证的批次、验证时间、验证产品批号等，即对整个验证实施过程小结。

➢ 结论：包括总结论及各项验证项目结论。

➢ 分项结论：根据各项验证结果说明工艺参数是否合适。

➢ 总结论：包括工艺通过验证合格，是否需要调整，若调整是否需要重新验证等。

➢ 数据统计分析：包括验证项目，接受标准，实际验证结果及评价。

➢ 进行成品加速稳定性试验，以证明成品稳定性及包装材料的适用性。

➢ 附件：将工艺规程及主要工艺参数、生产记录做为验证报告附件，以说明验证条件和依据。

7.2.6.5 再验证

7.2.6.5.1 变更时的再验证

当与产品质量相关的标准生产工序发生变更,有可能影响产品质量时,均需进行再验证。这种变更包括原材料、生产工艺、仪器、中间体控制、作业区域、生产辅助体系(水、蒸汽等)的变更。变更时的再验证，应和最初验证一样，以可能受影响的工序作为验证对象。并根据实际变更情况决定是否进行产品的加速稳定性试验。

7.2.6.5.2 定期的再验证

即使是富于经验的操作人员按设定的方法正确的动作，生产工艺仍可能逐级产生变化。因此，虽然没有变更发生，也应定期进行再验证。目的是为了确证前次验证后的工艺都在管理范围之中，并对收集的数据所反映出的倾向进行评价。

在有计划地进行再验证时，要注意以下几点：

➢ 产品处方、生产方法、批次规模、关键生产设备、内包装材料等有无变更，如有变更，是否履行了《变更管理规程》，并评价了其对产品的影响；

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➢ 是否按计划适时进行了计量校验；

➢ 是否按计划进行了厂房、设施、设备的维修保养；

➢ 标准操作规程是否有适当的更新；

➢ 是否遵守了标准操作规程（包括清洁SOP）。

➢ 提供产品的留样观察情况报告。

➢ 我公司定期的再验证周期一般为两年，可根据首次验证情况在验证报告中予以规定。

7.2.6.6 异常情况下的再验证

若在产品生产过程的日常验证活动中有异常情况发生，或生产工艺有异常情况发生，或产品质量有异常情况发生时，应回到最初设计阶段进行再验证。

7.2.7 清洁验证

7.2.7.1 清洁验证范围的确定

主要是与产品直接接触的生产设备、容器、工具。

7.2.7.2 清洁验证前应明确

➢ 制造产品的类型和数目。

➢ 产品处方/材料的特性。

➢ 设备的特性。

➢ 设备在生产过程中的作用。

➢ 评价清洗过程的潜在问题。

➢ 检查是否起草完整的清洁SOP。

7.2.7.3 清洗程序的再验证

如果存在下列情形之一时，须进行设备清洗程序的再验证：

➢ 清洗程序有重要修改。

➢ 生产的产品有所改变。

➢ 设备形状有重大变更。

➢ 规定的验证周期。我公司定期的再验证周期一般为二年，可根据首次验证情况在验证报告中予以规定。

7.2.8 消毒/灭菌规程验证

根据具体的程序单独起草验证，也可归入相关设备设施等验证中。

7.2.9 例行的再验证

按既定的验证周期执行再验证。

7.3 偏差处理

在验证中发现的任何偏差均应记录，偏差对验证结果是否影响，影响多大，应有验证小组进行分生效日期：

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析并报告，最后均应经过验证委员会进行最后评估和评价。对于特殊的检测，如果有“重大”偏差，经过验证委员会最后评估无效的，验证小组必须修订验证方案重新进行验证试验。

7.4 变更控制

验证执行中若有对已批准既定方案等变更，以及验证结束后决定对验证对象进行必要变更的，必须按照本公司《变更控制程序》，履行严格的变更手续。变更结束后，应对那些可能影响产品质量、安全性或有效性的主要变更，根据风险评估原则进行评价，确定是否需要变更后重新验证。

8 相关文件和记录

书写验证方案、进行现场工作和准备文档都应与SOPs的方式相符，与该项目相关的一系列SOPs应当包括在主计划中。

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验证管理规程 编号：XXXX

药品质量管理规范（2010年修订）

EU-GMP（2008年修订）

WHO-GMP验证指南2004年版

药品生产验证指南（2003年版）

中国药典2005年版二部附录-分析方法验证指导原则

变更控制程序

版本号

01

10 附录

1、公司实验室平面布局图

变更原因及内容

新版本生效

执行日期

9 变更历史