2024年4月25日发(作者：印濡)

中国小儿血液与肿瘤杂志

2021

年

2

月第

26

卷第

1

期

J

China

Pediatr

Blood

Cancer,

February

2021

,

Vol

26

,

No.

1

・

5

・

DOI

：

10.3969/j.

issn.

1673

-5323.2021.01.002

•

论

著

•

关于

CEP7

2

rs924607

TT

基因型和长春碱类

相关外周神经毒性的

metr

分析

任晓娟

王玲

张辉孙新

【

摘要

】

目的

评价

CEP72

,924677

TT

基因型对急性淋巴细胞白血病

(

ALL

)

患儿长春碱类药

物相关外周神经毒性发生的影响

。

方法

在

Puamei

、

Emrtb

、

Coceuab

、

中国知网

、

万方

、

维普

、

中

国生物医学文献数据库中检索

“

acere

lymphodlastie

Ouaemin

”

，

“

yiacUstiar

”

，

u

vinCesiar

”

，

“

aeaupathy

”

或其对应的中文词目为检索词

，

收集

2207

年

1

月至

2222

年

1

月有关探究

CEP12

,924677

遗传变异和发生长春碱类相关外周神经症状之间关系的对比性研究，应用

Review

Manageb.

3

软件进行

mbr

分析

。结果

本研究共纳入相关文献

6

篇

(

7

个中心研究)

，

得出

CEFP2

,924602

TT

基因型和长春碱类相关外周神经症状的发生具有明显相关性

(

二

2.

37,25%

C7

1.37

­

4.

47

,

P

<0.30001

)

。

亚组分析发现

，

在维持阶段儿童和成人

ALL

患者中

，

CEP72

,924607

TT

基因型

和长春碱类相关外周神经毒性的发生均有关

(OR

二

2.

37,25%

CI

1.

674

94,

P

二7.

404

)

。

值得注意的

是,在前瞻性研究设计中

CEP2

,924607

TT

基因型和外周神经毒性的发生显著相关(

OR

=6.

59,95%

CI

2.

634

01,P

<0.

30001

)

，

而回顾性研究中则显示两者之间差异无显著性

(

OR

二

1

46,95%

CI

0.

75

­

2.

52,

P

二

0.12

)

。

结论

CEP2

,924672

TT

基因型是发生长春碱类相关外周神经毒性的危险因

素

，

鉴于纳入研究的固有局限性

，

需要更多的随机对照试验来确认本研究的结果

。

【

关键词

】

急性淋巴细胞白血病

；

长春碱类相关外周神经症状

；

长春地辛

；

长春新碱

；

metr

分析

Meta-analysin

of

the

relationsnip

between

CEP7

2

FS924602

TT

genotype

and

vinca

alkaloidn-

induced

peripherri

neurrpathy

REN

Xiaojuan.

，

WANG

Ling

，

ZHANG

Hui,

SUN

Xin.

Depntrnei

of

Hematolopy

anC

Oacolopy

,

Gaanazhoo

Women

anC

Childrep

r

s

MebiceO

510623

，

COina

,

Gaanazhoo

Coiresponaina

^止

。

,

SUN

Xia

,

Email

:

eoctors9axin@

Ootmail.

iem

[

Abstrrcti

Objechvv

To

ases

tie

relatiops9in

letmeep

CEFP2

,924602

TT

yeeotype

oi

C

viace

alkaloins-inaaceb

peripeeda

cepropatyp.

Method-

Bp

seerceina

tie

Puamed,

Emras9

，

Coceraae

，

CNKI,

Wanfana

，

Vip

ani

CBM

fOr

clinicel

10319

were

ased

to

analyze

tie

,31100

fOr

anaressina

CEFP2

cs924607

TT

yeeotype

i

C

viace

alaaloiPs-mCaceP

peripperai

cepropatyp

from

Janaarp

2200

to

Janaa,

2220.

RevMaa

5.

3

was

cs

、

for

tie

statisticei

analysis.

Result-

A

totai

of

0

3,1009

(

ceetrai

smaies)iacluaeb

in

t0e

stuap.

Meta-analysis

s9oweb

t0ai

CEP72

,924607

TT

yeeotype

was

sianificentip

correlatep

witU

tUe

oeerm

of

viace

aiaaloins-relatep

peppedi

aepropatap

(

OR

=

2.

22

，

25%

CI

1.924

42

，

P

<

0.00001).

The

$讪£,

11

卩

analysis

foonC

that

CEP72

,924602

TT

yeeotype

基金项目

：

广东省自然科学基因项目

(

2015A030313460

)

作者单位

：

510023

广东

，

广州妇女儿童医学中心血液和肿瘤科

通讯作者

：

孙新

,

Email

:

Poctors9axin@

hotmaia

com

•

6

•

中国小儿血液与肿瘤杂志

2021

年

2

月第

26

卷第

1

期

J

China

Pebiatr

BI

oo

U

Cances

:

Fenruara

2021

:

Voi

26

,

No.

1

was

associaten

with

the

occerrenca

of

O

uco

aiealoins-relaten

peupperai

nenrotoxicita

burinn

coutinnatiou

ppasa

in

both

of

dbuii

anC

p2imUc

ALL

patienia

-

OR

二

2.

57,

95%

C/

1.

67-4.

94,

P

二

0.

004).

Ii

is

worth

cotmc

thai

the

CEP2

rsP24667

TT

yenotypc

was

significcntiy

nsociaten

with

p

C

pp

2U

02:0)

x

000

J

the

prospectiva

stuup

besiyc

(

OR

二

4.

59

,

95%

CI

2.

63-3.

61,

P

<

0.

00001).

Howevae

,

there

was

nv

statisticoi

dikerence

in

retrospechva

stuUia)

)

OR

=

1.

04,95

%C/

0.

55-4.

52

,

P

二

0.

17

).

Conclusionn

Current

stuup

11101031

x

0

thai

the

CEP72

u924667

TT

-6X017.2

k

a

U

s

)

faetvr

fur

the

occhmence

of

vinca

aiealoiks-inOuceb

pedpperai

nenrouatUp.

Given

intUnsic

restuctions

of

inclubeb

stuuias,

more

RCT

s

are

wayanteb

tv

confiun

ang

upbala

tha

打!^!^

of

this

stuUp.

【

Key

wordsi

AccIv

lymppohlastic lenUemin

；

Vinglastin-inOuceb

peupperai

nenrotuxicitp

;

Vincustina

;

VinOesiov

;

Metn-3nalysis

长春新碱相关的外周神经毒性(

viocristiov-

inbuceb

peripperai

genrotoxicitp

；

VIFN

)

在长

春新碱

(

vighimiga,

VCR

)

治疗的急性淋巴细胞白血病

(

nccIv

lymppohlastic

lenUemia

,

ALL

)

患儿中发生率

超过

50%

〔

T

。

VCR

引起的运动功能缺失

、感觉异

常

,轻则影响患儿化疗进程

、

生活质量

,

重则威胁生

命

。

目前研究认为

,

VIPN

的发生和严重程度受多种

临床易感因素影响

,

如单次和累积剂量⑷

、

年

龄

匕

6

、

人种差异

7

〕

、

药物联用

7

〕

及某些疾病

(

Charcot-Marie-Tooth

病

7O4

、

格林巴利综合征

7IO2

)

等

。

最近

,

Diouf

等在两个中心进行全基因组关联

研究

(GWAS

)

中发现

CEP12

rs924667

基因型

T

核

苷酸和

NKX-6.

9

抑制因子紧密结合使

CEP2

mRNA

表达降低

，

神经细胞对长春新碱的敏感性增

加

，

从而导致了

VIPN

的发生

。

本

meta

分析旨在综合国内外近期相关研究

，

验

证

CEP2

rs924667

TT

基因型和长春碱类相关外周

神经毒性的发生是否相关

，

为

ALL

患儿精准治疗提

供理论依据

。

资料和方法

1

纳入标准

(1

)

被诊断

all

患儿

，

化疗方案中应用

VCR

或长春地辛

(

vinOesiov

,

VDS

)

;

(2

)

探究

CEP2

rs924607

遗传变异对长春碱

类相关外周神经症状的影响

；

(3)

结果:是否发生长春碱类使用后相关的外

周神经毒性

；

(4

)

研究性设计为对比性研究

。

2

排除标准

(1

)

文献类型为评论性文章

，

病例报道,或者综

述及重复发表的文献

；

(2

)

文献数据缺乏重要信息

，

比如样本量

,95%

可信区间和

P

值

。

3

检索策略进行检索的数据库包括

Mebline

(PuUMeb)

、Cochraoe

likrac

数据库

、

中国期刊全文数据

库

(CNIK)

、

万方数据库及中国生物医学文献数据库

(CBM

)

等

。

检索时间

：

2000

年

1

月

一

2022

年

1

月

。检

索词

：

(1

)

中文检索词:急性淋巴细胞白血病

，长春新

碱

，

长春地辛

，

神经毒性

；

(

2

)

英文检索词:

acute

lymphohlastic

lenaemia

,

0010X02

；

ymOviov

；

9

2mopyhy

；

4

数据提取

纳入研究的相关数据由

2

位对作者

及期刊不知情的数据收集者收集

。

收集数据包括:

样本量

、研究阶段、

国家、

随访时间

、

文章类型

、

年龄

、

性别及

CEP2

TT/2C/2T

基因型病例数

，

神经毒性

评估方法等

。

收集数据用文章中的原始形式收集,

以确保准确性

。

遇到重复发表的文章时

，

仅纳入最

佳研究设计和包含最完整数据的文献

。

5

质量分析

纳入的

6

篇文献

，

采用

Newcostia

Ottawa

Scoia

(NOS

)

对文献质量进行评估

，

满分为

2

分

。

文献质量评分

M

7

分者视为高质量研究

。

6

统计学方法

本研究使用

Review

Manayar

Version

5.

9

软件

(

Review

Manayer

,

版本

5.

9

fur

WinOows

,

Cochrane

CoUayorayon

,2213

)

进行统计学处理

。

对二分

类变量分别统计

25%

可信区间

(

CI)

和优势比(

OR

)

o

使用卡方检验和

尸

检验评估异质性(卡方检验的

P<0.9

表示存在异质性

，

尸

>50%

被认为是中度到严

重的异质性

)

。

当存在中度到严重的异质性时采用随

机效应模型进行计算合并统计量;如纳入的各研究结

果间存在异质性

，

分析异质性产生的原因

，

如存在轻

度异质性

,

使用固定效应模型计算合并统计量

。

结

果

1

文献检索结果经过初筛共检索到相关文献

中国小儿血液与肿瘤杂志

2421

年

2

月第

26

卷第

1

期

J

China

Pediatr

Blood

卩＜*™,

2421

,

Vot

26

,

Nr.

1

-

2

-

22=

篇,通过阅读文献标题和摘要后筛选出

52

篇

，

列

。

另有

1

篇为成人

all

患者

VIPN

的研究

。

纳入

2

份数据的基本特征见表

2

。

进一步阅读全文后最后纳入

5

篇研究

（

其中

Diouf

等⑷纳入两个中心的研究

，

本

meta

分析将其分为

2

份数据

）

，

此外

,2015

年

3

月至

2018

年

1

月期间

3

CEP2

TT

基因型结果

纳入

6

篇文献

（

2

份数

据

）

血

182

］

均进行了

CEP2

,924602

基因型的检测

。

所有文献都比较了神经症状组和非神经症状组间

CEP2

^

（

,924602

）

基因型的差异

。

6

篇文献的数

在广州市妇女儿童医疗中心确诊并应用

CCCG-

ALL-2015

方案化疗的

ALL

患儿

，

按照美国国家癌症

研究所

（

Nationai

Caccec

Institute

,

NCI

）

评估

VDS

相

据用随机效应模型进行总结

，

发现

CEP2

TT基因

型和长春碱类相关外周神经症状有显著相关性

关外周神经症状并进行

CEP2

rs924607

基因型检

测的研究也一同纳入进行

meta

分析

。

2

纳入文献特点及质量评估

纳入的

0

篇文献对

（

OR

=2.

38,95%

CI

1.314

32,

P

=0.

004

）

，

结果存

在中度异质性

（

Q

=

12.69

,

P

二

。

.

。

-

,

）

2

=

23%

,

图

1

）

。

对该

meta

分析进行敏感性分析发现临床异

质性是来源于

Gutierrez-Camino

等人的研究

。

将

长春碱类相关外周神经症状的评估采用NC

）

CTCAEv

1-

34

。

版本

［

14

，

发生外周神经症状定义为

M2

级以

上

，

发表年份

2215

—

2219,

其中美国

（

2

篇

）

、

西班牙

（

1

篇

）

、

阿拉伯

（

1

篇

）

、

加拿大

（

1

篇

）

、

中国

（

1

篇

）

。

纳入的文献有

2

篇为前瞻性研究

，

其余为回顾性研

剩余

5

篇研究的结果使用固定效应模型进行合并,

结果显示

CEP2

TT

基因型和长春碱类外周神经症

状的发生有相关性

（

OR=2.97,95%

C）

1.

574

57

,

究

。

质量评估为

6-8

分

，

见表

1

。

Diouf

等⑷纳入了

2

个中心的研究

，

在本meta

分析中分为

2

个单独队

P<0.

00001

）,

文献间具有轻度异质性

（

Q

=

了.

99

,

P=0.

16,I

2

=37%

,

图

2

）

。

表

0

纳入文献总结

文献

Diodf

2715

样本量

（

人

）

222

研究时间

1994.

7-8471.

12

国家

美国

文章类型

前瞻性研究

质量评分

0

St

J

u

U

z

Totai

XIIIP

Diodf

2715

21

COGAAL1JJ433

protocot

Stoce

2715

2072.3-2711.5

美国

美国

前瞻性研究

前瞻性研究

回顾性研究

回顾性研究

回顾性研究

回顾性研究

0

7

1994-8412

7

7

2

GuUerrez-Camiac

2416

192

22

2

2

2419-8415

西班牙

加拿大

WUgat

2719

Zgeeia

zn

133

185

阿拉伯

中国

7

2

本中心

2715.

3-2717.

11

表

2

纳入文献的特征表

性别

男

/

女

45/41

142/93

22420

22420

纳入文献

分组

人数

年龄

（

岁

）

0(7.

127.

3

)

化疗方案

长春

CEP22

碱类

VCR

TT4CT

化疗

外周神经

症状评估

或

CC

23/5/

阶段

维持

方法

NCPCTCAE

130

和

230

Diouf

2715

VIPN

组

7

St

JuUe

Total

XHP

p,toc

(

O

非

VIP

组

Stoce

zn

235

46

46

30

11.

4(3.

。-?/.

3

)

COG

A

AT

,T

H

protocot

Aliance

ALL

P,tocot

19177.

127/.

19874

22/413

VCR

阶段

维持

VPPN

组

36.5(12.2-81.2

)

15/33

5/43

NCPCTCAE

非

VPP

组

Gutierrez-

Camiar

VPPN

组

34.

5(17.

2-70.

1)

5.

1

阶段

诱导

NCP

CTCAE130

23413

5//47

LAL/9HOP94.

VCR

3/33

非

VPP

组

VPPN

组

100

102

52

23

99.

2475

r

15/93

VCR24/141

阶段

维持

WUgat

2719

101400

4.

7(3.

3-9.

7

)

5.

4(3.

3-9.

7

)

2.

72

±4.

37

6.

45

±5.72

NCP

CTCAE6303

非

VPP

组

Zgeeia

zn

VPPN

组

23/34

3/54

S

j

JuUe

Research

VCR

阶段

维持

13410

01/46

46/44

22467

4/19

NCP

CTCAE6303

非

VPP

组

本研究

VPPN

组

102

00

125

Hospital

Total

XV

meupy

17/59

VDS

阶段

维持

4.

9±3.

。

4.

2

±2.4

CCCG-ALL-2415

2/49

11/190

NCP

CTCAE6303

非

VPP

组

阶段

•

5

•

中国小儿血液与肿瘤杂志

2421

年

2

月第

26

卷第

1

期

J

China

Pebia-s

Blood

Cancer

:

February

2021

,

Vol

26

,

No.

1

Experimental

Control

Study

Odds

Ratio

Odds

Ratio

Sub

圳

oiii

)

Events

Total

Events

Total

Weioht

M-H,

Random,

95%

Cl

M-H,

Remdom,

95%

Cl

Diouf

2015

COG

AA

山

)433

Diouf

2015

St

Jude

Total

XIIIB

8

20

18

32

36

20

30

23

18

177

14

44

13

33

81

190

106

14.3%

3.83

[1.28.11.43]

5.53

[2.51,12.20]

0.65

[0.17,2.43]

3.91

[1.29,11.85]

18.6%

11.8%

14.1%

12.7%

13.1%

15.5%

100.0%

Gutierrez-Camino

2016

Stock

2016

3

15

27

----------

厂

76

194

107

157

911

Wright

2019

Zgheib2018

140

18

49

3.47

[1.01,11.92]

1.04

[0.32,3.43]

1.40

[0.51,3.84]

2.38

[1.31,4-32]

4

7

本研究

Total

(95%

Cl)

Total

events

84

311

0.01

Heterogeneity:

Tau2

=

0.34;

Chi

一

12.69,

df=

6

(P

=

0.05);

l

2

=

53%

Test

for

overall

effect:

Z=

2.85

(P =

0.004)

OJ

10

100

Favours

[experimental]

Favours

[control]

图

0

CEP

2

u924647

TT

和长春碱类相关外周神经毒性

Experimental

ControlOdds

Ratio

Odds

Ratio

Stiittv

or

Subqroup

Events

Total

Eveirts

Total

Weiqht

M-H,

Fixed,

95%

Cl

M-H,

Fixed,

95%

Cl

Diouf2015COGAALL0433

8

20

18

32

14

44

13

33

81

190

10.8%

18.2%

3.83

[1.28.11.43]

5.53

[2.51,12.20]

Not

estimable

3.91

[1.29,11.85]

Diouf

2015

St

Jude

Total

XIIIB

Gutierrez-Camino

2016

3

15

27

4

36

20

30

23

106

Stock

2016

Wright

2019

76

194

107

157

805

13.1%

14.3%

20.1%

23.5%

100.0%

140

18

49

3.47

[1.01,11.92]

1.04

[0.32, 3.43]

1.40

[0.51,3.84]

2.97(1.97,4.47]

Zgheib2018

本研究

Total

(95%

Cl)

1

18

141

-■

---

Total

events

81

298

0.01

Heterogeneity:

Chi

一

7.99,

df=

5

(P

=

0.16);

l

a

=

37%

Test

for

overall

effect:

Z=

5.21

(P

<

0.00001)

01

10

wo'

Favours

[experimental]

Favours

[control]

图

2

CEP

4

0924607

TT

和长春碱类相关外周神经毒性的敏感性分析

4

亚组分析

中

，

含有

CEP2

TT

基因型者较

CEP72

CC/2T

基因型

4.

9

研究设计类型

本研究纳入的

7

个研究中有

3

个研究为前瞻性研究血⑷

，

其余

4

个研究为回顾性

研究

［

I4O4

］

，

对前瞻性研究和回顾性研究分别进行

发生长春碱类相关外周神经毒性症状风险更高

。

4.3

化疗阶段

纳入的

7

个研究中有

1

个研究阶

段为诱导阶段

7

7

,

其余

6

个研究阶段均为维持阶

meta

分析

,

结果显示两亚组内均无明显异质性(前瞻

性研究亚组

P

=0.

92,

P

=0%

；

回顾性研究亚组

段

79

0O7

，

对其进行合并统计量

OR

=2.

87,95%

CI

(1.67-4.24

),

两组间的差异具有显著性

(

P

=

P=0.3,I

2

=18%

),

选用固定效应模型

，

前瞻性研究

亚组计算合并统计量

OR

=4

59,95%CI(2.

63-3.

01

),

0.

004

),

见图

5

o

结果表明

，

维持阶段中含有

CEP2

TT

基因型者较

CEP2

CC/2T

基因发生长春碱类相

回顾性研究亚组计算合并统计量

OR

=

1.

04,

9

5%

CI

(0.

55-4.

52)

，

见图

3

o

结果显示

，

前瞻性研究设计亚

关外周神经症状风险高

，

诱导阶段神经毒性的出现

未发现与

CEP2

rs924667

遗传变异具有显著性

。

组的

meta

分析结果提示

CEP72

TT

基因型是发生长

春碱类药物神经毒性的高危因素

，

回顾性分析研究亚

4.

0

不同长春碱类药物

本

meta

分析纳入

7

个研

究的化疗方案中有

1

个研究使用长春地辛进行化疗,

其余

6

个研究均使用长春新碱进行化疗

［0

^

I0O4

］

,

纳入

长春新碱亚组的

6

个研究结果提示存在中度异质性

组

meta

分析结果则显示

CEP2

rs924607

遗传变异和

长春碱类神经毒性的发生无统计学相关

。

4.9

年龄

纳入的

7

个研究中有

1

个研究对象为成

年人

7

4

，

其余

6

个研究对象为儿童

7

^I

4O4

］

，

纳入儿童亚

(P=0.05,I

2

=55%

),

选用随机效应模型

，

合并统计

量

OR

=2.

01

：

92%

CI

(1.

34-5.

05

),

两组间的差异具

有显著性

(P

=0.004

),

见图

6

o

结果表明

,

CEP2

TT

组的

6

个研究结果显示存在中度异质性

(P

<0.

10,

P

=

59%

)

，

选用随机效应模型

,

十算合并统计量

OR

=2.

17

,

25%

0((.

09-4.

H),

两组间的差异具有显著性

(

P

=

0.076

),

见图

4

o

以上结果表明

，

在儿童和成年人患者

基因型较

CEP2

CT/2C

基因型的人群更容易发生长

春新碱相关的外周神经毒性

，

未发现

CEP12

TT

基因

型和长春地辛相关外周神经症状的发生有关

。

中国小儿血液与肿瘤杂志

2021

年

2

月第

26

卷第

1

期

J

China

Pediatr

BlooU

Cancee,

Fedruara

2021,

Vol

26

,

No.

1

・

6

・

Studv

or

Subaroun

1.1.1

前峻性研尤

Experimental

Control

Events

Total

E

rents

Total

Weialit

Odds

Ratio

M-H.

Fixed,

95%

Cl

Odds

Ratio

M-H,

Fixed.

95%

Cl

Diouf

2015

COG

AALL0433

Diouf

23

5

St

Jude

Total

XIIIB

Stock

2016

Subtotal

(95%

Cl)

8

20

15

18

32

20

70

14

44

33

91

81

190

76

347

8.8%

14.8%

10.7%

34.2%

3.83

[1.28,11.43]

5.53

[2.51,1

2.20]

3.91

[1

.29,1

1

.85]

4.59

[2.63,

8.01]

2

Total

events

43

Heterogeneity:

Chi

a

=

0.40,

df=

2

(P=

0.82)

；

l=

=

0%

Test

for

overall

effect:

Z=

5.36

(P

<

0.00001)

1.1.2

回颐性研尤

Gutierrez-Camino

2016

Wright

2019

Zgheib

2018

当前研究

Subtotal

(95%

Cl)

3

27

4

7

36

30

23

18

107

13

140

18

49

106

194

107

157

564

18.7%

11.6%

16.3%

19.1%

65.8%

0.65

[0.1

7,

2.43]

3.47

[1.01,11.92]

1.04

[0.32,

3.43]

1.40

[0.51,3.84]

1.46

[0.85,

2.52]

Total

events

41

220

Heterogeneity:

Chi

=

=

3.66,

df=

3

(P=

0.30)

；

l=

=

18%

Test

for

overall

effect:

Z=

1.38

(P=0.1

7)

Total

(95%

Cl)

177911100.0%

2.53

[1.73,

3.70]

♦

0.01

0.1

10

Favours

[experimental]

Favours

[control]

Total

events

84

311

Heterogeneity:

Chi==

12.69,

df=

6

(P=

0.05);

l

a

=

53%

Test

for

overall

effect:

Z=

4.79

(P

<

0.00001)

Test

for

subarouo

differences:

Chi

a

=

8.27.

df=

1

(P

=

0.004).

I

=

=

87.9%

100

图

3

不同研究设计的亚组分析

Study

or

Subgroup

1.3.1

Chinldren

CEP72

TT

CEP72

CT/CC

Odds

Ratio

Events

Total

Events

Total

Weiaht

M-H,

Random,

95%

Cl

Odds

Ratio

M-H,

Random,

95%

Cl

Diouf201

5

：

COG

MLL0433

Diouf

2015:

St

Jude

Total

XIIIB

Gutierrez-Camino

2016

Wright

2019

Zgheib

2018

当前研究

Subtotal

(95%

Cl)

8

20

3

27

4

7

18

32

36

30

23

18

157

14

44

13

140

18

49

81

190

106

194

107

157

835

14.3%

18.6%

11.8%

12.7%

13.1%

15.5%

85.9%

3.83

[1.28,11.43]

5.53

[2.51,12.20]

0.65

[0.17,

2.43]

3.47

[1.01,11.92]

1.04

[0.32,

3.43]

1.40

[0.51,3.84]

2.17

[1.09,

4.32]

Total

events

69

278

Heterogeneity:

Tau==

0.43;

ChF=

12.1

0,

df=

5

(P=

0.03);

l==

59%

Test

for

overall

effect:

Z=

2.21

(P=

0.03)

1.3.2

Adult

Stock

2016

Subtotal

(95%

Cl)

15

20

20

33

33

76

76

14.1%

14.1%

3.91

[1.29,11.85]

3.91

[1.29,

11.85]

Total

events

15

Heterogeneity:

Not

applicable

Test

for

overall

effect:

Z=

2.41

(P

=

=

0.02)

Total

(95%

Cl)

177

911

100.0%

2.38

[1.31,

4.32]

Total

events

84

311

Heterogeneity:

Tau==

0.34;

Ch^=

1

2.69,

df=

6

(P=

0.05);

l==

53%

Test

for

overall

effect:

Z=

2.85

(P=

0.004)

Test

for

subaroun

differences:

Chi

a

=

0.78.

df=

1

fP

=

0.38).

F=

0%

0.01

0.1

1

10

Favours

[experimental]

Favours

[control]

100

图

4

儿童和成人的亚组分析

Stiidv

or

Subaroiip

1.4.1

诱

导阶段

CEP72

TT

CEP72

CT/CC

Odds

Ratio

Events

Total

B/errts

Total

Weiaht

M-H,

Random,

95%

Cl

Odds

Ratio

Gutierrez-Camino

2016

Subtotal

(95%

Cl)

36

36

13

13

106

106

11.8%

11.8%

0.65

[0.17,

2.43]

0.65

[0.17,

2.43]

Total

events

Heterogeneity:

Not

applicable

Test

for

overall

effect:

Z=

0.64

(P

=

1.4.2

维持阶段

鳥

8

20

15

27

4

7

18

32

20

30

23

18

141

Diouf

201

5:

COG

AALL0433

Diouf201

5:

StJude

Total

XIIIB

Stock

201

6

Wright

2019

Zgheib

2018

当前研究

Subtotal

(95%

Cl)

14

44

33

140

18

49

81

190

76

194

107

157

805

14.3%

18.6%

14.1%

12.7%

13.1%

15.5%

88.2%

3.83

[1.28,

11.43]

5.53

[2.51,12.20]

3.91

[1.29,

11.85]

3.47

[1.01.11.92]

1.04

[0.32,

3.43]

1.40

[0.51,3.84]

2.87

[1.67,

4.94]

Total

events

81

298

Heterogeneity:

Tau==

0.17;

Chi==

7.99,

df=

5

(P=

0.16);

l==

37%

Test

for

overall

effect:

Z=

3.81

(P

=

0.0001)

Total

(95%

Cl)

177911

100.0%

2.38

[1.31,

4.32]

Total

events

84

311

Heterogeneity:Tau==

0.34;

Chi==

12.69,

df=

6

(P

=

0.05);

l==

53%

Test

for

overall

effect:

Z=

2.85

(P

=

0.004)

Test

for

subarouo

differences:

Chi

=

=

4.1

7.

df=

1

CP

=

0.04k

l

a

=

76.0%

0.01

0.1

1

10

Favours

[experimental]

Favours

[control]

100

图

5

维持和诱导阶段的亚组分析

・

19

・

中国小儿血液与肿瘤杂志

2421

年

2

月第

26

卷第

1

期

J

China

PePiatr

Bloot

Caacer

,

FePruara

2021

,

Vot

26

,

No

1

Study

or

Siibarouu

1.2.1

长春新碱

CEP72

TT

CEP72

CT/CC

Odds

Ratio

B/ents

Total

Events

Total

Weiaht

M-H.

Random,

95%

Cl

Odds

Ratio

M-H.

Random,

95%

Cl

Diouf

201

5

：

COG

AALL0433

Diouf

2015:

St

Jude

Total

XIIIB

Gutierrez-Camino

2016

Stock

2016

Wright

2019

Zgheib

2018

Subtotal

(95%

Cl)

8

20

3

15

27

4

18

32

36

20

30

23

159

14

44

13

33

140

18

81

190

106

76

194

107

754

14.3%

18.6%

11.8%

14.1%

12.7%

13.1%

84.5%

3.83

[1.28,

11.43]

5.53

[2.51,12.20]

0.65

[0.17,

2.43]

3.91

[1.29,11.85]

3.47

[1.01,11.92]

1.04

[0.32,

3.43]

2.61

[1.34,

5.08]

Total

events

77

262

Heterogeneity:

Tau==

0.37;

Chi

a

=

11.00,

df=

5

(P

=

0.05)

；

I

3

=

55%

Test

for

overall

effect:

Z=

2.82

(P

=

0.005)

1.2.2

艮春他辛

当前研究

Subtotal

(95%

Cl)

7

18

18

49

49

157

157

15.5%

15.5%

1.40

[0.51,3.84]

1.40

[0.51,

3.84]

Total

events

7

Heterogeneity:

Not

applicable

Test

for

overall

effect:

Z=

0.66

(P

=

0.51)

Total

(95%

Cl)

177

911

100.0%

2.38

[1.31,

4.32]

Total

events

84

311

Heterogeneity:

Tau==

0.34;

Chi

a

=

1

2.69,

df=

6

(P=

0.05);

F=

53%

Test

for

overall

effect:

Z=

2.85

(P

=

0.004)

Test

for

subaroun

differences:

Chi

3

=

1

.01.

df=

1

(P

=

0.31k

l

a

=

1

.3%

-------------------

1

---------------------------------------

1

—

—

0.01

0.1

1

10

Favours

[experimental]

Favours

[control]

100

图

7

不同长春碱类药物间的亚组分析

5

发表偏倚

评价发表偏倚

,

最好是纳入

1

篇原始

数据以上绘制漏斗图

。

因本研究纳入文献仅

0

篇

，

故

未做漏斗图进行发表偏倚评价

。

期治疗

(

1-2

年

，

剂量

22-46

次)引起的神经毒性有

关

,

在诱导阶段,

VCR

使用仅有

4

次,未发现

CEP72

基因变异和外周神经症状的联系

［

15

］

。

Wnght

等飞

］

讨

论

通过一项回顾性验证分析

，

得出

VIPN

组

CEP2

TT

基因型出现频率为

19.

0%

，

控制组为

5.

6%

,CEP

72

2215

年

Diouf

等⑷对

St

Jude

和

COG(

Chadren's

Oncology

Group)2

个中心共

321

例

ALL

患儿进行全

基因组单核苷酸

(

Genome-wide

singie-2ucleotide

TT

基因型和

VIPN

特异性为

25%

,

灵敏度为

19%

。

ZgheiC

等

［

10

］

对阿拉伯

ALL

患儿的研究以及本中心

研究

，

均未发现

CEP2

TT

基因型和长春碱类外周

polymorphis

叫

SNP)

分析和

VIPN

评估中发现

，位于

5

号染色体

CEP4

启动子区域的

rs924607

和

VIPN

毒性的出现存在关联

，

但是

ZgheiC

等的研究对象应

用的化疗方案在维持阶段

VCR

为

2my/m

2

,

和

Diouf

的发生有明显相关性

(

P=

6.5X19-

7

),

321

例患儿

中检测出

CEP2

TT

基因型

50

例

，

有

28

例

(

56%

)

等

COG

协作组研究结果一致

,CEP12

TT

基因型和

使用高剂量

VCR

(

2my/m

2

)

化疗的

ALL

患儿中

发生了至少

1

次

Grade2W

神经毒性

，

而

271

例

VPPN

的发生差异无显著性

。

本

meta

分析得出

CEP2

TT

基因型和

ALL

患

儿维持阶段长春碱类相关外周神经症状有显著相关

CEP2

CC/4T

基因型患儿发生

VIPN

的比例为

21.

4%

(55/471

),

提示

CEP12

TT

基因型较

CEP12

CC/4T

基因型患儿发生

VIPN

的风险增高

。

并且通

性

，

结果分析

CEP2

TT

遗传变异和神经毒性的关

系有异质性

，

通过敏感性分析考虑异质性来源于

过

possiou

回归模型分析得出CEP2

TT

基因型和

CEP2

CC

及

CEP2

CT

基因型相比发生神经症状

的分级更高

，

分别为

2-

4

和

2.5

倍

；

同样的

，

CEP2

TT

基因型发生神经毒性的累积频率亦增加

。

Gutie2■e-2aulico

等

［

19

］

的研究

，

考虑主要和不同化疗

阶段有关

。

通过进一步亚组分析得出在维持阶段

CEP12

TT

基因型

ALL

患者发生长春新碱相关神经症状风

自

Diouf

等⑷发现

CEP2

启动子区域基因变异

和

VIPN

有关以来

，

引起了很多临床工作者对

VIPN

的关注

，

陆续有文献报道不同国家地区

CEP2

rs924607

基因和长春碱类外周神经症状的关系

。

险较

CEP72CC/CT

基因型高

。

纳入分析的研究中

仅有我中心使用

VDS

代替

VCR,

未发现

CEP12

rs924607

遗传变异和神经毒性的关系

，

考虑和以下

Stock

等

〔

⑷在

1

：

1

病例对照研究证实了在成人中

原因相关

：

(

1)

纳入文献少,本中心研究病例数偏

CEP2

TT

基因型和

VIPN

的发生有关

。Gutierree-

少

;(2)

根据国内杨月明等

［

15

张钰等

匕

2

研究对比

VDS

和

VCR

疗效

、

药物不良反应

，

结果表明VDS

和

Camico

等

［

19

］

对

192

例诱导阶段西班牙籍

ALL

患儿

研究发现

CEP2

TT

基因型的表达和

VIPN

的发生

VCR

疗效无差异

,

但

VDS

较

VCR

不良反应发生率

低

;(3)

可能和亚洲籍患儿

CEP2

TT

基因表达低有

无关

。

表明

CEP72rs924607

基因多态性和

VCR

长

中国小儿血液与肿瘤杂志

2021

年

2

月第

26

卷第

1

期

J

China

Pebia-s

Blood

Cancer

,

February

2021

,

Vol

26

,

No.

1

-

11

-

关

。

值得注意的是

，

通过对研究设计进行亚组分析

发现

，

前瞻性研究中得出

CEP2

TT

基因型和长春

碱类神经毒性明显具有相关性

，

而回顾性研究中未

type

I

biaanoseb

in

a

5-yeaucCy

bop

after

vincristine

oeumtoxicik

；

msulting

in

matemai

biaenosie.

J

Am

Osteopath

Assoc

,

1499

,

99

:

105O07.

11. Bahi

A

,

ChaOraOaUh

B

,

Gula-l

S

,

et

al.

Accte

onset

Oaccik

发现两者之间的关联

。表明回顾性研究中的数据丢

quanUpamsis

in

pebiatUe

—

0-110X1.0

lymphoma

:

viocUstioc

inOuceb

os

Guillain-Tarre

synbmme?

Pebia-s

Blood

Cancer,

2314

,

55

：

1234O235.

12. MouUgil

SS

,

Riggs

JE.

Fulminaol

peripherai

oenropathp

with

severe

失可能对最后的研究结果具有一定影响

,

需进一步

进行更多的前瞻性研究进行验证

。

目前

，

关于

CEP2

rs924667遗传变异和长春碱

类相关神经毒性的研究较少

，

故本

meta

分析具有一

quanUpamsis

associated

with

vincristine

therapy.

Ann

Phaunacothes

:

2000

,

34

：

1159-I153.

定的局限性

。

因为纳入文献的人种数据较笼统

，

亚

组中未进行不同人种分析

。

因此还需要大样本

、

高

15.

Cancer

Therapy

Evaluation

Propmm.

Common

termiooloep

cUkUa

for

anveue

events.

ElecUonie

web.

2006.

AvvilaPIc

a-

:

https

：

//evs.

质量

、

多中心的前瞻性和回顾性研究来探讨

CEP2

rs924667

TT

遗传变异在长春碱类相关神经毒性中

的作用

。

参考文献

1

.

Gomber

S

,

Dewan

P

,

ChhonOer

D.

Vincristine

inOuceb

genrotoxicity

in

cancer

patients.

Inbian

J

Pebiats,

2014

,

77

：

97-100.

2.

Lavoic

Smith

EM

,

Li

L

,

Chiang

C

,

et

al.

Patteras

anO

seveUty

of

viocustioe-inOuceb

peripherai

neuropathy

in

cCilbren

with

acute

lymphohlastic

ieuuemia.

J

PeupPes

Nero

Sys-

,

2015

,

20

:

37O6.

5.

More

E

,

Smith

EM

,

Donodoe

C

,

et

al.

VigcUsPge-mgucen

peupPerai

oenropathp

in

pebiatuc

cancer

pabents.

Am

J

Cancer

R

cs

,

,

0

：

2414-2439.

4.

Hartman

A

,

van

ben

B

os

C

,

Stijoen

T

,

et

al.

Decrease

in

motor

peUormaoce

in

chilbreg

witU

cancer

is

inbeyenben-

of

the

cumulaUve

bose

co

viocustioc.

Cancer,

2406

,

106

：

1395O401.

5.

GUcCUsI

LS

,

Tanner

LR

,

Nesi

KK.

Short-temi

reccvery

of

chemotherapy-mgucey

peUphemi

oenropathp

after

treatmen-

for

pebiatuc

non-CNS

cancer.

Pebia-s

Blood

Cancer,

2017

,

64

：

1.

6.

Diouf

B

,

C

uws

KR

,

Lew

G

,

et

al.

Association

of

an

inOeuteb

yenetic

vauaoI

with

¥1110089112-1'6131

：

62

peupPerai

oenropathp

in

chilbrey

with

accte

lympPodlastic

Ieuuemia.

JAMA

,

2015

,

313

：

515O25.

7.

RenOaryes

JL

,

McCammacC

KC

,

Rouse

CE

,

et

al.

EEect

of

race

on

vigcustigc-3ssociatey

neurotoxicity

in

pediatric

accte

lymphohlastic

leueemia

patienU.

PebiaU

Blood

Cancer,

2005

,

50

：

769-771.

5.

Nikanjam

M

,

Suu

A

,

Albers

M

,

et

al.

ViocUstioe-associateb

oenropathp

with

antimngai

usaye

:

A

kaiser

oortheru

calkomia

expeUeocc.

J

Pebia-s

Hematol

O

oc

U,

ZU

,

44

:

e275-e277.

9. Neumann

Y

,

Toren

A

,

RecCavi

G

,

et

al.

ViocUstioc

treatmen-

trigaerinv

the

expression

of

asymptomaye

ChamcV-MaUe-Tcuth

biseasc.

Meb

PebiaU

O

oc

U,

1999

,

26

：

280-283.

10.

Oleb

MJ

,

BorUeaux

B

,

Leshoer

RT.

Chamch-MaUe-Tcuth

bisease

oc

UUO.

aov/ftp1//TCAE/

CTCAE_4.

05/Amhme//TCAE_4.

0_

2009-05-29

_

QmchRefemgce

_

8.

5x11.

pdf.

7

Accessed

12

Juuc

2018

]

.

14.

Stoch

W

,

DioxO

B

,

Crews

KR

,

et

al.

An

inOeUted

aeyetie

variaol

in

CEP72

promotes

pmyispeoes

to

vigcUsPge-mgucey

peUphemi

oenropathp

in

aPulls

with

acute

lymphohlastic

lenUemiv.

Clin

Pharmacol

Thes,

2017

,

101

：

391O95.

15.

Wright

GEB

,

Amstuts

U

,

Droeemdller

BI

,

et

al.

Pharmacovenomicr

oO

viocUsUoe-mOuced

peUphemi

neuropathy

implicates

pPamiacoOineOe

anO

inOerited

oenropathp

eenes.

Clin

Phaunacol

Thes

,

2919

,

145

:

16.

Zgheik

NK

,

Ghaoem

KM

,

Tamim

H

,

et

al.

Genetic

polymorphisms

in

ccnOikate

eenes

are

no-

associated

with

increased

viocUstioe-

related

peUphemi

oenropathp

in

AraP

children

Ueated

for

acute

cUObhood

lenUemiv

:

a

singic

institution

stubp.

Pharmacoveye-

Genomicr

,

2018

,

28

：

189O95.

17.

GutierTez-Camino

A

,

MaUio-Guewem

I,

Lopez-Lopez

E

,

et

al.

Lach

oO

association

oO

the

CEP72

p929607

TT

eenotype

with

viocUstioe-

related

peripherai

oenropahip

buUng

the

earip

phase

oO

yediatUc

acute

lympPodlastic

lenUemiv

treatmen-

io

a

Spanise

yohulayoo.

Pharmacovenet

Genomics,

2016

,

26

：

100-102.

18.

DiouO

B

,

Crews

KR

,

Evans

WE.

Vincristine

phaunacovenomics

:

'■winner's

cuue'

os

a

dikereol

phenotype?

Pharniacogenet

Gnomics

:

2014

,

20

：

51O2.

19.

杨月明

,

刘伶

,

张世恒

,

等

.

长春地辛和长春新碱治疗儿童急性

淋巴细胞白血病的临床比较

.

中国医药指南

,

2018

,

16

：

105

004.

20.

张钰

,

张艳丽

,

李欣

,

等

.

长春地辛和长春新碱治疗儿童急性淋

巴细胞白血病比较

.

中国小儿血液与肿瘤杂志,

2714

,

21

：

185O97.

（

收稿日期

:

3224O0-49

；

修回日期

：

2224O9O1

）

（

本文编辑:张传仓

）

2024年4月25日发(作者：印濡)

中国小儿血液与肿瘤杂志

2021

年

2

月第

26

卷第

1

期

J

China

Pediatr

Blood

Cancer,

February

2021

,

Vol

26

,

No.

1

・

5

・

DOI

：

10.3969/j.

issn.

1673

-5323.2021.01.002

•

论

著

•

关于

CEP7

2

rs924607

TT

基因型和长春碱类

相关外周神经毒性的

metr

分析

任晓娟

王玲

张辉孙新

【

摘要

】

目的

评价

CEP72

,924677

TT

基因型对急性淋巴细胞白血病

(

ALL

)

患儿长春碱类药

物相关外周神经毒性发生的影响

。

方法

在

Puamei

、

Emrtb

、

Coceuab

、

中国知网

、

万方

、

维普

、

中

国生物医学文献数据库中检索

“

acere

lymphodlastie

Ouaemin

”

，

“

yiacUstiar

”

，

u

vinCesiar

”

，

“

aeaupathy

”

或其对应的中文词目为检索词

，

收集

2207

年

1

月至

2222

年

1

月有关探究

CEP12

,924677

遗传变异和发生长春碱类相关外周神经症状之间关系的对比性研究，应用

Review

Manageb.

3

软件进行

mbr

分析

。结果

本研究共纳入相关文献

6

篇

(

7

个中心研究)

，

得出

CEFP2

,924602

TT

基因型和长春碱类相关外周神经症状的发生具有明显相关性

(

二

2.

37,25%

C7

1.37

­

4.

47

,

P

<0.30001

)

。

亚组分析发现

，

在维持阶段儿童和成人

ALL

患者中

，

CEP72

,924607

TT

基因型

和长春碱类相关外周神经毒性的发生均有关

(OR

二

2.

37,25%

CI

1.

674

94,

P

二7.

404

)

。

值得注意的

是,在前瞻性研究设计中

CEP2

,924607

TT

基因型和外周神经毒性的发生显著相关(

OR

=6.

59,95%

CI

2.

634

01,P

<0.

30001

)

，

而回顾性研究中则显示两者之间差异无显著性

(

OR

二

1

46,95%

CI

0.

75

­

2.

52,

P

二

0.12

)

。

结论

CEP2

,924672

TT

基因型是发生长春碱类相关外周神经毒性的危险因

素

，

鉴于纳入研究的固有局限性

，

需要更多的随机对照试验来确认本研究的结果

。

【

关键词

】

急性淋巴细胞白血病

；

长春碱类相关外周神经症状

；

长春地辛

；

长春新碱

；

metr

分析

Meta-analysin

of

the

relationsnip

between

CEP7

2

FS924602

TT

genotype

and

vinca

alkaloidn-

induced

peripherri

neurrpathy

REN

Xiaojuan.

，

WANG

Ling

，

ZHANG

Hui,

SUN

Xin.

Depntrnei

of

Hematolopy

anC

Oacolopy

,

Gaanazhoo

Women

anC

Childrep

r

s

MebiceO

510623

，

COina

,

Gaanazhoo

Coiresponaina

^止

。

,

SUN

Xia

,

Email

:

eoctors9axin@

Ootmail.

iem

[

Abstrrcti

Objechvv

To

ases

tie

relatiops9in

letmeep

CEFP2

,924602

TT

yeeotype

oi

C

viace

alkaloins-inaaceb

peripeeda

cepropatyp.

Method-

Bp

seerceina

tie

Puamed,

Emras9

，

Coceraae

，

CNKI,

Wanfana

，

Vip

ani

CBM

fOr

clinicel

10319

were

ased

to

analyze

tie

,31100

fOr

anaressina

CEFP2

cs924607

TT

yeeotype

i

C

viace

alaaloiPs-mCaceP

peripperai

cepropatyp

from

Janaarp

2200

to

Janaa,

2220.

RevMaa

5.

3

was

cs

、

for

tie

statisticei

analysis.

Result-

A

totai

of

0

3,1009

(

ceetrai

smaies)iacluaeb

in

t0e

stuap.

Meta-analysis

s9oweb

t0ai

CEP72

,924607

TT

yeeotype

was

sianificentip

correlatep

witU

tUe

oeerm

of

viace

aiaaloins-relatep

peppedi

aepropatap

(

OR

=

2.

22

，

25%

CI

1.924

42

，

P

<

0.00001).

The

$讪£,

11

卩

analysis

foonC

that

CEP72

,924602

TT

yeeotype

基金项目

：

广东省自然科学基因项目

(

2015A030313460

)

作者单位

：

510023

广东

，

广州妇女儿童医学中心血液和肿瘤科

通讯作者

：

孙新

,

Email

:

Poctors9axin@

hotmaia

com

•

6

•

中国小儿血液与肿瘤杂志

2021

年

2

月第

26

卷第

1

期

J

China

Pebiatr

BI

oo

U

Cances

:

Fenruara

2021

:

Voi

26

,

No.

1

was

associaten

with

the

occerrenca

of

O

uco

aiealoins-relaten

peupperai

nenrotoxicita

burinn

coutinnatiou

ppasa

in

both

of

dbuii

anC

p2imUc

ALL

patienia

-

OR

二

2.

57,

95%

C/

1.

67-4.

94,

P

二

0.

004).

Ii

is

worth

cotmc

thai

the

CEP2

rsP24667

TT

yenotypc

was

significcntiy

nsociaten

with

p

C

pp

2U

02:0)

x

000

J

the

prospectiva

stuup

besiyc

(

OR

二

4.

59

,

95%

CI

2.

63-3.

61,

P

<

0.

00001).

Howevae

,

there

was

nv

statisticoi

dikerence

in

retrospechva

stuUia)

)

OR

=

1.

04,95

%C/

0.

55-4.

52

,

P

二

0.

17

).

Conclusionn

Current

stuup

11101031

x

0

thai

the

CEP72

u924667

TT

-6X017.2

k

a

U

s

)

faetvr

fur

the

occhmence

of

vinca

aiealoiks-inOuceb

pedpperai

nenrouatUp.

Given

intUnsic

restuctions

of

inclubeb

stuuias,

more

RCT

s

are

wayanteb

tv

confiun

ang

upbala

tha

打!^!^

of

this

stuUp.

【

Key

wordsi

AccIv

lymppohlastic lenUemin

；

Vinglastin-inOuceb

peupperai

nenrotuxicitp

;

Vincustina

;

VinOesiov

;

Metn-3nalysis

长春新碱相关的外周神经毒性(

viocristiov-

inbuceb

peripperai

genrotoxicitp

；

VIFN

)

在长

春新碱

(

vighimiga,

VCR

)

治疗的急性淋巴细胞白血病

(

nccIv

lymppohlastic

lenUemia

,

ALL

)

患儿中发生率

超过

50%

〔

T

。

VCR

引起的运动功能缺失

、感觉异

常

,轻则影响患儿化疗进程

、

生活质量

,

重则威胁生

命

。

目前研究认为

,

VIPN

的发生和严重程度受多种

临床易感因素影响

,

如单次和累积剂量⑷

、

年

龄

匕

6

、

人种差异

7

〕

、

药物联用

7

〕

及某些疾病

(

Charcot-Marie-Tooth

病

7O4

、

格林巴利综合征

7IO2

)

等

。

最近

,

Diouf

等在两个中心进行全基因组关联

研究

(GWAS

)

中发现

CEP12

rs924667

基因型

T

核

苷酸和

NKX-6.

9

抑制因子紧密结合使

CEP2

mRNA

表达降低

，

神经细胞对长春新碱的敏感性增

加

，

从而导致了

VIPN

的发生

。

本

meta

分析旨在综合国内外近期相关研究

，

验

证

CEP2

rs924667

TT

基因型和长春碱类相关外周

神经毒性的发生是否相关

，

为

ALL

患儿精准治疗提

供理论依据

。

资料和方法

1

纳入标准

(1

)

被诊断

all

患儿

，

化疗方案中应用

VCR

或长春地辛

(

vinOesiov

,

VDS

)

;

(2

)

探究

CEP2

rs924607

遗传变异对长春碱

类相关外周神经症状的影响

；

(3)

结果:是否发生长春碱类使用后相关的外

周神经毒性

；

(4

)

研究性设计为对比性研究

。

2

排除标准

(1

)

文献类型为评论性文章

，

病例报道,或者综

述及重复发表的文献

；

(2

)

文献数据缺乏重要信息

，

比如样本量

,95%

可信区间和

P

值

。

3

检索策略进行检索的数据库包括

Mebline

(PuUMeb)

、Cochraoe

likrac

数据库

、

中国期刊全文数据

库

(CNIK)

、

万方数据库及中国生物医学文献数据库

(CBM

)

等

。

检索时间

：

2000

年

1

月

一

2022

年

1

月

。检

索词

：

(1

)

中文检索词:急性淋巴细胞白血病

，长春新

碱

，

长春地辛

，

神经毒性

；

(

2

)

英文检索词:

acute

lymphohlastic

lenaemia

,

0010X02

；

ymOviov

；

9

2mopyhy

；

4

数据提取

纳入研究的相关数据由

2

位对作者

及期刊不知情的数据收集者收集

。

收集数据包括:

样本量

、研究阶段、

国家、

随访时间

、

文章类型

、

年龄

、

性别及

CEP2

TT/2C/2T

基因型病例数

，

神经毒性

评估方法等

。

收集数据用文章中的原始形式收集,

以确保准确性

。

遇到重复发表的文章时

，

仅纳入最

佳研究设计和包含最完整数据的文献

。

5

质量分析

纳入的

6

篇文献

，

采用

Newcostia

Ottawa

Scoia

(NOS

)

对文献质量进行评估

，

满分为

2

分

。

文献质量评分

M

7

分者视为高质量研究

。

6

统计学方法

本研究使用

Review

Manayar

Version

5.

9

软件

(

Review

Manayer

,

版本

5.

9

fur

WinOows

,

Cochrane

CoUayorayon

,2213

)

进行统计学处理

。

对二分

类变量分别统计

25%

可信区间

(

CI)

和优势比(

OR

)

o

使用卡方检验和

尸

检验评估异质性(卡方检验的

P<0.9

表示存在异质性

，

尸

>50%

被认为是中度到严

重的异质性

)

。

当存在中度到严重的异质性时采用随

机效应模型进行计算合并统计量;如纳入的各研究结

果间存在异质性

，

分析异质性产生的原因

，

如存在轻

度异质性

,

使用固定效应模型计算合并统计量

。

结

果

1

文献检索结果经过初筛共检索到相关文献

中国小儿血液与肿瘤杂志

2421

年

2

月第

26

卷第

1

期

J

China

Pediatr

Blood

卩＜*™,

2421

,

Vot

26

,

Nr.

1

-

2

-

22=

篇,通过阅读文献标题和摘要后筛选出

52

篇

，

列

。

另有

1

篇为成人

all

患者

VIPN

的研究

。

纳入

2

份数据的基本特征见表

2

。

进一步阅读全文后最后纳入

5

篇研究

（

其中

Diouf

等⑷纳入两个中心的研究

，

本

meta

分析将其分为

2

份数据

）

，

此外

,2015

年

3

月至

2018

年

1

月期间

3

CEP2

TT

基因型结果

纳入

6

篇文献

（

2

份数

据

）

血

182

］

均进行了

CEP2

,924602

基因型的检测

。

所有文献都比较了神经症状组和非神经症状组间

CEP2

^

（

,924602

）

基因型的差异

。

6

篇文献的数

在广州市妇女儿童医疗中心确诊并应用

CCCG-

ALL-2015

方案化疗的

ALL

患儿

，

按照美国国家癌症

研究所

（

Nationai

Caccec

Institute

,

NCI

）

评估

VDS

相

据用随机效应模型进行总结

，

发现

CEP2

TT基因

型和长春碱类相关外周神经症状有显著相关性

关外周神经症状并进行

CEP2

rs924607

基因型检

测的研究也一同纳入进行

meta

分析

。

2

纳入文献特点及质量评估

纳入的

0

篇文献对

（

OR

=2.

38,95%

CI

1.314

32,

P

=0.

004

）

，

结果存

在中度异质性

（

Q

=

12.69

,

P

二

。

.

。

-

,

）

2

=

23%

,

图

1

）

。

对该

meta

分析进行敏感性分析发现临床异

质性是来源于

Gutierrez-Camino

等人的研究

。

将

长春碱类相关外周神经症状的评估采用NC

）

CTCAEv

1-

34

。

版本

［

14

，

发生外周神经症状定义为

M2

级以

上

，

发表年份

2215

—

2219,

其中美国

（

2

篇

）

、

西班牙

（

1

篇

）

、

阿拉伯

（

1

篇

）

、

加拿大

（

1

篇

）

、

中国

（

1

篇

）

。

纳入的文献有

2

篇为前瞻性研究

，

其余为回顾性研

剩余

5

篇研究的结果使用固定效应模型进行合并,

结果显示

CEP2

TT

基因型和长春碱类外周神经症

状的发生有相关性

（

OR=2.97,95%

C）

1.

574

57

,

究

。

质量评估为

6-8

分

，

见表

1

。

Diouf

等⑷纳入了

2

个中心的研究

，

在本meta

分析中分为

2

个单独队

P<0.

00001

）,

文献间具有轻度异质性

（

Q

=

了.

99

,

P=0.

16,I

2

=37%

,

图

2

）

。

表

0

纳入文献总结

文献

Diodf

2715

样本量

（

人

）

222

研究时间

1994.

7-8471.

12

国家

美国

文章类型

前瞻性研究

质量评分

0

St

J

u

U

z

Totai

XIIIP

Diodf

2715

21

COGAAL1JJ433

protocot

Stoce

2715

2072.3-2711.5

美国

美国

前瞻性研究

前瞻性研究

回顾性研究

回顾性研究

回顾性研究

回顾性研究

0

7

1994-8412

7

7

2

GuUerrez-Camiac

2416

192

22

2

2

2419-8415

西班牙

加拿大

WUgat

2719

Zgeeia

zn

133

185

阿拉伯

中国

7

2

本中心

2715.