2024年4月26日发(作者：尾初柔)
中国实用儿科杂志2008年1月第23卷第1期
#73#
继续医学教育专栏
临床医学研究常用设计方案实施方法
文章编号:1005-2224(2008)01-0073-08
第1讲 随机对照试验
李 静
中图分类号:R72 文献标志码:A
1 概况
随机对照试验(randomizedcontrolledtria,lRCT)是采用
随机分配的方法,将合格研究对象分别分配到试验组和对
照组,然后接受相应的试验措施,在一致的条件下或环境
中,同步地进行研究和观测试验效应,并用客观的效应指标
对试验结果进行科学的测量和评价。
1926年,由Fisher首次将随机对照试验应用于农业实
验,而随机对照试验被应用于临床研究评价治疗措施的疗
效是1946年。1946年先后有两个随机对照试验
[1]
,分别
评价链霉素治疗肺结核和免疫措施治疗百日咳的效果,并
发表于1948年和1951年。近50多年来,随着理论和方法
的日趋成熟,随机对照试验被公认为评价干预措施疗效的
金标准或标准方案而广泛应用于临床研究中,为疾病治疗、
预防和康复提供了大量真实、可靠的依据。
1.1 既往认为有效的治疗措施经随机对照试验证实无效
过去,某种治疗措施或药物是否应用于临床实践,主要取
决于专家或顾问的意见。而临床医师选择治疗措施也主要
根据个人既往治疗患者的成功经验或对疾病的病理生理学
机制的理解,至于某种治疗措施的真正疗效或副作用有多
大,受哪些因素的影响,难以进行科学的评价。在临床实践
中,某些治疗措施的效果非常明显,医生根据临床经验即可
进行判断,如青霉素治疗大叶性肺炎,外科手术治疗阑尾炎
等。但慢性非传染性疾病,因其为多因素致病,其治疗措施
的疗效并不十分显著并受多种因素的影响,如患者个体的
疾病特点、经济和社会因素、医疗水平等,要明确某种治疗
措施对该病的确切疗效,有必要进行严格评估。例如,赛庚
啶(cyproheptadineHCL)和异丁嗪酒石酸盐(trimeprazine
tartrate)被广泛应用于治疗慢性严重搔痒,但随机对照试验
证明,两种药物的疗效与安慰剂相似。
1.2 病理生理机制推论有效的治疗措施,经随机对照试验
证实无效或有害 由于疾病发病机制的复杂性和认识水平
的局限,单纯根据疾病的病理生理机制、实验室研究结果推
断某种干预措施在人体的疗效,有时可能误导。例如,从疾
病的病理生理进程来看,心肌梗死患者发生室性心律失常
是猝死的重要危险因素,因此有充足理由对此类患者常规
使用抗心律失常药物,但随后的随机对照试验(CAST)证
明
[2]
,I类抗心律失常药虽然能抑制室性心律失常,却增加
病人的病死率;短效钙拮抗剂虽然能有效降低高血压患者
的血压水平,却增加心肌梗死和死亡风险。因此,要明确某
种治疗措施的短期和长期疗效或副作用,必须进行以人体
为研究对象的临床试验。
1.3 其它类型的研究设计方案可能夸大或缩小治疗措施
的真实效果 由于临床研究的复杂性,研究的质量也受多
种因素的影响,如设计方案的强度、研究对象的选择和分配
方法、是同期对照还是历史对照、是否采用盲法测量结果、
是否控制各种偏倚因素的干扰等。1977年,Chalmers等
[3]
对32篇抗凝剂治疗急性心肌梗死的临床试验进行了分析
和评价,其中6篇RCTs,8篇非随机临床对照试验(con-
trolledclinicaltria,lCCT),18篇历史对照试验(historical
controltria,lHCT),与RCTs比较,死亡的相对危险度降低
率在HTCs和CCTs中分别夸大了35%和6%;1982年,
Sacks等
[4]
对50篇RCTs和56篇HCTs进行了比较分析,
结果发现,79%的HCTs证明新的治疗方法优于传统治疗
方法,仅20%的RCTs证明新的治疗方法优于传统治疗方
法。可见,由于各种因素的影响,可能导致临床研究结果偏
离真实的情况。
2 应用范围
随机对照试验虽然被公认为/最佳的治疗性研究设计
方案0,但并不能用于研究和解决所有的临床问题。在某
些情况下,使用随机对照试验是不可行和不恰当的,如诊断
作者单位:四川大学华西医学中心附一院循征医学中心,四川
成都 610041
E-mai:llijing68@
#74#
性研究、病因学研究、疾病预后的自然病史等。
2.1 临床治疗或预防性研究 随机对照试验最常用于治
疗性或预防性研究,借以探讨某一干预或预防措施(药物、
治疗方案、筛查方法等)的确切疗效,为正确的医疗决策提
供科学依据。
2.2 在特定的条件下,可用于病因学研究 多数情况下,
病因学研究不适于采用随机对照试验,将某种致病因素和
危险因素施加于人体,进行致病效应的研究是不符合医德
的。例如,要了解吸烟在肺癌发病中的作用,人为设计一随
机对照试验,将原本不吸烟的研究对象随机分配入吸烟组
和不吸烟组,随访数年,比较两组肺癌的发生率,显然既不
可行,也有违医德。
但在特定的条件下,随机对照试验也可以用于病因学
因果效应研究。应用的前提是:尚无充分证据证明某种可
能致病因素对人体有危害,但又不能排除它与疾病的发生
有关。如果已有研究证明某一因素对人体有害,就不允许
将该因素用于人体进行随机对照试验。
例如,妇产科为预防早产儿因缺氧带来的大脑损害和
对今后智力发育不全的影响,曾对早产婴儿均施以高浓度
的氧气疗法,几乎被常规应用。后来发现经此治疗的婴儿,
出现了眼晶体后纤维组织增生,导致不同程度的视力障碍,
严重者失明。经分析推论,认为可能与高浓度氧疗有关,为
证实这种因果效应,于是采用了随机对照试验,一组早产儿
继续用高浓度氧疗,另一组则用低浓度氧疗。经追踪观察
分析,上述视力障碍确与高浓度氧疗有关,于是,临床上就
淘汰了这一疗法。后来,这一病征,被命名为Terry'sSyn-
drome。
2.3 非临床试验的系统工程 随机对照试验还可应用于
非临床试验的系统工程如教育学和农业。例如,要评价循
证医学教育模式与传统医学教育模式的教学效果,可将条
件相似的班级随机分配进入任何一组,课程结束后进行短
期或长期教学效果的评估。
3 随机对照试验中的随机化、对照和盲法问题
3.1 随机化 随机化原则(randomization)是临床科研的
重要方法和基本原则之一,有两种形式:随机抽样(random
sampling)和随机分配(randomallocation)。前者是指符合
标准的研究对象都具有相同的机会被选择进入研究,使抽
样研究的结果及其结论能够代表总体的特性。后者是指纳
入研究的合格对象都有相同的机会被分配入试验组或对照
组,使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素,能
被测量和不能测量的因素在组间达到基本相似,同时避免
研究者或受试者主观意愿的干扰。临床研究中,当研究对
象分散就诊如在门诊或住院部进行的研究,就难以开展随
机抽样,只有知道目标研究人群的总体数量时,才有可能从
中随机抽取一定量的样本进行研究。
随机对照试验中的/随机0是指随机分配研究对象,通
过采用真正随机分配的方法如简单随机法、区组随机法和
中国实用儿科杂志2008年1月第23卷第1期
分层随机法产生不可预测的分配序列,将纳入研究的受试
对象随机分配进入不同的研究组,这是临床研究特别是评
估干预措施疗效时最常采用的设计方法。但是随机分配方
法的成功实施,除了产生不可预测的随机分配序列外,还要
对产生的分配方案进行完善的隐藏,即随机分配受试对象
的过程中,受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能
预先知道随后患者的分配方案,目的在于防止选择性偏倚。
3.1.1 随机分配的方法 首先要明确随机分配的独立观
察单位(samplingunit),临床科研的独立观察单位通常是单
个患者。但有时因研究目的或试验措施的要求不能用单个
患者作为独立观察单位,需要确立某一特定群组(cluster)
如某个家庭、某个单位、某个社区等作为独立观察单位。例
如,在某市研究不同膳食方案对冠心病发生的影响,不可能
将一个家庭中的成员随机分配在不同的膳食方案组,这样
既不便于家庭生活,也可能因干扰而影响研究结果,此时,
最适宜的随机单位应该是一个家庭。组群可以是一对夫
妇、一个家庭、一个工作小组或一个特定的地区。
常用的随机分组的方法有简单随机法、分层随机法、区
组随机法等。
(1)简单随机法(simplerandomization) 简单随机法
包括抛硬币法、抽签、掷骰子、查随机数字表以及通过计机
或计算器产生随机数字的方法等。¹抛硬币法:首先将纳
入研究的独立观察单位编号,假如事先设定遇上硬币正面
向上的独立观察单位分入试验组;而背面向上的分入对照
组。然后取一枚硬币任意抛掷,根据硬币落下时正面或反
面向上,决定该观察单位分配到试验组或对照组。但在观
察单位太少时,两组间例数分配不等的机会就较大;而例数
太大时,可能操作过程较麻烦。º抽签法:将纳入的研究对
象一人作一签并按顺序编号,然后将签放入一个贴有封条
的盒子内或信封中,事先规定好如奇数为试验组,偶数为对
照组。当病人参加研究时,自行抽签,对号入组,最后两组
例数相等。但应注意抽出的签不能放回。»掷骰子法:与
抛硬币法类似。事先设定分组条件,如掷出骰子的1、2、3
为试验组,4、5、6为对照组。¼随机数字表法(Random
numbertable):将纳入的研究对象依先后顺序编号,任选随
机数字表中一个数为起点,查取方向可向上或向下,向左或
向右。将表内的数字按顺序抄下,与纳入的研究对象编号
配对。假设奇数代表试验组,偶数代表对照组,其组间分配
的机遇大致相等。如果两组例数不等,可再查随机数字表
进行调整。½通过计算机或计算器产生随机数字进行随机
分组:利用计算机或计算器中的随机编号01000~01999,
可进行随机分组。如果设015或015以下的编号为试验组
(即01001~01500),那么大于015就属于对照组(01501~
01999)。这样每当纳入一位合格的研究对象时,按一下计
算器的随机编码键,低于或等于015的范围就纳入试验组,
高于015的则分配到对照组,这个办法十分简便,适用于大
样本研究的随机分配。
必须指出,交替地将受试对象分至试验组和对照组的
2024年4月26日发(作者：尾初柔)
中国实用儿科杂志2008年1月第23卷第1期
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临床医学研究常用设计方案实施方法
文章编号:1005-2224(2008)01-0073-08
第1讲 随机对照试验
李 静
中图分类号:R72 文献标志码:A
1 概况
随机对照试验(randomizedcontrolledtria,lRCT)是采用
随机分配的方法,将合格研究对象分别分配到试验组和对
照组,然后接受相应的试验措施,在一致的条件下或环境
中,同步地进行研究和观测试验效应,并用客观的效应指标
对试验结果进行科学的测量和评价。
1926年,由Fisher首次将随机对照试验应用于农业实
验,而随机对照试验被应用于临床研究评价治疗措施的疗
效是1946年。1946年先后有两个随机对照试验
[1]
,分别
评价链霉素治疗肺结核和免疫措施治疗百日咳的效果,并
发表于1948年和1951年。近50多年来,随着理论和方法
的日趋成熟,随机对照试验被公认为评价干预措施疗效的
金标准或标准方案而广泛应用于临床研究中,为疾病治疗、
预防和康复提供了大量真实、可靠的依据。
1.1 既往认为有效的治疗措施经随机对照试验证实无效
过去,某种治疗措施或药物是否应用于临床实践,主要取
决于专家或顾问的意见。而临床医师选择治疗措施也主要
根据个人既往治疗患者的成功经验或对疾病的病理生理学
机制的理解,至于某种治疗措施的真正疗效或副作用有多
大,受哪些因素的影响,难以进行科学的评价。在临床实践
中,某些治疗措施的效果非常明显,医生根据临床经验即可
进行判断,如青霉素治疗大叶性肺炎,外科手术治疗阑尾炎
等。但慢性非传染性疾病,因其为多因素致病,其治疗措施
的疗效并不十分显著并受多种因素的影响,如患者个体的
疾病特点、经济和社会因素、医疗水平等,要明确某种治疗
措施对该病的确切疗效,有必要进行严格评估。例如,赛庚
啶(cyproheptadineHCL)和异丁嗪酒石酸盐(trimeprazine
tartrate)被广泛应用于治疗慢性严重搔痒,但随机对照试验
证明,两种药物的疗效与安慰剂相似。
1.2 病理生理机制推论有效的治疗措施,经随机对照试验
证实无效或有害 由于疾病发病机制的复杂性和认识水平
的局限,单纯根据疾病的病理生理机制、实验室研究结果推
断某种干预措施在人体的疗效,有时可能误导。例如,从疾
病的病理生理进程来看,心肌梗死患者发生室性心律失常
是猝死的重要危险因素,因此有充足理由对此类患者常规
使用抗心律失常药物,但随后的随机对照试验(CAST)证
明
[2]
,I类抗心律失常药虽然能抑制室性心律失常,却增加
病人的病死率;短效钙拮抗剂虽然能有效降低高血压患者
的血压水平,却增加心肌梗死和死亡风险。因此,要明确某
种治疗措施的短期和长期疗效或副作用,必须进行以人体
为研究对象的临床试验。
1.3 其它类型的研究设计方案可能夸大或缩小治疗措施
的真实效果 由于临床研究的复杂性,研究的质量也受多
种因素的影响,如设计方案的强度、研究对象的选择和分配
方法、是同期对照还是历史对照、是否采用盲法测量结果、
是否控制各种偏倚因素的干扰等。1977年,Chalmers等
[3]
对32篇抗凝剂治疗急性心肌梗死的临床试验进行了分析
和评价,其中6篇RCTs,8篇非随机临床对照试验(con-
trolledclinicaltria,lCCT),18篇历史对照试验(historical
controltria,lHCT),与RCTs比较,死亡的相对危险度降低
率在HTCs和CCTs中分别夸大了35%和6%;1982年,
Sacks等
[4]
对50篇RCTs和56篇HCTs进行了比较分析,
结果发现,79%的HCTs证明新的治疗方法优于传统治疗
方法,仅20%的RCTs证明新的治疗方法优于传统治疗方
法。可见,由于各种因素的影响,可能导致临床研究结果偏
离真实的情况。
2 应用范围
随机对照试验虽然被公认为/最佳的治疗性研究设计
方案0,但并不能用于研究和解决所有的临床问题。在某
些情况下,使用随机对照试验是不可行和不恰当的,如诊断
作者单位:四川大学华西医学中心附一院循征医学中心,四川
成都 610041
E-mai:llijing68@
#74#
性研究、病因学研究、疾病预后的自然病史等。
2.1 临床治疗或预防性研究 随机对照试验最常用于治
疗性或预防性研究,借以探讨某一干预或预防措施(药物、
治疗方案、筛查方法等)的确切疗效,为正确的医疗决策提
供科学依据。
2.2 在特定的条件下,可用于病因学研究 多数情况下,
病因学研究不适于采用随机对照试验,将某种致病因素和
危险因素施加于人体,进行致病效应的研究是不符合医德
的。例如,要了解吸烟在肺癌发病中的作用,人为设计一随
机对照试验,将原本不吸烟的研究对象随机分配入吸烟组
和不吸烟组,随访数年,比较两组肺癌的发生率,显然既不
可行,也有违医德。
但在特定的条件下,随机对照试验也可以用于病因学
因果效应研究。应用的前提是:尚无充分证据证明某种可
能致病因素对人体有危害,但又不能排除它与疾病的发生
有关。如果已有研究证明某一因素对人体有害,就不允许
将该因素用于人体进行随机对照试验。
例如,妇产科为预防早产儿因缺氧带来的大脑损害和
对今后智力发育不全的影响,曾对早产婴儿均施以高浓度
的氧气疗法,几乎被常规应用。后来发现经此治疗的婴儿,
出现了眼晶体后纤维组织增生,导致不同程度的视力障碍,
严重者失明。经分析推论,认为可能与高浓度氧疗有关,为
证实这种因果效应,于是采用了随机对照试验,一组早产儿
继续用高浓度氧疗,另一组则用低浓度氧疗。经追踪观察
分析,上述视力障碍确与高浓度氧疗有关,于是,临床上就
淘汰了这一疗法。后来,这一病征,被命名为Terry'sSyn-
drome。
2.3 非临床试验的系统工程 随机对照试验还可应用于
非临床试验的系统工程如教育学和农业。例如,要评价循
证医学教育模式与传统医学教育模式的教学效果,可将条
件相似的班级随机分配进入任何一组,课程结束后进行短
期或长期教学效果的评估。
3 随机对照试验中的随机化、对照和盲法问题
3.1 随机化 随机化原则(randomization)是临床科研的
重要方法和基本原则之一,有两种形式:随机抽样(random
sampling)和随机分配(randomallocation)。前者是指符合
标准的研究对象都具有相同的机会被选择进入研究,使抽
样研究的结果及其结论能够代表总体的特性。后者是指纳
入研究的合格对象都有相同的机会被分配入试验组或对照
组,使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素,能
被测量和不能测量的因素在组间达到基本相似,同时避免
研究者或受试者主观意愿的干扰。临床研究中,当研究对
象分散就诊如在门诊或住院部进行的研究,就难以开展随
机抽样,只有知道目标研究人群的总体数量时,才有可能从
中随机抽取一定量的样本进行研究。
随机对照试验中的/随机0是指随机分配研究对象,通
过采用真正随机分配的方法如简单随机法、区组随机法和
中国实用儿科杂志2008年1月第23卷第1期
分层随机法产生不可预测的分配序列,将纳入研究的受试
对象随机分配进入不同的研究组,这是临床研究特别是评
估干预措施疗效时最常采用的设计方法。但是随机分配方
法的成功实施,除了产生不可预测的随机分配序列外,还要
对产生的分配方案进行完善的隐藏,即随机分配受试对象
的过程中,受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能
预先知道随后患者的分配方案,目的在于防止选择性偏倚。
3.1.1 随机分配的方法 首先要明确随机分配的独立观
察单位(samplingunit),临床科研的独立观察单位通常是单
个患者。但有时因研究目的或试验措施的要求不能用单个
患者作为独立观察单位,需要确立某一特定群组(cluster)
如某个家庭、某个单位、某个社区等作为独立观察单位。例
如,在某市研究不同膳食方案对冠心病发生的影响,不可能
将一个家庭中的成员随机分配在不同的膳食方案组,这样
既不便于家庭生活,也可能因干扰而影响研究结果,此时,
最适宜的随机单位应该是一个家庭。组群可以是一对夫
妇、一个家庭、一个工作小组或一个特定的地区。
常用的随机分组的方法有简单随机法、分层随机法、区
组随机法等。
(1)简单随机法(simplerandomization) 简单随机法
包括抛硬币法、抽签、掷骰子、查随机数字表以及通过计机
或计算器产生随机数字的方法等。¹抛硬币法:首先将纳
入研究的独立观察单位编号,假如事先设定遇上硬币正面
向上的独立观察单位分入试验组;而背面向上的分入对照
组。然后取一枚硬币任意抛掷,根据硬币落下时正面或反
面向上,决定该观察单位分配到试验组或对照组。但在观
察单位太少时,两组间例数分配不等的机会就较大;而例数
太大时,可能操作过程较麻烦。º抽签法:将纳入的研究对
象一人作一签并按顺序编号,然后将签放入一个贴有封条
的盒子内或信封中,事先规定好如奇数为试验组,偶数为对
照组。当病人参加研究时,自行抽签,对号入组,最后两组
例数相等。但应注意抽出的签不能放回。»掷骰子法:与
抛硬币法类似。事先设定分组条件,如掷出骰子的1、2、3
为试验组,4、5、6为对照组。¼随机数字表法(Random
numbertable):将纳入的研究对象依先后顺序编号,任选随
机数字表中一个数为起点,查取方向可向上或向下,向左或
向右。将表内的数字按顺序抄下,与纳入的研究对象编号
配对。假设奇数代表试验组,偶数代表对照组,其组间分配
的机遇大致相等。如果两组例数不等,可再查随机数字表
进行调整。½通过计算机或计算器产生随机数字进行随机
分组:利用计算机或计算器中的随机编号01000~01999,
可进行随机分组。如果设015或015以下的编号为试验组
(即01001~01500),那么大于015就属于对照组(01501~
01999)。这样每当纳入一位合格的研究对象时,按一下计
算器的随机编码键,低于或等于015的范围就纳入试验组,
高于015的则分配到对照组,这个办法十分简便,适用于大
样本研究的随机分配。
必须指出,交替地将受试对象分至试验组和对照组的