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131 I-MIBG治疗神经母细胞瘤研究进展

IT圈 admin 27浏览 0评论

2024年5月5日发(作者:卿彦)

-

1098

-

dW

10.16252/j.

cnko

ion1004-0501-2020.

10.022

四川医学

2020

10

月第

41

10

Sichuan

Meeical

Journal

,

2020

#

Vol.

41

,

No.

10

131

1-MIBG

治疗神经母细胞瘤研究进展

周雅靓

罗嘉玲,卫丽娟

(

四川大学华西医院

四川成都

610041

)

!

关键词

神经母细胞瘤

靶向治疗&放射性核素&间位腆代节孤

!

中图分类号

R

739.

4

文献标志码

B

文章编号

1OO405O1

(

2O2O

)

1OTO9804

神经母细胞瘤

(

neuoblastome

,

NBL

)

是儿童最常见

血压异常及口腔干燥症,剂量依赖式的骨髓抑制仍是

主要的毒副作用

I

*

I

RMIBG

用量小于

12

mCOky

的患

的颅外实体瘤

婴幼儿

最常见的恶性肿瘤

放射性

-123

(

123

I

)

标记的间位腆代节弧

(

Mete-iodoenzylyuv

nidinv

,

MIBG

)

已广泛地用于

NBL

的初始诊断

分期

、疗

者,均未发生中性粒细胞持续性的降低

5

例接受

15

mCOky

9

例接受

18

mCi/ky

治疗的患者,分别有

2

效评价及随访监测

)

NBL

是胚胎性恶性肿瘤

具有

例和

4

例因骨髓抑制接受了自体造血干细胞移植

o

131

I-MIBG

治疗有效率达

37%

患者的中位生存时间达

6

较高的辐射敏感度

90%

NBL

可选择性摄取

MI-

BG

,

这为放射性碘

-131

(

131

I

)

标记的

MIBG

(

131

I-

MIBG

)

个月

鉴于疗效与

131

I-

MIBG

用量具有一定的相关性,

治疗

NBL

提供了理论基础

目前认为

I

*

I

RMIBG

主要是单独或联合化疗

研究者认为

如不使用自体造血干细胞移植

,

131

1-MIBG

单次治疗

NBL

的最大安全用量可达

12

mCOky

6

1.2

131

I-

MIBG

疗化疗复发

/

抵抗性的

B

NBL

*

3

现就这一领域的

研究进展

综述如下

治疗

NBL

II

期临床研究:在法国完

成的一项

II

期临床研究

,

26

NBL

患者接受了

30

-

108

mCi

131

I-

MIBG

治疗

中位值

70

mCi

o

无患者获得

1

单独使用

131

I-MIBG

治疗

NBL

1.

1

131

I-

MIBG

CR

PR

,

10

例患者获得了为期

8

周的疾病稳定

治疗

NBL

I

期临床研究:美国密西

(

stable

disexsa

,

SD

)

状态

7

]。

丹麦

Lee

等的研究显示

53

患者接受

100

-200

mCi

131

I-MIBG

治疗

,

7

例患

根大学实施的

I

期临床研究⑷

,

14

例患者接受了从

50

mCi

220

mCi

131

1-MIBG

的剂量升级式

(

dose-escala

­

者获得

CR

8

由美国加利福尼亚大学旧金山分校

ting

)

治疗

治疗引发的主要毒副作用是骨髓抑制

费城儿童医院及密西根大学共同完成的一项

II

期多中

心临床研究

,

164

NBL

患者接受了

12

mCOky

18

mCOky

131

1-MIBG

治疗

对于持续性骨髓抑制者

进行

131

I-

MIBG

治疗后

患者的中位生存期达

5.6

个月

英国儿童癌症研究组完成的

I

期临床研究

首先利用

诊断活度

1311-MIBG

估算了全身照射剂量

随后以全身

自体造血干细胞移植

结果显示,

36%

的患者获得了

CR

PR

,

34%

的获得了

SD

尽管

131

I-MIBG

用量与

照射剂量

1

Gy

2

Gy

2.5

Gy

分别确定了

2

13

10

NBL

患者的

131

I-

MIBG

用量

治疗引发的急性副作

用包括短暂性轻度血

异常

恶性及呕吐

主要的毒副

作用是骨髓抑制

h-MIBG

治疗有效率达

33%

,

均表

疗效无统计学意义的相关性

18

mCOky

治疗组的

有效率较

12

mCi/ky

治疗组高

,

二者分别为

37%

25%

9

o

此外

研究显示如使用自体造血干细胞移

现为

PR

,

患者的中位生存时间达

12

个月

此外

研究

显示全身的照射剂量与骨髓毒副作用具有相关性

I

*

I

RMIBG

治疗

NBL

单次最大安全用量可达

18

mCOky

o

1-

3

多周期

131

I-

MIBG

治疗

NBL

:意大利的资料显示

,

与疗效无显著相关性

5

由美国加利福尼亚大学旧金

山分校完成的

I

期临床研究

,

30

例患者接受了

2.6

-

18.2

mCOky

131

1-MIBG

的剂量升级式治疗

研究显示

21

NBL

患者

131

I-MIBG

多次治疗

每次用量

73

-

148

mCi

,

治疗总体有效率达

36%

*

10

+

。德国

非血液系统的毒性较为轻微

包括恶性

呕吐

短期的

K/ngebiel

等*

11

+

12

NBL

患者进行了多次

131

I-MI

i

四川医学

2020

10

月第

41

卷(

10

Sichuan

MePical

Joomal

,

2020

,

Vol.

41

,

No.

10

-

1099

-

BG

治疗

每次治疗

MIBG

治疗用量为

3.6

~

20

mCR

kg

,

均值

10.

3

mCRkg

治疗的总体有效率达

66%

者的中位生存时间达

1

美国

Howard

12

报道

,

28

NBL

患者累计接受

62

131

DMIFG

治疗,分别有

24

2

2

例患者接受

2

,

3

4

次治疗

h-MIBG

累计治疗活度达

3

~

19

mCRkg

,

治疗间隔时间的中位值为

98

d

结果显示

续性应用

131

DMIBG

治疗

NBL

是可行的

治疗的总体

有效率达

39%

但第

1

次的治疗效果最为显著

Man

thay

13

的研究中

,

28

NBL

患者间隔

14

d

先后接

2

MIBG

治疗

累积治疗活度达

22

~50

mCRkg

2

131

DMIBG

治疗后的第

14

,

患者均接受自体

造血干细胞移植

87%

13/15

NBL

骨髓转移

者,治疗后骨髓病变无显著改善

,

该治疗方案的总体有

效率相对较低

仅为

10%

这提示单独应用

131

i

-

mibg

难于完全清除骨髓中的

NBL

病灶

2

131

I-MIBG

联合化疗药物治疗

NBL

MasWangeia

等首次报道了

EDMIBG

联合化疗药物

治疗

NBL

的可行性

5

NBL

患者在顺钳治疗后的第

2

接受了

100

-130

mCi

131

I-

MIBG

的治疗

,

1

周后重复

治疗一次

4

例患者显示治疗有效

CR

PR

2

,

治疗引发的主要毒副作用是骨髓抑制

14

同一

课题组

进一步探讨了多化疗药物联用

131

DMIBG

治疗

NBL

的可

行性

在顺钳

长春新碱及依托泊昔等化疗药物治疗后

的第

10

,

16

例患者接受了

200

mCi

131

I-

MIBG

的治疗,

12

例患者

75%

,

12/16

获得了

PR

这表明

131

DMIBG

联合化疗药物治疗

NBL

,

具有更大的优势

*

15+

有研究探讨了长春新碱和依立替康联合

131

dmibg

治疗

NBL

的可行性及

131

DMIBG

的最大安全用量

24

NBL

患者在长春新碱和依立替

治疗后的第

11

天,接受了

131

DMIBG

剂量升级式治疗

起点剂量

8

mCRkg

总体有效率为

25%

表现为

CR

2

例和

PR

4

例*

16

+

此外

研究提示

17

,如使用自体造血干细胞

移植恢复骨髓的造血功能

联合化疗药物治疗

NBL

131

DMIBG

最大安全用量可达

18

mCRkg

o

使用大剂量化疗药物

清除骨髓中隐匿性

NBL

可显著改善高危

NBL

患者的预后

较充分的证据

显示

"

DMIBG

联合清髓性化疗方案治疗

NBL

安全

可行

18

Corbw

t

19

报道

,

5

NBL

患者在输注

300

mCi

131

I-

MIBG

后的第

7

K/ngebiel

20

11

NBL

患者在接受

131

DMIBG

治疗

中位剂量

15

-

7

mCRkg

后的第

8

Yanik

21

报道

,

12

NBL

者在接受

12

mCi/kg

131

DMIBG

治疗后的第

14

Mi-

ana

22

报道

,

17

NBL

患者在接受

131

DMIBG

治疗

中位治疗剂量

7

mCRkg

后的第

10

,

均顺利地完

成了清髓性化疗

Matthyy

等探讨了联合清髓性化疗方案治疗

NBL

,

131

DMIBG

的最大安全可用量

结果显示

,

对于肾

脏功能正常者

"

DMIBG

的最大安全用量可达

12

mCRkg

23

该课题组正在进行着

12

mCRkg

131

DMIBG

联合清髓性化疗方案治疗

NBL

的疗效及安全性评估

II

临床研究

3

131

I-MIBG

治疗

NBL

的毒副作用

现有证据表明

,

131

DMIBG

治疗

NBL

主要的毒副作

用是骨髓抑制皿

自体造血干细胞移植的应用

有力

地支持大剂量

131

DMIBG

治疗

NBL

初诊病例

12

~

18

mCRkg

治疗

NBL

非血液系统的毒副作用包括发

恶心

呕吐

血压的短期升高

甲状腺功能异常

能亢进或减退

及肝脏转氨酶增高等

,

这些症状表现较

轻,多数为

I

~II

持续时间较短

仅需对症处理

疗前积极处理潜在的诱发因素

如充分封闭甲状腺

有效降低乃至避免这类毒副作用的发生

25]

有报道

接受

131

DMIBG

治疗

NBL

初诊病例治疗的

NBL

患者

随访中部分患者并发了骨髓增生异常

白血

病及甲状腺癌等次生性恶性肿瘤

26]

Weiss

等报道,

604

例接受

131

DMIBG

治疗

NBL

初诊病例治疗的

NBL

患者

,

6

1%

在治疗后并发了白血病

对于这些自

身存在抑癌基因沉默

原癌基因活化且既往接受过大

剂量

多周期的放

化疗的患者

131

DMIBG

治疗

NBL

诊病例治疗与次生性恶性肿瘤的因果关系

仍有待于

进一步研究

尽管

131

DMIBG

治疗

NBL

初诊病例治疗

存在诱发次生性恶性肿瘤的风险

但这远低于

NBL

病本身未能及时控制而威胁患儿生命的风险

27

化疗复发

/

抵抗性

ID

NBL

患者预后差,积极治

及时控制肿瘤播散是改善这类

NBL

患者预后的根

本措施

"

NMIBG

治疗

NBL

尚未得到药监部门的正式

批准

28

-

29

131

DMIBG

作为

研究调查类新药

invest

-

1100

-

tigativv

new

drug)

四川医学

2020

10

月第

41

(

10

)

Sichuan

Medical

Jolrnal

,

2020

,Vol.

41

,No.

10

的大量临床实践证实:在自体外周造

toma

[

J

]

.

Pediatr

Blood

Cancer

,

2005

,

44

(

3

)

232-239.

[

13

]

Matthay

KK

,

Quach

A

,

Huberty

J

,

ei

al

Iodine-131

-metaiodobenzylgua-

血干细胞移植的支持下

大剂量

131

1-MICG

(

12

-

18

mCNkg

)

治疗

NBL

是安

可行的

针对

131

I-

MICG

nidinedouboeinousion

wieh

aueooogousseem-ce

o

eescueooeneueoboaseo-

ma

anew

appeoacheseoneueoboaseomaeheeapyphaseIseudy

[

J

]

5J

疗化疗复发

/

抵抗性

NBL

的疗法

,

大多仅完成了

-II

期临床研究,多周期

131

1-MICG

治疗的时间间

及如何

Coin

Oncoo

,

2009

,

27

(

7

)

1020-10255

[

14

]

Campbf

1

K

,

Karski

EE

,

Olow

A

,

ei

al

PeCpheral

blood

biomarkerr

as-

*

联合化疗进一步提高疗效,仍待深入探讨

30

1

+

)

参考文献

*

1

+

%Liu

B

,

Zhuang

H

,

Se

evase

S.

Compaeing

123

I-MIBG

and

131

I-MIBG

in

imafing

of

neuroblastoma and

other

neural

crest

tumors

*

J

+

. Q

J

Nuci

Med

Mol

Imag

,

2013

,

57

(

1

)

21D8.

[

2

]

Liu

B

,

Semvsc

S

,

Zhuang

H.

SPECT/LT

MIBG

imaaing

is

crucial

in

the

follow-up

of

the

patients

with

high-Esk

neuroblastoma

[

J

]

.

C/x

Nu

­

T

Med

,

2018

,

43

(

4

)

232-238.

[

3

]

Kayano

D

,

Kinuya

S.

Current Consensus

on

1-131

MffiG

therapy

[

J

+

.

Nuci

Med

Mol

Imaaing

,

2018

,

52

(

4

)

254-265.

[

4

+

Parisi

MT

,

Eslamy

H

,

Park

JR

,

ei

aO

131

I-Me/Ndobenzylguanidine

thegnosOcs

in

neuroblastoma

:

histoCcal

perspectives

practical

applica

­

tions

[

J

]

.SeminNuci

Med

,

2016

,

46

(

3

)

184-202.

[

5

]

Modak

S

,

Zanzonico

P

,

Carrasquiko

JA

,

ei

aO

Arsenic

Wioxide

as

a

g-

diaeion

=en=ieiyeeooe

131

I-meeaiodobenyyoguanidineeheeapy

ee=uoeooa

phase

II

study

[

J]

.

J

Nuci

Med

,

2016

,

57

(

2

)

231-237.

[

6

]

Hamidieh

A

,

Beiki

D

,

Paragomi

k

,ei

aO

The

potential

mle

of

pretrans-

poaneMIBG

diagnoseic

scineigeaphy

in

eaegeeed

adminiseeaeion

oR

131

I-MIBGaccompanied

byASCT

oehigh-eisk

and

eeoapsed

neueoboas-

eoma

apiooeseudy

[

J

]

.

PediaeeT

eansp

oane

,

2014

,

18

(

5

)

510-517.

[

7

]

Yanik

GA

,

Vikablanca

JG

,

Maisjrn

,

ei

al

.

131

I-metWodobenzylguvimne

wieh

ineensivechemoeheeapyand

aueooogousseem

ce

o

eeanspoaneaeion

ooe

high-eisk

neueoboaseoma5A

new

appeoacheseo

neueoboaseoma

eheeapy

(

NANT

)

phase

I

seudy

[

J

]

5BiooBoood

Ma

eow

Teanspoane

,

2015

,

21

(

4

)

673-6815

[

8

]

Lae

JW

,

Lae

S,Cho

HW

,

e8

al

Incogoration

of

high-dose

131

I-meWiodo-

bMnyyoguanidinMeeaemMneineoeandMmhigh-dosMchMmoehMeapyand

aueooo-

gous

stem

cell

Wansplan/Von

for

high-Esk

neuroblatoma

:

wsulg

of

the

SMC

NB-2009

study

[

J].

J

Hematol

Oncol

,

2017

,

10

(

1

)

108.

[

9

+

Kraal

KC

,

Van

dalen

EC

,

Tytgat

GA

,

ei

al

Iodine-131

-meta-Rdo-

benzylguanidine

therapy

for

patients

with

newly

diagnosed

high-Esk

neuroblastoma

[

J

]

.

Cochrane

Database

Syst

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,

2017

,

4

:

CD010349.

[

10

+

George

SL

,

Falzone

N

,

Chittenden

S

,

ei

al

Individualized

131

RmIBG

therapy

in

tJe

management

of

refrac

tog

and

relapsed

neuroblastoma

[

J

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.Nuci

Med

Commun

,

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5

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[

11

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Klingebiel

T

,

Feine

U

,

Treuner

J

,

ei

aO

Treatment

of

neuroblastoma

with

[

131

1

+

-memiodobenzylguanidine

:

long-tewi

results

in

25

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Hcrward

JP,

MaCs

JM

,

Kersun

LS,

ei

aO

Tumor

response

and

toxici/

with

multiple

infusions

of

high

dose

131

RMIBG

for

refractog

neuroblas-

sociaeed

wieh

eoyicieyand

eeeaemenechaeaceeeiseicsaoeee

131

I-meeaiodo-

benyyguanidineeheeapyin

paeieneswieh

neueob

aseoma

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J

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at

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Phase

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study

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vinceiseineand

5

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ooeadvanced

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Lee

JS

,

Wu

R

,

Wong

T

,

ei

aO

Extended

sedation

with

continuous

mid-

ayooam

oedeymedeeomidine

inousion

ooe

young

chiodeen

eeceiving

131

I-MIBG

eadiophaemaceueicaoeheeapy

ooeadvanced

neueoboaseoma

[

J

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eeB

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Cance

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Revisions

to

the

international

neu-

eoboaseomaeesponseceieeeia

aconsensusseaeemeneoeom

ehenaeionao

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2017

,

35

(

22

)

2580-2587.

[

18

]

Zhou

MJ

,

Doral

MY

,

Dubios

SG

,

ei

aO

DiRerent

outcomes

for

relapsed

veNsusNeoaceoyneu

oboaseomaaoeeNeheNapywieh

131

I-MIBG

[

J

]

.EuNJ

CanceN

,

2015

,

51

(

16

)

2465-2472.

[

19

]

Corbett

R

,

Pinkston

R

,

Tait

D

,

ei

aO

[

131

1

+

me/Dedobenzy/uanidine

and

high-dosechemoeheeapywieh

bonemae

oweescuein

advanced

neu-

wblastoma

[

J]

.

J

Nuci

BNl

Med

,

1991

,

35

(

4

)

228-231.

[

20

]

Klingebiel

T

,

Bader

P

,

Bares

R

,

e8

al

Treatment

of

neuroblastoma

stage

4

wieh

131

I-meea-iodobenyyoguanidine

,

high-dosechemoeheeapyand

im-

munoeheeapy

A

piooeseudy

[

J

]

.EueJ

Cancee

,

1998

,

34

(

9

)

1398-1402.

[

21

]

Yanik

GA

,

Levine

JE

,

Matthay

KK

,ei

al

Pilot

study

of

iodine-131-me-

eaiodobenyyoguanidinein

combinaeion

wieh

myeooaboaeivechemoeheeapy

and

aueooogousseem-ce

o

suppoee

oeeheeeeaemeneoRneueoboaseoma

[

J

]

.J

Clin

Oncol

,

2002

,

20

(

8

)

2142

149.

[22]

Miano

M,

Garaventa

A

,

Pizzitola

MR

,

ei

aO

Megatherapy

combining

I-131

meeaiodobenyyoguanidine

and

high-dose

chemoeheeapy

wieh

haemaeopoieeicpeogenieoece

o

eescueooeneueoboaseoma

[

J

]

.BoneMae-

eowTeanspoaneaeion

,

2001

,

27

(

6

)

571

-574.

[

23

]

Araki

R

,

Nipimura

R

,

InakI

A

,

ei

al

FeaibkiN

of

high-dose

Iodine-

131-meeaiodobenyyoguanidineeheeapyooehigh-eisk

neueoboaseomapeeced-

ingmyeooaboaeivechemoeheeapyand

hemaeopoieeicseem

ce

o

eeanspoanea-

eion

a

seudy

peoeocoo

[

J

]

.Asia

Ocean

J

NucoMed

Bioo

,

2018

,

6

(

2

)

161-166.

[

24

]

French

S

,

Dubois

SG

,

How

B

,ei

al

131

RMIBG

folloaed

by

consolida-

eion

wieh

busuooan

,

meophaoan

and

aueooogousseem

ce

o

eeanspoaneaeion

ooeeeoeaceoey

neueoboaseoma

[

J

]

.PediaeeBoood

Cancee

,

2013

,

60

(

5

)

879-884.

四川医学

2020

10

月第

41

(

10

)

Sichuan

Meetcal

Journal ,

2020

,

Vol.

41

,

No.

10

-

1101

-

短篇报道与

89

"

dw

10.

16252/j.

cnko

ion1004-0501-2020.

10.023

125

1

粒子治疗胸壁髓外浆细胞瘤

1

吕诗剑

李义兴

胡畔

刘德慧

赖建平

!

(三峡大学人民医院

宜昌市第一人民医院核医学科

湖北宜昌

443000

)

给予处方剂量

100

Gy

CT

引导下植入

125

1

粒子共

38

1

临床资料

患者

,

74

2018

4

月因

发现胸壁肿块半

术后验证处方剂量

99.2

Gy

术后第

1

6

个月复查

胸部

CT

(

见图

2

3

)

均提示病灶体积缩小,且患者

压痛消失

随访至今

患者状态良好

月余

就诊于我院

查体:胸骨上段可触及

3cmX4cm

包块

质韧

活动性欠佳

无压痛

,

包块表面皮肤无红

肿;胸部

CT

示:胸骨上端软组织肿块

邻近骨质破坏;

全身骨

ECT

示:胸骨上端骨质代谢异常活跃

随后行

穿刺活检

免疫组化结果

Kappe

Light

Chain

(

+

)

Lambda

(

A

CD20

(-)

CD3

(-)

CD79e

(

+

)

Mum-1

(

+

)

CD138

(

+

)

CD38

(

+

)

Ki-76

(

+

40%

)

病理

诊断示:胸壁髓外浆细胞瘤

患者拒绝行外放疗及手

术治疗

遂给予马法兰化疗

2019

8

月患者因胸壁

肿块增大

且压痛明显来我院就诊。

2019

9

月在

1

患者术前行胸部

CT

增强扫描

,可

见胸骨上端

5

cm

X

4

cm

软组织肿块

,呈

核医学科行

125

1

粒子植入治疗

术前行胸部增强

CT

描(见图

1

)

将图像导入

TPS

计划系统做好术前计划

近骨质破坏

通信作者

*

25

+

Yordanovv

A

Eppard

E

Kurpig

S

et

al.

Theonostics

in

nuc/as

medi­

*

29

]

Fee

y

I

Ko/senikov

H

Oudoue

A

ei

al

Feasibility

of

busu/an

mel-

cine

practice

*

J]

.

Oncc

Targe

O

Thcr

2017

10

(

2

)

4821-4828

.

*

26

]

Yoshinaga

K

Oriuchi

N

Wakabayashi

H

et

al

Effects

and

safeo

of

phalan

and

stem

cell

rescue

after

131

1-MIPG

and

topotecan

Oeopy

for

eeacioyoN

eiapsed

meiasiaiicneu

obiasioma

:

iheeencheipeience

131

I-meta-iodobenzylguanidinc

(

MICG)

radiotherapy

in

malignant

neu

­

roendocrine

tumors

:

results

from

a

multicentes

obseoational

reaisto

*

J]

.

J

PediaOHematol

Oncol

2018

40

(

6

)

426O32.

*

30

]

Morgensteo

DA

Baochel

S

Coin

MS.

Current

and

future

sOateaies

*

J

]

.

Endocs

J

2014

,

61

(

12

)

1171-1180.

*

27

]

Huibregtse

KE

Vo

kt

Dubois

SG

ei

al.

Incidence

and

risk

factors

for

for

relapsed

neuroblastoma

:

chV/nges

on

the

road

to

precision

therapy

*

J]

.

J

PediaOHematol

Oncol

2013

35

(

5

)

337O47.

*

31

]

Minguea

P

Flue

G

GenWla

J

e8

al.

Dosioetric

results

in

OeatoenO

of

=econdaeymaiignancyin

paiieni

wiih

neueobia=iomaaeieeieeaimeni

with

131

I-metaiodobenzylguanidine

*

J

+

.

Eus

J

Cancer

2016

66

(

10

)

:

144-152.

neuroblastoma

and

neuroendocrine

tumors

with

131

I-metaOdobenzyi-

guanidine

with

implications

for

the

activity

to

adminOtes

*

J

+

.

Med

*

28

]

GenWla

J

Rodriguea

T

Minguea

P

ei

al.

DosimeOy-based

high-activity

therapy

with

1-131

-metaiodobenzylguanidine

(I-131-mIPG)

and

topote-

can

for

the

OeaOnent

of

high-Psk

refrac

toy

neuroblastoma

*

J

+

.

Eus

J

Phys

2015

,

42

(

7

)

3969-V678.

(

收稿时间

2020

突4

7

)

NuciMed

Mo

iImaging

2019

46

(

7

)

:

1567-1575.

2024年5月5日发(作者:卿彦)

-

1098

-

dW

10.16252/j.

cnko

ion1004-0501-2020.

10.022

四川医学

2020

10

月第

41

10

Sichuan

Meeical

Journal

,

2020

#

Vol.

41

,

No.

10

131

1-MIBG

治疗神经母细胞瘤研究进展

周雅靓

罗嘉玲,卫丽娟

(

四川大学华西医院

四川成都

610041

)

!

关键词

神经母细胞瘤

靶向治疗&放射性核素&间位腆代节孤

!

中图分类号

R

739.

4

文献标志码

B

文章编号

1OO405O1

(

2O2O

)

1OTO9804

神经母细胞瘤

(

neuoblastome

,

NBL

)

是儿童最常见

血压异常及口腔干燥症,剂量依赖式的骨髓抑制仍是

主要的毒副作用

I

*

I

RMIBG

用量小于

12

mCOky

的患

的颅外实体瘤

婴幼儿

最常见的恶性肿瘤

放射性

-123

(

123

I

)

标记的间位腆代节弧

(

Mete-iodoenzylyuv

nidinv

,

MIBG

)

已广泛地用于

NBL

的初始诊断

分期

、疗

者,均未发生中性粒细胞持续性的降低

5

例接受

15

mCOky

9

例接受

18

mCi/ky

治疗的患者,分别有

2

效评价及随访监测

)

NBL

是胚胎性恶性肿瘤

具有

例和

4

例因骨髓抑制接受了自体造血干细胞移植

o

131

I-MIBG

治疗有效率达

37%

患者的中位生存时间达

6

较高的辐射敏感度

90%

NBL

可选择性摄取

MI-

BG

,

这为放射性碘

-131

(

131

I

)

标记的

MIBG

(

131

I-

MIBG

)

个月

鉴于疗效与

131

I-

MIBG

用量具有一定的相关性,

治疗

NBL

提供了理论基础

目前认为

I

*

I

RMIBG

主要是单独或联合化疗

研究者认为

如不使用自体造血干细胞移植

,

131

1-MIBG

单次治疗

NBL

的最大安全用量可达

12

mCOky

6

1.2

131

I-

MIBG

疗化疗复发

/

抵抗性的

B

NBL

*

3

现就这一领域的

研究进展

综述如下

治疗

NBL

II

期临床研究:在法国完

成的一项

II

期临床研究

,

26

NBL

患者接受了

30

-

108

mCi

131

I-

MIBG

治疗

中位值

70

mCi

o

无患者获得

1

单独使用

131

I-MIBG

治疗

NBL

1.

1

131

I-

MIBG

CR

PR

,

10

例患者获得了为期

8

周的疾病稳定

治疗

NBL

I

期临床研究:美国密西

(

stable

disexsa

,

SD

)

状态

7

]。

丹麦

Lee

等的研究显示

53

患者接受

100

-200

mCi

131

I-MIBG

治疗

,

7

例患

根大学实施的

I

期临床研究⑷

,

14

例患者接受了从

50

mCi

220

mCi

131

1-MIBG

的剂量升级式

(

dose-escala

­

者获得

CR

8

由美国加利福尼亚大学旧金山分校

ting

)

治疗

治疗引发的主要毒副作用是骨髓抑制

费城儿童医院及密西根大学共同完成的一项

II

期多中

心临床研究

,

164

NBL

患者接受了

12

mCOky

18

mCOky

131

1-MIBG

治疗

对于持续性骨髓抑制者

进行

131

I-

MIBG

治疗后

患者的中位生存期达

5.6

个月

英国儿童癌症研究组完成的

I

期临床研究

首先利用

诊断活度

1311-MIBG

估算了全身照射剂量

随后以全身

自体造血干细胞移植

结果显示,

36%

的患者获得了

CR

PR

,

34%

的获得了

SD

尽管

131

I-MIBG

用量与

照射剂量

1

Gy

2

Gy

2.5

Gy

分别确定了

2

13

10

NBL

患者的

131

I-

MIBG

用量

治疗引发的急性副作

用包括短暂性轻度血

异常

恶性及呕吐

主要的毒副

作用是骨髓抑制

h-MIBG

治疗有效率达

33%

,

均表

疗效无统计学意义的相关性

18

mCOky

治疗组的

有效率较

12

mCi/ky

治疗组高

,

二者分别为

37%

25%

9

o

此外

研究显示如使用自体造血干细胞移

现为

PR

,

患者的中位生存时间达

12

个月

此外

研究

显示全身的照射剂量与骨髓毒副作用具有相关性

I

*

I

RMIBG

治疗

NBL

单次最大安全用量可达

18

mCOky

o

1-

3

多周期

131

I-

MIBG

治疗

NBL

:意大利的资料显示

,

与疗效无显著相关性

5

由美国加利福尼亚大学旧金

山分校完成的

I

期临床研究

,

30

例患者接受了

2.6

-

18.2

mCOky

131

1-MIBG

的剂量升级式治疗

研究显示

21

NBL

患者

131

I-MIBG

多次治疗

每次用量

73

-

148

mCi

,

治疗总体有效率达

36%

*

10

+

。德国

非血液系统的毒性较为轻微

包括恶性

呕吐

短期的

K/ngebiel

等*

11

+

12

NBL

患者进行了多次

131

I-MI

i

四川医学

2020

10

月第

41

卷(

10

Sichuan

MePical

Joomal

,

2020

,

Vol.

41

,

No.

10

-

1099

-

BG

治疗

每次治疗

MIBG

治疗用量为

3.6

~

20

mCR

kg

,

均值

10.

3

mCRkg

治疗的总体有效率达

66%

者的中位生存时间达

1

美国

Howard

12

报道

,

28

NBL

患者累计接受

62

131

DMIFG

治疗,分别有

24

2

2

例患者接受

2

,

3

4

次治疗

h-MIBG

累计治疗活度达

3

~

19

mCRkg

,

治疗间隔时间的中位值为

98

d

结果显示

续性应用

131

DMIBG

治疗

NBL

是可行的

治疗的总体

有效率达

39%

但第

1

次的治疗效果最为显著

Man

thay

13

的研究中

,

28

NBL

患者间隔

14

d

先后接

2

MIBG

治疗

累积治疗活度达

22

~50

mCRkg

2

131

DMIBG

治疗后的第

14

,

患者均接受自体

造血干细胞移植

87%

13/15

NBL

骨髓转移

者,治疗后骨髓病变无显著改善

,

该治疗方案的总体有

效率相对较低

仅为

10%

这提示单独应用

131

i

-

mibg

难于完全清除骨髓中的

NBL

病灶

2

131

I-MIBG

联合化疗药物治疗

NBL

MasWangeia

等首次报道了

EDMIBG

联合化疗药物

治疗

NBL

的可行性

5

NBL

患者在顺钳治疗后的第

2

接受了

100

-130

mCi

131

I-

MIBG

的治疗

,

1

周后重复

治疗一次

4

例患者显示治疗有效

CR

PR

2

,

治疗引发的主要毒副作用是骨髓抑制

14

同一

课题组

进一步探讨了多化疗药物联用

131

DMIBG

治疗

NBL

的可

行性

在顺钳

长春新碱及依托泊昔等化疗药物治疗后

的第

10

,

16

例患者接受了

200

mCi

131

I-

MIBG

的治疗,

12

例患者

75%

,

12/16

获得了

PR

这表明

131

DMIBG

联合化疗药物治疗

NBL

,

具有更大的优势

*

15+

有研究探讨了长春新碱和依立替康联合

131

dmibg

治疗

NBL

的可行性及

131

DMIBG

的最大安全用量

24

NBL

患者在长春新碱和依立替

治疗后的第

11

天,接受了

131

DMIBG

剂量升级式治疗

起点剂量

8

mCRkg

总体有效率为

25%

表现为

CR

2

例和

PR

4

例*

16

+

此外

研究提示

17

,如使用自体造血干细胞

移植恢复骨髓的造血功能

联合化疗药物治疗

NBL

131

DMIBG

最大安全用量可达

18

mCRkg

o

使用大剂量化疗药物

清除骨髓中隐匿性

NBL

可显著改善高危

NBL

患者的预后

较充分的证据

显示

"

DMIBG

联合清髓性化疗方案治疗

NBL

安全

可行

18

Corbw

t

19

报道

,

5

NBL

患者在输注

300

mCi

131

I-

MIBG

后的第

7

K/ngebiel

20

11

NBL

患者在接受

131

DMIBG

治疗

中位剂量

15

-

7

mCRkg

后的第

8

Yanik

21

报道

,

12

NBL

者在接受

12

mCi/kg

131

DMIBG

治疗后的第

14

Mi-

ana

22

报道

,

17

NBL

患者在接受

131

DMIBG

治疗

中位治疗剂量

7

mCRkg

后的第

10

,

均顺利地完

成了清髓性化疗

Matthyy

等探讨了联合清髓性化疗方案治疗

NBL

,

131

DMIBG

的最大安全可用量

结果显示

,

对于肾

脏功能正常者

"

DMIBG

的最大安全用量可达

12

mCRkg

23

该课题组正在进行着

12

mCRkg

131

DMIBG

联合清髓性化疗方案治疗

NBL

的疗效及安全性评估

II

临床研究

3

131

I-MIBG

治疗

NBL

的毒副作用

现有证据表明

,

131

DMIBG

治疗

NBL

主要的毒副作

用是骨髓抑制皿

自体造血干细胞移植的应用

有力

地支持大剂量

131

DMIBG

治疗

NBL

初诊病例

12

~

18

mCRkg

治疗

NBL

非血液系统的毒副作用包括发

恶心

呕吐

血压的短期升高

甲状腺功能异常

能亢进或减退

及肝脏转氨酶增高等

,

这些症状表现较

轻,多数为

I

~II

持续时间较短

仅需对症处理

疗前积极处理潜在的诱发因素

如充分封闭甲状腺

有效降低乃至避免这类毒副作用的发生

25]

有报道

接受

131

DMIBG

治疗

NBL

初诊病例治疗的

NBL

患者

随访中部分患者并发了骨髓增生异常

白血

病及甲状腺癌等次生性恶性肿瘤

26]

Weiss

等报道,

604

例接受

131

DMIBG

治疗

NBL

初诊病例治疗的

NBL

患者

,

6

1%

在治疗后并发了白血病

对于这些自

身存在抑癌基因沉默

原癌基因活化且既往接受过大

剂量

多周期的放

化疗的患者

131

DMIBG

治疗

NBL

诊病例治疗与次生性恶性肿瘤的因果关系

仍有待于

进一步研究

尽管

131

DMIBG

治疗

NBL

初诊病例治疗

存在诱发次生性恶性肿瘤的风险

但这远低于

NBL

病本身未能及时控制而威胁患儿生命的风险

27

化疗复发

/

抵抗性

ID

NBL

患者预后差,积极治

及时控制肿瘤播散是改善这类

NBL

患者预后的根

本措施

"

NMIBG

治疗

NBL

尚未得到药监部门的正式

批准

28

-

29

131

DMIBG

作为

研究调查类新药

invest

-

1100

-

tigativv

new

drug)

四川医学

2020

10

月第

41

(

10

)

Sichuan

Medical

Jolrnal

,

2020

,Vol.

41

,No.

10

的大量临床实践证实:在自体外周造

toma

[

J

]

.

Pediatr

Blood

Cancer

,

2005

,

44

(

3

)

232-239.

[

13

]

Matthay

KK

,

Quach

A

,

Huberty

J

,

ei

al

Iodine-131

-metaiodobenzylgua-

血干细胞移植的支持下

大剂量

131

1-MICG

(

12

-

18

mCNkg

)

治疗

NBL

是安

可行的

针对

131

I-

MICG

nidinedouboeinousion

wieh

aueooogousseem-ce

o

eescueooeneueoboaseo-

ma

anew

appeoacheseoneueoboaseomaeheeapyphaseIseudy

[

J

]

5J

疗化疗复发

/

抵抗性

NBL

的疗法

,

大多仅完成了

-II

期临床研究,多周期

131

1-MICG

治疗的时间间

及如何

Coin

Oncoo

,

2009

,

27

(

7

)

1020-10255

[

14

]

Campbf

1

K

,

Karski

EE

,

Olow

A

,

ei

al

PeCpheral

blood

biomarkerr

as-

*

联合化疗进一步提高疗效,仍待深入探讨

30

1

+

)

参考文献

*

1

+

%Liu

B

,

Zhuang

H

,

Se

evase

S.

Compaeing

123

I-MIBG

and

131

I-MIBG

in

imafing

of

neuroblastoma and

other

neural

crest

tumors

*

J

+

. Q

J

Nuci

Med

Mol

Imag

,

2013

,

57

(

1

)

21D8.

[

2

]

Liu

B

,

Semvsc

S

,

Zhuang

H.

SPECT/LT

MIBG

imaaing

is

crucial

in

the

follow-up

of

the

patients

with

high-Esk

neuroblastoma

[

J

]

.

C/x

Nu

­

T

Med

,

2018

,

43

(

4

)

232-238.

[

3

]

Kayano

D

,

Kinuya

S.

Current Consensus

on

1-131

MffiG

therapy

[

J

+

.

Nuci

Med

Mol

Imaaing

,

2018

,

52

(

4

)

254-265.

[

4

+

Parisi

MT

,

Eslamy

H

,

Park

JR

,

ei

aO

131

I-Me/Ndobenzylguanidine

thegnosOcs

in

neuroblastoma

:

histoCcal

perspectives

practical

applica

­

tions

[

J

]

.SeminNuci

Med

,

2016

,

46

(

3

)

184-202.

[

5

]

Modak

S

,

Zanzonico

P

,

Carrasquiko

JA

,

ei

aO

Arsenic

Wioxide

as

a

g-

diaeion

=en=ieiyeeooe

131

I-meeaiodobenyyoguanidineeheeapy

ee=uoeooa

phase

II

study

[

J]

.

J

Nuci

Med

,

2016

,

57

(

2

)

231-237.

[

6

]

Hamidieh

A

,

Beiki

D

,

Paragomi

k

,ei

aO

The

potential

mle

of

pretrans-

poaneMIBG

diagnoseic

scineigeaphy

in

eaegeeed

adminiseeaeion

oR

131

I-MIBGaccompanied

byASCT

oehigh-eisk

and

eeoapsed

neueoboas-

eoma

apiooeseudy

[

J

]

.

PediaeeT

eansp

oane

,

2014

,

18

(

5

)

510-517.

[

7

]

Yanik

GA

,

Vikablanca

JG

,

Maisjrn

,

ei

al

.

131

I-metWodobenzylguvimne

wieh

ineensivechemoeheeapyand

aueooogousseem

ce

o

eeanspoaneaeion

ooe

high-eisk

neueoboaseoma5A

new

appeoacheseo

neueoboaseoma

eheeapy

(

NANT

)

phase

I

seudy

[

J

]

5BiooBoood

Ma

eow

Teanspoane

,

2015

,

21

(

4

)

673-6815

[

8

]

Lae

JW

,

Lae

S,Cho

HW

,

e8

al

Incogoration

of

high-dose

131

I-meWiodo-

bMnyyoguanidinMeeaemMneineoeandMmhigh-dosMchMmoehMeapyand

aueooo-

gous

stem

cell

Wansplan/Von

for

high-Esk

neuroblatoma

:

wsulg

of

the

SMC

NB-2009

study

[

J].

J

Hematol

Oncol

,

2017

,

10

(

1

)

108.

[

9

+

Kraal

KC

,

Van

dalen

EC

,

Tytgat

GA

,

ei

al

Iodine-131

-meta-Rdo-

benzylguanidine

therapy

for

patients

with

newly

diagnosed

high-Esk

neuroblastoma

[

J

]

.

Cochrane

Database

Syst

Rev

,

2017

,

4

:

CD010349.

[

10

+

George

SL

,

Falzone

N

,

Chittenden

S

,

ei

al

Individualized

131

RmIBG

therapy

in

tJe

management

of

refrac

tog

and

relapsed

neuroblastoma

[

J

]

.Nuci

Med

Commun

,

2016

,

37

(

5

)

466

72.

[

11

]

Klingebiel

T

,

Feine

U

,

Treuner

J

,

ei

aO

Treatment

of

neuroblastoma

with

[

131

1

+

-memiodobenzylguanidine

:

long-tewi

results

in

25

paVents

[

J

]

.

J

Nuc

oBio

oMed

,

1991

,

35

(

4

)

216-219.

[12]

Hcrward

JP,

MaCs

JM

,

Kersun

LS,

ei

aO

Tumor

response

and

toxici/

with

multiple

infusions

of

high

dose

131

RMIBG

for

refractog

neuroblas-

sociaeed

wieh

eoyicieyand

eeeaemenechaeaceeeiseicsaoeee

131

I-meeaiodo-

benyyguanidineeheeapyin

paeieneswieh

neueob

aseoma

[

J

]

.IneJRadi-

at

Oncol

BNl

Phys

,

2017

,

99

(

2

) :

468

75.

[

15

]

Dubois

SG

,

Allen

S

,

Bent

M

,

e8

aO

Phase

I/I

I

study

of

131

RMIBG

wi/

vinceiseineand

5

daysooieinoeecan

ooeadvanced

neueoboaseoma

[

J

]

.Be

JCancee

,

2015

,

112

(

4

)

644-649.

[

16

]

Lee

JS

,

Wu

R

,

Wong

T

,

ei

aO

Extended

sedation

with

continuous

mid-

ayooam

oedeymedeeomidine

inousion

ooe

young

chiodeen

eeceiving

131

I-MIBG

eadiophaemaceueicaoeheeapy

ooeadvanced

neueoboaseoma

[

J

]

.

Pedia

eeB

oood

Cance

e

,

2016

,

63

(

3

) :

471-478.

[17]

Park

JR

,

Bagatell

R

,

Cohn

SL,e8

aO

Revisions

to

the

international

neu-

eoboaseomaeesponseceieeeia

aconsensusseaeemeneoeom

ehenaeionao

canceeinseieueecoinicaoeeiaospoanningmeeeing

[

J

]

.JCoin

Oncoo

,

2017

,

35

(

22

)

2580-2587.

[

18

]

Zhou

MJ

,

Doral

MY

,

Dubios

SG

,

ei

aO

DiRerent

outcomes

for

relapsed

veNsusNeoaceoyneu

oboaseomaaoeeNeheNapywieh

131

I-MIBG

[

J

]

.EuNJ

CanceN

,

2015

,

51

(

16

)

2465-2472.

[

19

]

Corbett

R

,

Pinkston

R

,

Tait

D

,

ei

aO

[

131

1

+

me/Dedobenzy/uanidine

and

high-dosechemoeheeapywieh

bonemae

oweescuein

advanced

neu-

wblastoma

[

J]

.

J

Nuci

BNl

Med

,

1991

,

35

(

4

)

228-231.

[

20

]

Klingebiel

T

,

Bader

P

,

Bares

R

,

e8

al

Treatment

of

neuroblastoma

stage

4

wieh

131

I-meea-iodobenyyoguanidine

,

high-dosechemoeheeapyand

im-

munoeheeapy

A

piooeseudy

[

J

]

.EueJ

Cancee

,

1998

,

34

(

9

)

1398-1402.

[

21

]

Yanik

GA

,

Levine

JE

,

Matthay

KK

,ei

al

Pilot

study

of

iodine-131-me-

eaiodobenyyoguanidinein

combinaeion

wieh

myeooaboaeivechemoeheeapy

and

aueooogousseem-ce

o

suppoee

oeeheeeeaemeneoRneueoboaseoma

[

J

]

.J

Clin

Oncol

,

2002

,

20

(

8

)

2142

149.

[22]

Miano

M,

Garaventa

A

,

Pizzitola

MR

,

ei

aO

Megatherapy

combining

I-131

meeaiodobenyyoguanidine

and

high-dose

chemoeheeapy

wieh

haemaeopoieeicpeogenieoece

o

eescueooeneueoboaseoma

[

J

]

.BoneMae-

eowTeanspoaneaeion

,

2001

,

27

(

6

)

571

-574.

[

23

]

Araki

R

,

Nipimura

R

,

InakI

A

,

ei

al

FeaibkiN

of

high-dose

Iodine-

131-meeaiodobenyyoguanidineeheeapyooehigh-eisk

neueoboaseomapeeced-

ingmyeooaboaeivechemoeheeapyand

hemaeopoieeicseem

ce

o

eeanspoanea-

eion

a

seudy

peoeocoo

[

J

]

.Asia

Ocean

J

NucoMed

Bioo

,

2018

,

6

(

2

)

161-166.

[

24

]

French

S

,

Dubois

SG

,

How

B

,ei

al

131

RMIBG

folloaed

by

consolida-

eion

wieh

busuooan

,

meophaoan

and

aueooogousseem

ce

o

eeanspoaneaeion

ooeeeoeaceoey

neueoboaseoma

[

J

]

.PediaeeBoood

Cancee

,

2013

,

60

(

5

)

879-884.

四川医学

2020

10

月第

41

(

10

)

Sichuan

Meetcal

Journal ,

2020

,

Vol.

41

,

No.

10

-

1101

-

短篇报道与

89

"

dw

10.

16252/j.

cnko

ion1004-0501-2020.

10.023

125

1

粒子治疗胸壁髓外浆细胞瘤

1

吕诗剑

李义兴

胡畔

刘德慧

赖建平

!

(三峡大学人民医院

宜昌市第一人民医院核医学科

湖北宜昌

443000

)

给予处方剂量

100

Gy

CT

引导下植入

125

1

粒子共

38

1

临床资料

患者

,

74

2018

4

月因

发现胸壁肿块半

术后验证处方剂量

99.2

Gy

术后第

1

6

个月复查

胸部

CT

(

见图

2

3

)

均提示病灶体积缩小,且患者

压痛消失

随访至今

患者状态良好

月余

就诊于我院

查体:胸骨上段可触及

3cmX4cm

包块

质韧

活动性欠佳

无压痛

,

包块表面皮肤无红

肿;胸部

CT

示:胸骨上端软组织肿块

邻近骨质破坏;

全身骨

ECT

示:胸骨上端骨质代谢异常活跃

随后行

穿刺活检

免疫组化结果

Kappe

Light

Chain

(

+

)

Lambda

(

A

CD20

(-)

CD3

(-)

CD79e

(

+

)

Mum-1

(

+

)

CD138

(

+

)

CD38

(

+

)

Ki-76

(

+

40%

)

病理

诊断示:胸壁髓外浆细胞瘤

患者拒绝行外放疗及手

术治疗

遂给予马法兰化疗

2019

8

月患者因胸壁

肿块增大

且压痛明显来我院就诊。

2019

9

月在

1

患者术前行胸部

CT

增强扫描

,可

见胸骨上端

5

cm

X

4

cm

软组织肿块

,呈

核医学科行

125

1

粒子植入治疗

术前行胸部增强

CT

描(见图

1

)

将图像导入

TPS

计划系统做好术前计划

近骨质破坏

通信作者

*

25

+

Yordanovv

A

Eppard

E

Kurpig

S

et

al.

Theonostics

in

nuc/as

medi­

*

29

]

Fee

y

I

Ko/senikov

H

Oudoue

A

ei

al

Feasibility

of

busu/an

mel-

cine

practice

*

J]

.

Oncc

Targe

O

Thcr

2017

10

(

2

)

4821-4828

.

*

26

]

Yoshinaga

K

Oriuchi

N

Wakabayashi

H

et

al

Effects

and

safeo

of

phalan

and

stem

cell

rescue

after

131

1-MIPG

and

topotecan

Oeopy

for

eeacioyoN

eiapsed

meiasiaiicneu

obiasioma

:

iheeencheipeience

131

I-meta-iodobenzylguanidinc

(

MICG)

radiotherapy

in

malignant

neu

­

roendocrine

tumors

:

results

from

a

multicentes

obseoational

reaisto

*

J]

.

J

PediaOHematol

Oncol

2018

40

(

6

)

426O32.

*

30

]

Morgensteo

DA

Baochel

S

Coin

MS.

Current

and

future

sOateaies

*

J

]

.

Endocs

J

2014

,

61

(

12

)

1171-1180.

*

27

]

Huibregtse

KE

Vo

kt

Dubois

SG

ei

al.

Incidence

and

risk

factors

for

for

relapsed

neuroblastoma

:

chV/nges

on

the

road

to

precision

therapy

*

J]

.

J

PediaOHematol

Oncol

2013

35

(

5

)

337O47.

*

31

]

Minguea

P

Flue

G

GenWla

J

e8

al.

Dosioetric

results

in

OeatoenO

of

=econdaeymaiignancyin

paiieni

wiih

neueobia=iomaaeieeieeaimeni

with

131

I-metaiodobenzylguanidine

*

J

+

.

Eus

J

Cancer

2016

66

(

10

)

:

144-152.

neuroblastoma

and

neuroendocrine

tumors

with

131

I-metaOdobenzyi-

guanidine

with

implications

for

the

activity

to

adminOtes

*

J

+

.

Med

*

28

]

GenWla

J

Rodriguea

T

Minguea

P

ei

al.

DosimeOy-based

high-activity

therapy

with

1-131

-metaiodobenzylguanidine

(I-131-mIPG)

and

topote-

can

for

the

OeaOnent

of

high-Psk

refrac

toy

neuroblastoma

*

J

+

.

Eus

J

Phys

2015

,

42

(

7

)

3969-V678.

(

收稿时间

2020

突4

7

)

NuciMed

Mo

iImaging

2019

46

(

7

)

:

1567-1575.

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