2024年11月3日发(作者：景宛白)

HIV—1的生物学特性与宿主细胞受体利用

之间的关系

中同性病卫灌病防治2001年2月第7卷第1期

JChinAIIY~/STDPrev(Jo~11.7No1Feb200157

ltlV一1的生物学特性与宿主细胞受体

利用之间的关系

蒋岩

HIVl是一种逆转录病毒,人体感染HIV1

以后数年至十数年内可出现持续性CD4细咆数下

降.最终导致免疫缺陷,出现艾滋病的各种临床症状.

在疾病进展过程中,不同个体CD4细咆数的下降速

率相差很大.可表现为稳定的长期不进展者(病程大

干10年)到数年内发展为艾滋病.虽然目前还不清

楚为何不同个体病程进展的快慢有如此大的区别.是

什么因素决定了病程的进展,但大量的研究已经表明

病毒与宿主之间的相互作用是决定病程进展的关键

素.本文将从病毒的生物学特性与宿主受体利用

之间的关系阐述病毒与宿主相互关系对病程的影响.

自1989年成功地从HIV1感染者体内分离出

HIV一1以来,人们在实验室对HIV—l的复制特性

进行r大量的研究.发现从处于不同病程阶段感染者

的血中分离出的原代病毒株的复制速率以及原代培

养中所获得的病毒量是不同的,提示病毒学因素对{=

决定病程进展可能是至关重要的.也就促使我们进一

步调查和研究HIV1的生物学特性,如复制速率,

致细胞病变性以及病毒在细胞培养中的嗜性

(tropism).根据病毒分离株的生物学特性可将HIV

1分为2类(表1)…:(1)融合型(sI型)或快/高

型.即在细咆培养中病毒复制快,滴度高,能够导致细

咆融合的病毒;(2)非融合型(NSI型)或慢/低型,即

在细咆培养中病毒复制慢,滴度低,不导致细胞融合

的病毒.大多数HIV一1分离株属于NSI型.研究

发现病毒的生物学特性与病程进展有关.不仅在不

同感染者其病毒的生物学特性和病程进展速率不同,

表1ltlV一1的生物型分类

崭毒复制速率

作者单位:卫生部艾滋病预防与控制中心(北京市100050

综述?

如sI型病毒感染的个体病程进展较NSI型感染者

快,即使是同一个体在病程进展过程中其病毒的生物

学特性也会有所改变.可由病程早期的NSI型转变

为晚期的sI型J.

早期的研究表明HIV1通过与宿主细咆表面

的CD4分子结合感染细咆.进入90年代后大量的_jf

实证明HIV一1感染细咆仅靠CD4是不够的j.

1996年研究者报告rHIV一1感染的辅助受体,即

HIV一1与CD4分子结合后再通过辅助受体方可进

入细胞_6】.目前,已经发现的与HIV一1感染有关

的辅助受体有两类一类是CC型辅助受体,如CX—

CR4,另一类是CXC型,如CCR1,CCR2b,CCR3.

CCR5.辅助受体的发现为人们进一步从分子水平了

解HIV一1的发病机制打开_r新的通道.至此.

HIV一1生物学特性的研究进入了分子时代.1998

年,根据病毒利用辅助受体的特性对HIV1进行了

新的分类.即HIV一1的分子型,将利用R5和CX—

CR4辅助受体感染细咆的病毒分别命名为R5病毒

和x4病毒(表2)J.R5病毒通常只利用R5受体进

入细胞,而x4病毒常常同时利用X4,R5和R3受

体,有时还利用CCR2b感染细胞.为了测定HIV一1

利用辅助受体的情况,Deng和Bjorndal等建立了特

殊的表达辅助受体的细胞系【:通过基因工程将辅

助受体的cDNA克隆到U87和GHOST(3)细咆系

上,使这些细咆能够稳定地表达CD4分子和各种辅

助受体(表3).通过这两个细胞系可以检测HIV一1

分离株对辅助受体的利用情况.一般U87细咆感染

3～7天以后可以出现细胞病变,通过观察细胞病变

和测定培养上清液中的p24抗原判断病毒对辅助受

体的利用情况.GHos1'(3)细胞系感染HIV一1以

后细咆中可出现绿色的荧光蛋白,可以利用荧光显微

镜进行观察.也可以在普通显微镜下观察细咆病变,

还可以通过流氏细胞仪对受体的利用进行定量,分析

病毒对受体的利用效率.

中国性病艾灌病防治2001年2月第7

JChinAIIX~STDPvContVo[7N01Feb2001

表2HIV一1的分子型分类与生物型分类的关系平升高有关.

表3HIV一1辅助受体表达细胞系及其应用

在艾滋病的病程进展过程中.病毒的生物学特性

可以发生变化,从病程早期的NSI型转变为病程晚

期的sI型.病毒对辅助受体的利用也显示了类似的

结果.最近的研究表明sI型病毒导致细胞融合是利

用了CXCR4受体.研究还显示病程早期(无论是儿

童还是成人)HIV—l主要是利用R5受体"01,随着

病程的进展出现受体利用的转移,由利用R5受体过

卷第1期

渡到广谱的受体利用,如R5X4或R3R5X4受体lj.

由于病程晚期受体的利用过渡为CXCR4受体,因

此,这种受体在决定病程进展中可能是更重要的病毒

学因素.受体利用转移的机制尚不清楚,可能是由于

不同受体所介导的信号传导不同.如CXCR4受体介

导的信号传导可能比CCR5介导的信号传导引起更

严重的免疫紊乱…J.同时,病毒对受体介导的抑制

的敏感性也发生了变化_1.R5病毒(不是X4,

R5X4或R3R5X4病毒)的复制可以被RANTES,

MIP一1a和MIP一18抑制1.在艾滋病病人中,大

约有半数感染者的R5病毒肿R5抑制剂不敏感.当

受体利用从R5转变为R3R5X4以后.R5病毒可恢

复对R5抑制剂的敏感性.虽然这种变化对病程进

展的影响尚不明确,这种转化究竟是原因还是结果也

不清楚,但可以想象一个感染者不同器官中的微环

境.如细胞因子,有效的靶细胞,不同受体的表达水平

等对不同生物学特性的病毒可能是有选择的.

研究者还发现不同基因亚型HIV一1对受体的

利用也有所区别.A,B,D,E型病毒在病程的早期主

要是利用CCR5受体,到了病程的晚期则转化为利用

CXCR4受体.而c型病毒无论是在病程早期还是晚

期都是以利用R5受体为主lIJ.c型病毒受体利

用的特殊性的机制尚不清楚.可能与TNF—a分泌水

参考文献

tM…,etd,Geta__Replicativecapa-

bilityofhumanimmunoddiei~cyvirusfr0mpatientswithvarying

mverityofHIVl】IIfectl【Ⅺ】1ncii1986660

2F一.JR.目ornda[,glc~d

phenotypeofHIV一1is~ually~tainedduringandahef~xualt…

missioaVirology.1994.2t)4:297

3A5h一,ⅡdM…BH…immunodell-

ciencyⅥmenvelopegIycop~teinCD4mediatedfusion0n…

matecellswithh…雌;1990,64:2149

4Chm,B,__Identificatlonofhuman

immunodeficiencyvirusenvelopegenesq…ciafluenelngviral

itttoCD,一PositiveHeLA雌miaceilsandmacrophagesJ

VIm【,1991,65:5782

5CIaphm,PR,Blare,DaadWss,RASpecificcellsurlace

qu/rem~tsforthelnfectmofCD4一positivecellsbyh…m…

odefiei~cyvirustype1aad2andbysimi~immunodefieinncyvirus

Virology.1991181:703

6Feng,Y,Broder,CC,亡try∞fac

t0ftuactiocmleDNAcLewingofatrTmb㈣.Gprotein

e~pIedreceptorScience.1996,272(5263):872

7Dragic,T,Litwin,y.G,PetHIV一1即1intoCD4

(+)cellsismediatedbytheehemokinereceptorCCCKR—SNa.

tulx~,l996,381(6584):667

8B盯罾eEA,Doms,RWF,E.M.A呻wclassifica.

tinforHIV1Natur~.1998.391240

9Biomda[,A,Deng,H,Jansson,Ma【Coreceptorusagepn—

maryh…imm~tdeflciencyvirustypeIisolat~vari~according

tobkllo#,1997.7I:7478

10Scartatti.G,Tresoldi.E.13iomdaIetInvivoevo[uti~ofHlv

1伸雌ptoeusgeandsensitivitytochemokinemediatedsup

pressicolNatureMed/cine,1997,3:1259

l】icalphenotypeand~teeeptorusageofhu

manimm~crobiologicaletI—url0】0glca

Hungaricah2000,47(2～3):131

12Jamson,eM,__Snlsitivitytoinhibi

tioabychemkin~胱nwithbiolngi~[phenotypeorpnmary

HIV1畦.ProcNat【Acadsc}.199693:l5382

13Zhang,L,Huang,Y,HeTeta_.HIV1subtypeandsecond—

receptoruseNature,l996,383;7∞

hers.C.D,He,—ltYPe1subtypes

coreeeptor,aⅡumRe

st~vlruses,l997.13:l357

15Asa13iorndalA【IdersSonaerhorg,ChartotteT~heraingerPI-e一

~typlcCh~acteristics口Ihumaniram~odeiieiencyvirustypeIsub

typeCi~olatesofEthiopianAIDSpetientsAIDSResea~handHu

rnanRetrovi~199915(7){647

(收稿{2000—8—9)

2024年11月3日发(作者：景宛白)

HIV—1的生物学特性与宿主细胞受体利用

之间的关系

中同性病卫灌病防治2001年2月第7卷第1期

JChinAIIY~/STDPrev(Jo~11.7No1Feb200157

ltlV一1的生物学特性与宿主细胞受体

利用之间的关系

蒋岩

HIVl是一种逆转录病毒,人体感染HIV1

以后数年至十数年内可出现持续性CD4细咆数下

降.最终导致免疫缺陷,出现艾滋病的各种临床症状.

在疾病进展过程中,不同个体CD4细咆数的下降速

率相差很大.可表现为稳定的长期不进展者(病程大

干10年)到数年内发展为艾滋病.虽然目前还不清

楚为何不同个体病程进展的快慢有如此大的区别.是

什么因素决定了病程的进展,但大量的研究已经表明

病毒与宿主之间的相互作用是决定病程进展的关键

素.本文将从病毒的生物学特性与宿主受体利用

之间的关系阐述病毒与宿主相互关系对病程的影响.

自1989年成功地从HIV1感染者体内分离出

HIV一1以来,人们在实验室对HIV—l的复制特性

进行r大量的研究.发现从处于不同病程阶段感染者

的血中分离出的原代病毒株的复制速率以及原代培

养中所获得的病毒量是不同的,提示病毒学因素对{=

决定病程进展可能是至关重要的.也就促使我们进一

步调查和研究HIV1的生物学特性,如复制速率,

致细胞病变性以及病毒在细胞培养中的嗜性

(tropism).根据病毒分离株的生物学特性可将HIV

1分为2类(表1)…:(1)融合型(sI型)或快/高

型.即在细咆培养中病毒复制快,滴度高,能够导致细

咆融合的病毒;(2)非融合型(NSI型)或慢/低型,即

在细咆培养中病毒复制慢,滴度低,不导致细胞融合

的病毒.大多数HIV一1分离株属于NSI型.研究

发现病毒的生物学特性与病程进展有关.不仅在不

同感染者其病毒的生物学特性和病程进展速率不同,

表1ltlV一1的生物型分类

崭毒复制速率

作者单位:卫生部艾滋病预防与控制中心(北京市100050

综述?

如sI型病毒感染的个体病程进展较NSI型感染者

快,即使是同一个体在病程进展过程中其病毒的生物

学特性也会有所改变.可由病程早期的NSI型转变

为晚期的sI型J.

早期的研究表明HIV1通过与宿主细咆表面

的CD4分子结合感染细咆.进入90年代后大量的_jf

实证明HIV一1感染细咆仅靠CD4是不够的j.

1996年研究者报告rHIV一1感染的辅助受体,即

HIV一1与CD4分子结合后再通过辅助受体方可进

入细胞_6】.目前,已经发现的与HIV一1感染有关

的辅助受体有两类一类是CC型辅助受体,如CX—

CR4,另一类是CXC型,如CCR1,CCR2b,CCR3.

CCR5.辅助受体的发现为人们进一步从分子水平了

解HIV一1的发病机制打开_r新的通道.至此.

HIV一1生物学特性的研究进入了分子时代.1998

年,根据病毒利用辅助受体的特性对HIV1进行了

新的分类.即HIV一1的分子型,将利用R5和CX—

CR4辅助受体感染细咆的病毒分别命名为R5病毒

和x4病毒(表2)J.R5病毒通常只利用R5受体进

入细胞,而x4病毒常常同时利用X4,R5和R3受

体,有时还利用CCR2b感染细胞.为了测定HIV一1

利用辅助受体的情况,Deng和Bjorndal等建立了特

殊的表达辅助受体的细胞系【:通过基因工程将辅

助受体的cDNA克隆到U87和GHOST(3)细咆系

上,使这些细咆能够稳定地表达CD4分子和各种辅

助受体(表3).通过这两个细胞系可以检测HIV一1

分离株对辅助受体的利用情况.一般U87细咆感染

3～7天以后可以出现细胞病变,通过观察细胞病变

和测定培养上清液中的p24抗原判断病毒对辅助受

体的利用情况.GHos1'(3)细胞系感染HIV一1以

后细咆中可出现绿色的荧光蛋白,可以利用荧光显微

镜进行观察.也可以在普通显微镜下观察细咆病变,

还可以通过流氏细胞仪对受体的利用进行定量,分析

病毒对受体的利用效率.

中国性病艾灌病防治2001年2月第7

JChinAIIX~STDPvContVo[7N01Feb2001

表2HIV一1的分子型分类与生物型分类的关系平升高有关.

表3HIV一1辅助受体表达细胞系及其应用

在艾滋病的病程进展过程中.病毒的生物学特性

可以发生变化,从病程早期的NSI型转变为病程晚

期的sI型.病毒对辅助受体的利用也显示了类似的

结果.最近的研究表明sI型病毒导致细胞融合是利

用了CXCR4受体.研究还显示病程早期(无论是儿

童还是成人)HIV—l主要是利用R5受体"01,随着

病程的进展出现受体利用的转移,由利用R5受体过

卷第1期

渡到广谱的受体利用,如R5X4或R3R5X4受体lj.

由于病程晚期受体的利用过渡为CXCR4受体,因

此,这种受体在决定病程进展中可能是更重要的病毒

学因素.受体利用转移的机制尚不清楚,可能是由于

不同受体所介导的信号传导不同.如CXCR4受体介

导的信号传导可能比CCR5介导的信号传导引起更

严重的免疫紊乱…J.同时,病毒对受体介导的抑制

的敏感性也发生了变化_1.R5病毒(不是X4,

R5X4或R3R5X4病毒)的复制可以被RANTES,

MIP一1a和MIP一18抑制1.在艾滋病病人中,大

约有半数感染者的R5病毒肿R5抑制剂不敏感.当

受体利用从R5转变为R3R5X4以后.R5病毒可恢

复对R5抑制剂的敏感性.虽然这种变化对病程进

展的影响尚不明确,这种转化究竟是原因还是结果也

不清楚,但可以想象一个感染者不同器官中的微环

境.如细胞因子,有效的靶细胞,不同受体的表达水平

等对不同生物学特性的病毒可能是有选择的.

研究者还发现不同基因亚型HIV一1对受体的

利用也有所区别.A,B,D,E型病毒在病程的早期主

要是利用CCR5受体,到了病程的晚期则转化为利用

CXCR4受体.而c型病毒无论是在病程早期还是晚

期都是以利用R5受体为主lIJ.c型病毒受体利

用的特殊性的机制尚不清楚.可能与TNF—a分泌水

参考文献

tM…,etd,Geta__Replicativecapa-

bilityofhumanimmunoddiei~cyvirusfr0mpatientswithvarying

mverityofHIVl】IIfectl【Ⅺ】1ncii1986660

2F一.JR.目ornda[,glc~d

phenotypeofHIV一1is~ually~tainedduringandahef~xualt…

missioaVirology.1994.2t)4:297

3A5h一,ⅡdM…BH…immunodell-

ciencyⅥmenvelopegIycop~teinCD4mediatedfusion0n…

matecellswithh…雌;1990,64:2149

4Chm,B,__Identificatlonofhuman

immunodeficiencyvirusenvelopegenesq…ciafluenelngviral

itttoCD,一PositiveHeLA雌miaceilsandmacrophagesJ

VIm【,1991,65:5782

5CIaphm,PR,Blare,DaadWss,RASpecificcellsurlace

qu/rem~tsforthelnfectmofCD4一positivecellsbyh…m…

odefiei~cyvirustype1aad2andbysimi~immunodefieinncyvirus

Virology.1991181:703

6Feng,Y,Broder,CC,亡try∞fac

t0ftuactiocmleDNAcLewingofatrTmb㈣.Gprotein

e~pIedreceptorScience.1996,272(5263):872

7Dragic,T,Litwin,y.G,PetHIV一1即1intoCD4

(+)cellsismediatedbytheehemokinereceptorCCCKR—SNa.

tulx~,l996,381(6584):667

8B盯罾eEA,Doms,RWF,E.M.A呻wclassifica.

tinforHIV1Natur~.1998.391240

9Biomda[,A,Deng,H,Jansson,Ma【Coreceptorusagepn—

maryh…imm~tdeflciencyvirustypeIisolat~vari~according

tobkllo#,1997.7I:7478

10Scartatti.G,Tresoldi.E.13iomdaIetInvivoevo[uti~ofHlv

1伸雌ptoeusgeandsensitivitytochemokinemediatedsup

pressicolNatureMed/cine,1997,3:1259

l】icalphenotypeand~teeeptorusageofhu

manimm~crobiologicaletI—url0】0glca

Hungaricah2000,47(2～3):131

12Jamson,eM,__Snlsitivitytoinhibi

tioabychemkin~胱nwithbiolngi~[phenotypeorpnmary

HIV1畦.ProcNat【Acadsc}.199693:l5382

13Zhang,L,Huang,Y,HeTeta_.HIV1subtypeandsecond—

receptoruseNature,l996,383;7∞

hers.C.D,He,—ltYPe1subtypes

coreeeptor,aⅡumRe

st~vlruses,l997.13:l357

15Asa13iorndalA【IdersSonaerhorg,ChartotteT~heraingerPI-e一

~typlcCh~acteristics口Ihumaniram~odeiieiencyvirustypeIsub

typeCi~olatesofEthiopianAIDSpetientsAIDSResea~handHu

rnanRetrovi~199915(7){647

(收稿{2000—8—9)