2024年3月9日发(作者：乔锦)
南开大学成人高等教育
本科生学位论文
顺铂类药物的发展历程和现状
学 号：
姓 名：
年 级：
专 业：
学习中心：
学 院：
指导教师：
完成日期：
甘肃广播电视大学
现代远程教育学院
二O一九年九月
摘 要
癌症是一大类恶性肿瘤的统称，是目前严重危害人类健康的一大顽症。近
30年来，顺铂类化合物的临床研究进展迅速，其抗肿瘤谱广，抗癌活性增强，
不良反应降低。已成为目前有关抗肿瘤药物研发的重要领域，顺铂类化合物将在
抗肿瘤中发挥更大作用。
关键词： 抗肿瘤药 ；顺铂类化合物 ；临床进展 ；临床评价
目 录
一、癌症的起因…………………………………………………… 1
二、抗癌药物顺铂类药物的发现过程…………………………… 2
三、铂类药物的发展过程………………………………………… 5
（一）铂类药物的作用机制………………………………………… 5
（二）三代铂类药物的发展………………………………………… 5
四、顺铂类药物的应用及在我国发展前景………………………8
参考文献………………………………………………………… 10
致谢……………………………………………………………… 11
声明……………………………………………………………… 12
顺铂类药物的发展历程和现状
以顺铂为代表的铂类抗癌药物是当今恶性肿瘤化疗的基石，实际上也是肿瘤
内科发展的基础之一。据统计，究队列以顺铂为主或含有顺铂的化疗方案占所有
化疗方案的顺铂对70％-80％。本文回顾顺铂类抗癌药物的发展史，以加深对恶
性肿瘤化疗现状的理解。
一、癌症的病因
人类为什么会患上癌症？众多医学研究及临床试验揭开了病魔的面纱:人体
细胞电子被抢夺是万病之源，活性氧（自由基ROS）是一种缺乏电子的物质（不
饱和电子物质），进入人体后到处争夺电子，如果夺去细胞蛋白分子的电子，使
蛋白质接上支链发生烷基化，形成畸变的分子而致癌。该畸变分子由于自己缺少
电子，又要去夺取邻近分子的电子，又使邻近分子也发生畸变而致癌。这样，恶
性循环就会形成大量畸变的蛋白分子，这些畸变的蛋白分子繁殖复制时，基因突
变。形成大量癌细胞，最后出现癌症。 癌症病情凶险异常，癌细胞的繁殖、扩
散的速度极快，现代医药常常束手无策。目睹癌症肆虐，难道人类就要坐以待毙
吗？其实不然。俗话说：一物降一物。临床试验证明：人体得到负氧离子后，由
于负离子带负电有多余的电子，可提供大量电子，从而阻断恶性循环，癌细胞就
可防止或被抑制。另外，负氧离子通过调节因恶性肿瘤引起的体内的酸碱失衡及
氧化还原状况失衡，维持体内环境的稳定性，促进正常的细胞代谢，减轻，消除
化疗的不良负作用，对患者的治疗非常有益。简言之就是负氧离子不仅可以有效
的抑制癌细胞转移更能从根本上预防癌症的发生，绝杀癌症毫不留情。
医学家指出癌症病因是：机体在环境污染、化学污染（化学毒素）、电离辐射、
自由基毒素、微生物（细菌、真菌、病毒等）及其代谢毒素、遗传特性、内分泌
失衡、免疫功能紊乱等等各种致癌物质、致癌因素的作用下导致身体正常细胞发
生癌变的结果，常表现为：局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。癌症是
机体正常细胞在多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。
1
二、抗癌药物顺铂类药物的发现过程
事情发生在1965年。一天，在美国密执根大学的实验室里，卢森堡博士和
同事一起正在做一个关于电场对细菌影响的实验。他们选用大肠义氏杆菌
(Eshefichia Co1i)作为研究对象。首先把它们放入一种“C”介质的培养液中(此
培养液由NH4Cl2g／L，NaH2P046g／L，KH2P043g／L，NaCl3g／L,MgCl20．01g
／L，Na2SO40．026g／L组成，鼓入压缩空气，然后在培养室中放入两个半圆柱
形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以50周／秒-100000周／秒改变的交流
电源。
实验开始了，当频率为1000周／秒的交流电加在电极两端，通2安培的电
流两小时后，发生了怪事：在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长，
茵体成丝状。它的长度竟然为正常细菌的300倍，然而细菌的个数却没有增加。
用生物学的语言来描述，就是茵体并没有发生分裂，它们的繁殖被抑制了，但细
菌的生长却没有被阻止。这意味着茵体产生了病态。
这个意外的发现，大大激起了研究者们的兴趣。是什么因素促使菌体变形生
长呢？在以往的细菌培养研究中，也曾观察到一些物理因素，例如紫外辐射，培
养液渗透压温度或者酸度的改变，都会影响菌体的生长。他们分别研究了这些影
响因素，一个个实验都做了，但并未得到类似的结果。会不会是电场对细菌的生
长施加了影响呢？然而，实验结果表明，如果不鼓入空气，仅仅通入氯气和氦气，
电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。这里，使人们意识到并非物理因素，
而是化学因素，并且是由氧气参与的电化学过程，使菌体产生异常生长。显然，
产生了氧化性的电解产物。用KI-淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉-碘
分子络合物的典型蓝色，这也证实了这种电解产物的存在，而通电前的培养液却
不能使该试剂变色。
那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如
ClO-、H202，、S2042-等可能的氧化性分子或离子，但都末检出。反过来，他们
向培养液中加入ClO-、H202和氮的氧化物等，试图激起大肠杆菌的异常生长，
但是奇迹并没有发生。
2
事情就这样不了了之了吗?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面
纱后面的。疑自山穷水尽的境地，往往绕过一重山后，又展现了辖然开朗的境界。
事物的发展也正是如此。卢森堡及同事们干脆把“C”培养液中的各种化学组分
单个或几个组合在一起分别进行电解，发现由含有C1-和NH4+离子组成的电解液
可以产生活性物质，但仍检测不到ClO-与氮氧化物的存在。这时，有人想到会
不会是所谓惰性的铂电极参加了电解氧化反应。在通常条件下，铂对于酸、减和
氧化还原反应表现一定的惰性，但从络合物化学观点来看，电解氧化后的铂离子
(Pt2+和Pt4+)却又是极强的络合物形成体。在上述电解条件下电解2小时，金
属铂在氧气和适当的配位体参与下生成了氯铂酸或氮铂酸铵。实际上，在电解后
的培养液中，测得氮铂酸的浓度为8ppm。同样，如果在培养液中加入10 Ppm氮
铂酸铵，无需进行电解，既能促使大肠杆菌丝状生长。至此，真相终于大白，铂
化学的“惰性”的假面具，掩盖了具有生物活性铂络合物的存在，现在它终于被
揭去了。
以后又发现，培养液在电解后放置2—3天，则变得具有更大的生物活性。
用光谱和离子电泳研究表明，这是由于发生了下述光化学反应的缘故：
(NH4)2PtCl6-->cis-(NH4)2PtCl4及其光化学反应的最终产物-顺式二氯二氨合
铂cis-(NH4)2PtCl4才是真正的主要生物活性物质。 顺铂络合物抑制细胞分裂
的特性，很自然地使人们联想到它们能否抑制癌细胞的分裂，从而使无法控制的
癌体停止发展呢？卢森堡旋即用cis-[Pt(NH3)2Cl2],cis-[Pt(En)Cl2)和
cis-[Pt(En) Cl4](其中En代表乙二胺)三个铂络合物对植入老鼠体内的实体瘤
Sarcoma180(S180)和白血瘤Leukamia L1210作动物实验，结果十分令人鼓舞，
老鼠体内的肿瘤受到抑制，在六个月后，有的老鼠肿瘤已消失。随后一系列的动
物和临床实验表明，它们对许多种肿瘤有抑制作用，呈现广谱的抗癌活性。就这
样，当络合物抗癌药物这扇大门刚露出一丝缝阳光时，在人们坚持不懈的努力下，
终于顶开了这扇大门，无机络合物开始进入抗配药物的行列，并且成为佼佼者。
顺铂（cisplatin）可以说名副其实的“老”药，本品是中心以二价铂同两
个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物，类似于双功能烷化剂，可抑制DNA
的复制过程。DDP细胞最敏感，高浓度时抑制RNA及蛋白质合成。本品对乏氧细
胞作用，进入人体后可扩散通过带电的细胞膜。目前认为，DDP主要作用部位在
3
DNA的嘌呤和嘧啶碱基。 作用与用途:本品属细胞周期非特异性药物，具有细胞
毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，有较强的广谱抗
癌作用。临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋
巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。
顺铂这个化疗药，相信很多人都知道或听说过, 这是一种可以说是神奇的化
学药（尽管其副作用也为人所诟病），它对睾丸癌的治愈率几乎是100%，并且
对肺癌、头颈癌、骨癌和早期卵巢癌也有很好的疗效。它结构非常简单，作用机
理比较明确，顺铂进入体内后，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结，抑制
癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡（详细作用机理可参见此英文网站）。
并且，更重要的是，顺铂对多种癌症都有很好的治疗和抗癌作用，可以说是一种
广谱抗癌药，因此，顺铂也被誉为“抗癌药里的青霉素”。
1969年Rosenberg报告顺铂具有潜在的抗癌(肉180细胞和白血病L1210细
胞)活性，随后顺铂进入了美国国家癌症研究的研究队列。1972年纽约的
Sloan-kettering纪念医院发现，顺铂对药物难治性肿瘤有良好的疗效。然而，
顺铂剂量为50～75mg/mn2治疗时的肾功能损害发生率达30％，其他毒性如听力
下降、低镁血症和神经毒性等在长期用药患者中也很明显。肾小管毒性成为进一
步研究顺铂的主要障碍，以至于在1974年不得不中止了顺铂的临床研究。1976
年纽约 Sloan- Ktering纪念医院的研究员Cvitkovic发现，通过氯化物液体
水化可以使顺铂保持无活性的二氯化物状态，阻止加合反应所必须的水合反应，
避免顺铂的肾毒性，从而使顺铂的临床研究得以继续进行。值得一提的
是， Cvitkovic后来成为研发奥沙利铂的领军人物。在开展临床研究6年后，
美国FDA主要根据印地安那大学的 Einhom等的研究于1978年12月批准顺铂
治疗睾丸癌，从此以后这种肿瘤患者的治愈率超过了90％。NCI和百时美施贵宝
( Bristol-myers Squibb)公司合作拓展了顺铂的应用范围，顺铂成为案丸癌、
膀胱癌肺癌、卵巢癌、头颈部肿、胃癌以及三阴性乳腺癌和其他少见肿瘤的联合
化疗的基石。顺铂上市后得到了广泛应用，但临床上碰到的最大问题是使用顺铂
后引起的严重的恶心和呕吐。这导致很多患者对化疗产生极度恐惧、甚至因此拒
绝化疗，使顺铂的临床应用一度受到很大限制，直到可大大减轻顺铂引起的恶心
和呕吐的5-经主转换(5 hydroxytryptamine，5-HT)受体亚型SHT受体拮抗剂
4
昂丹司琼出现。现已证实，5-HT3受体拮抗剂(如昂丹司琼)联用地塞米松的效果
更好。昂丹司琼控制急性或延迟性顺铂诱发的呕吐多在第1个疗程内即可达到令
人满意的效果，它的出现使顺铂在肿瘤化疗中的地位更为巩固。
三、铂类药物的发展历程
铂类药物开发于20世纪60年代，自1978年第一代铂类抗肿瘤药物顺铂在
美国上市至今，铂类新药研究开发经历了近40年的发展历程。
铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱，已成为目前临床上使用最广的化
疗药物之一，作为基本药物被广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、
胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。
（一）铂类药物的作用机制
铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA
形成Pt-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果。包括
4个过程：
①跨膜运转进入细胞；
②在细胞内发生离解反应生成水合配离子；
③向靶DNA迁移；
④与DNA配位形成Pt-DNA加合物，使DNA的合成受阻。
（二）三代铂类药物的发展。
铂类配合物的合成已历经三代。顺铂是第一代铂类抗癌药物。目前它已成为
广泛用于治疗睾丸癌、子宫颈癌、卵巢癌和膀胱癌的化疗药物之一。该药的使用
局限性是它的耐药性及剂量毒性尤其是对肾脏的损害较大。第二代铂类配合物。
以卡铂为代表,其水溶性优于顺铂,肾毒性低于顺铂,主要不良反应为骨髓抑制。
第三代铂类代表化合物是奥沙利铂(Oxalip latin)和乐铂(Lobap latin) 。奥沙
利铂全称是草酸-(反式-L-1, 2-环己二胺)合铂,实验研究表明,对大肠癌、卵巢
癌以及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株,包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著
的抑制作用。乐铂全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂( Ⅱ) ,由德国爱斯达制药有
5
限公司开发研制。研究表明,该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更
好, 毒性作用与卡铂相同, 且与顺铂无交叉耐药。铂类药物的发展历程：
第一代铂类
1844年，化学家Peyrone成功合成了cis-PtCl2(NH3)2，1965年美国生物
物理学教授Rosenberg等报告了顺铂具有潜在的抗癌活性。1978年12月，美国
FDA批准顺铂用于治疗睾丸癌，随后顺铂的应用范围不断拓展，作为肺癌、卵巢
癌、头颈部肿瘤、胃癌等多种肿瘤的一线治疗药物在临床上广泛应用。
顺铂的化学结构是简单的平面四方形，以二价铂为中心，两个氨基为配体，同时
连接两个氯作为离去基团。顺铂水化代谢过程中产生的大量氧自由基是引起肾损
伤的重要原因之一，离去基团氯对产生的氧自由基有重要影响。
顺铂的肾毒性、血液毒性、神经毒性均较强。
第二代铂类：等效、低毒
卡铂最早于1986年在美国上市，可联合长春瑞滨、吉西他滨或紫杉醇等用
于肺癌的治疗，可作为卵巢癌和胚胎细胞癌等的首选治疗药物（常与紫杉类药物
联合使用），还可用于食管癌的化放疗。
卡铂结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上的两个氯离子，增加了化合物的
水溶性，其水溶性是顺铂的16倍，由于离去基团有所不同，卡铂无顺铂突出的
肾毒性，但与顺铂具有相同的载体基团，与顺铂具交叉耐药性。
除造血系统毒性外，其他毒副作用低于顺铂。
奈达铂于1995年6月在日本首次获准上市。奈达铂对头颈部肿瘤、食道癌的有
效率均优于顺铂。
6
奈达铂结构上以乙醇酸取代顺铂分子上的两个氯离子，在水中的溶解度大约是顺
铂的10倍，且改变了药物在肾脏的分布，使其肾毒性较低。其剂量限制性毒性
为骨髓抑制所致血小板减少，肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低，对顺铂耐
药者使用奈达铂仍有效。
第三代铂类：高效、低毒、不交叉耐药
奥沙利铂于1996年10月在法国率先上市，2002年8月获得美国FDA批准。
奥沙利铂是第一个对结肠癌有显著疗效的铂类药物，临床上常与5-氟尿嘧啶或
卡培他滨、甲酰四氢叶酸钙联合使用。此外奥沙利铂对非小细胞肺癌、胃癌、胰
腺癌、胆管细胞癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、食管癌、肝癌和头颈部肿瘤等也有较
好的疗效。
奥沙利铂保持了顺铂的顺式结构，以铂为中心，二氨基环己烷作为保留配体，
以草酸基作为离去基团。引入的疏水性二氨基环己烷配体，阻止了修复蛋白与
DNA的结合，因此奥沙利铂成为第一个抵抗肿瘤细胞耐药性的铂类药物。
但奥沙利铂带来了一、二代络合物所没有的神经毒性，有学者提出是因其释放出
的草酸能螫合游离的钙离子，影响了钠离子通道，进而导致严重的神经毒性。
奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂和卡铂明显减轻，耐受性良好。
洛铂最初由德国ASAT公司创新原研，2005年3月全球率先在我国获准上市。目
前洛铂推荐用于小细胞肺癌、乳腺癌和慢性粒细胞白血病的治疗。
洛铂对肝癌细胞的敏感性高于顺铂，有良好的溶解度，易与碘油等药物乳化形成
“油包药”微粒而在病灶中充分沉积，且pH值接近人体正常生理值，经肝动脉
导管注射不会引起动脉刺激性痉挛，给药方便，在国内被推荐用于经导管动脉化
疗栓塞术（TACE）。
7
洛铂为1:1非对映异构体混合物，具有水溶性好、抗瘤谱广、抗瘤活性强及
毒副作用低等优点。洛铂毒性与卡铂相似，与顺铂无交叉耐药性。
四、顺铂类药物的应用及前景
顺铂在国外于1968年开始生产，1978年在美国投入市场。上市后，顺铂的
销售额很快就超过当时美国抗癌药销售额占首位的阿霉素。1982年，顺铂在美
国的销售额为0．75亿美元。1996，年，仅美国施贵宝公司生产的顺铂销售额就
达到1．6亿美元。目前，顺铂全球销售额达2．5亿美元。
现在，顺铂已被列入中国、美国、英国等许多国家的药典，世界上有数十家
企业生产。 顺铂已被列入中国、美国和英国等许多国家的药典。我国于1973
年研制成功顺铂，1976年投产。由于应用时间较长，临床对顺铂的作用和毒、
副反应比较了解，而且其对肿瘤的疗效比较稳定、价格相对低廉，故顺铂虽然有
诸多毒、副作用，但在我国仍是抗肿瘤的一线治疗药物，临床用量较大。
目前我国市场上的顺铂既有国产品、又有进口品，剂型主要为粉针剂和水针
剂。为提高顺铂的疗效并降低其毒、副作用，国内、外还研究开发了顺铂的多种
新剂型，如速溶干粉剂、混悬液、栓剂、植入剂、脂质体、白蛋白微球和聚乳酸
微球等。目前，在美国和加拿大，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种癌症中
被推荐为首选药物。另外，顺铂在其它许多癌症治疗中还被作为次选药物。在我
国的多种癌症治疗中，顺铂也都被作为首选。最近，有关顺铂联合其它药物治疗
癌症的研究方面又有新的进展，人们发现，顺铂与紫杉醇联用治疗晚期非小细胞
肺癌和晚期小细胞肺癌的反应率可达40％-50％或60％以上；另外，采用顺铂加
5—氟尿咳暖治疗晚期胃癌，总反应率达30％-50％。可见，顺铂的抗癌谱及应
用范围正在不断扩大，许多临床新方案也正在研究之中。
我国于1973年研制成功顺铂，1976年投产，产地有广东、山东、辽宁等。
目前，全国有原料药生产批文的企业8家，主要生产厂家为山东齐鲁制药厂、辽
宁锦州九泰公司、上海华联公司等，其中山东齐鲁制药厂产量最大，约占全国总
产量的2／3左右。我国顺铂的原料药产量不大，20世纪70年代年产量仅为几
公斤，80年代增长到十几公斤，20世纪末达到30公斤左右，2001年产量为45
公斤。
8
由于顺铂应用时间较长，临床对其各方面情况了解较详细，其对肿瘤的疗效比较
稳定，价格低廉，故在我国已成为抗肿瘤的一线治疗药物，临床常规用量较大。
近几年，其市场用量一直呈快速上升的态势。据中国医学科学院肿瘤医院统计，
2019年增加到上升了84％。据成都市医药公司对成都市抗肿瘤药物市场的调查
统计，2019年，我国市场顺铂的用量比2018年上升了71％。
现在，我国市场上的顺铂既有国产品，也有进口品，剂型主要为粉针剂和注
射剂。为提高顺铂的疗效，降低毒副作用，国内外专家还研究开发了多种新剂型，
如速溶干粉剂、混悬液、栓剂、植入剂、脂质体、白蛋白微球和聚乳酸微球等。
顺铂也已被列为《国家基本医疗保险药品目录》中抗肿瘤药物的乙类品种。虽然
顺铂有诸多毒副作用，但由于其疗效比较确切，价格相对低廉，预计今后市场销
售仍将稳步增长。
9
参考文献
[1] 李以欣(译). 癌症化学治疗的首选药物[J]. 国外医药-合成药生化药制剂
分册, 1998, 19(2): 89-101.
[2] 张伦. 铂类抗癌药物市场分析[J].中国药方, 2013, 3: 138-141.
[3] 刘伟平,高文桂,普绍平等. 治疗癌症的铂族金属配合物[J]. 药学进展,
2011, 25(1): 27-31.
[4] 王联红,尤启冬,苟少华. 抗肿瘤铂类配合物的研究进展[J]. 药物化学进展,
2013, 2: 161-187.
[5] 刘伟平,杨一昆,熊惠周等. 铂类抗癌配合物构效关系的理论探讨[J]. 贵金
属, 2016, 16(2): 10-15.
10
致 谢
本论文是在导师 的悉心指导之下完成的。导师渊博的专业知识，严谨的
治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，朴实无华、平易近人的
人格魅力对我影响深远。导师不仅授我以文，而且教我做人，却赋予我终生受益
无穷之道。本论文从选题到完成，几易其稿，每一步都是在导师的指导下完成的，
倾注了导师大量的心血，在此我向我的导师李霞副教授表示深切的谢意与祝福!
本论文的完成也离不开其他各位老师、同学和朋友的关心与帮助。在此也要
感谢 等各位老师在论文开题、初稿、预答辩期间所提出的宝贵意见，感谢课题
组为本论文提供的数据和建议，还要感谢同门的师兄师妹们，在科研过程中给我
以许多鼓励和帮助。回想整个论文的写作过程，虽有不易，却让我除却浮躁，经
历了思考和启示，也更加深切地体会了药学的精髓和意义，因此倍感珍惜。
11
关于南开大学现代远程教育学院本科生学位论文（设计）的
声明
本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在指导教师指导下，进行研究工
作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含
任何他人创作的、已公开发表或没有公开发表的作品内容。对本论文所涉及的研
究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原
创性声明的法律责任由本人承担。
学位论文作者签名：
年 月 日
12
2024年3月9日发(作者：乔锦)
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癌症是一大类恶性肿瘤的统称，是目前严重危害人类健康的一大顽症。近
30年来，顺铂类化合物的临床研究进展迅速，其抗肿瘤谱广，抗癌活性增强，
不良反应降低。已成为目前有关抗肿瘤药物研发的重要领域，顺铂类化合物将在
抗肿瘤中发挥更大作用。
关键词： 抗肿瘤药 ；顺铂类化合物 ；临床进展 ；临床评价
目 录
一、癌症的起因…………………………………………………… 1
二、抗癌药物顺铂类药物的发现过程…………………………… 2
三、铂类药物的发展过程………………………………………… 5
（一）铂类药物的作用机制………………………………………… 5
（二）三代铂类药物的发展………………………………………… 5
四、顺铂类药物的应用及在我国发展前景………………………8
参考文献………………………………………………………… 10
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顺铂类药物的发展历程和现状
以顺铂为代表的铂类抗癌药物是当今恶性肿瘤化疗的基石，实际上也是肿瘤
内科发展的基础之一。据统计，究队列以顺铂为主或含有顺铂的化疗方案占所有
化疗方案的顺铂对70％-80％。本文回顾顺铂类抗癌药物的发展史，以加深对恶
性肿瘤化疗现状的理解。
一、癌症的病因
人类为什么会患上癌症？众多医学研究及临床试验揭开了病魔的面纱:人体
细胞电子被抢夺是万病之源，活性氧（自由基ROS）是一种缺乏电子的物质（不
饱和电子物质），进入人体后到处争夺电子，如果夺去细胞蛋白分子的电子，使
蛋白质接上支链发生烷基化，形成畸变的分子而致癌。该畸变分子由于自己缺少
电子，又要去夺取邻近分子的电子，又使邻近分子也发生畸变而致癌。这样，恶
性循环就会形成大量畸变的蛋白分子，这些畸变的蛋白分子繁殖复制时，基因突
变。形成大量癌细胞，最后出现癌症。 癌症病情凶险异常，癌细胞的繁殖、扩
散的速度极快，现代医药常常束手无策。目睹癌症肆虐，难道人类就要坐以待毙
吗？其实不然。俗话说：一物降一物。临床试验证明：人体得到负氧离子后，由
于负离子带负电有多余的电子，可提供大量电子，从而阻断恶性循环，癌细胞就
可防止或被抑制。另外，负氧离子通过调节因恶性肿瘤引起的体内的酸碱失衡及
氧化还原状况失衡，维持体内环境的稳定性，促进正常的细胞代谢，减轻，消除
化疗的不良负作用，对患者的治疗非常有益。简言之就是负氧离子不仅可以有效
的抑制癌细胞转移更能从根本上预防癌症的发生，绝杀癌症毫不留情。
医学家指出癌症病因是：机体在环境污染、化学污染（化学毒素）、电离辐射、
自由基毒素、微生物（细菌、真菌、病毒等）及其代谢毒素、遗传特性、内分泌
失衡、免疫功能紊乱等等各种致癌物质、致癌因素的作用下导致身体正常细胞发
生癌变的结果，常表现为：局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。癌症是
机体正常细胞在多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。
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二、抗癌药物顺铂类药物的发现过程
事情发生在1965年。一天，在美国密执根大学的实验室里，卢森堡博士和
同事一起正在做一个关于电场对细菌影响的实验。他们选用大肠义氏杆菌
(Eshefichia Co1i)作为研究对象。首先把它们放入一种“C”介质的培养液中(此
培养液由NH4Cl2g／L，NaH2P046g／L，KH2P043g／L，NaCl3g／L,MgCl20．01g
／L，Na2SO40．026g／L组成，鼓入压缩空气，然后在培养室中放入两个半圆柱
形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以50周／秒-100000周／秒改变的交流
电源。
实验开始了，当频率为1000周／秒的交流电加在电极两端，通2安培的电
流两小时后，发生了怪事：在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长，
茵体成丝状。它的长度竟然为正常细菌的300倍，然而细菌的个数却没有增加。
用生物学的语言来描述，就是茵体并没有发生分裂，它们的繁殖被抑制了，但细
菌的生长却没有被阻止。这意味着茵体产生了病态。
这个意外的发现，大大激起了研究者们的兴趣。是什么因素促使菌体变形生
长呢？在以往的细菌培养研究中，也曾观察到一些物理因素，例如紫外辐射，培
养液渗透压温度或者酸度的改变，都会影响菌体的生长。他们分别研究了这些影
响因素，一个个实验都做了，但并未得到类似的结果。会不会是电场对细菌的生
长施加了影响呢？然而，实验结果表明，如果不鼓入空气，仅仅通入氯气和氦气，
电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。这里，使人们意识到并非物理因素，
而是化学因素，并且是由氧气参与的电化学过程，使菌体产生异常生长。显然，
产生了氧化性的电解产物。用KI-淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉-碘
分子络合物的典型蓝色，这也证实了这种电解产物的存在，而通电前的培养液却
不能使该试剂变色。
那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如
ClO-、H202，、S2042-等可能的氧化性分子或离子，但都末检出。反过来，他们
向培养液中加入ClO-、H202和氮的氧化物等，试图激起大肠杆菌的异常生长，
但是奇迹并没有发生。
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事情就这样不了了之了吗?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面
纱后面的。疑自山穷水尽的境地，往往绕过一重山后，又展现了辖然开朗的境界。
事物的发展也正是如此。卢森堡及同事们干脆把“C”培养液中的各种化学组分
单个或几个组合在一起分别进行电解，发现由含有C1-和NH4+离子组成的电解液
可以产生活性物质，但仍检测不到ClO-与氮氧化物的存在。这时，有人想到会
不会是所谓惰性的铂电极参加了电解氧化反应。在通常条件下，铂对于酸、减和
氧化还原反应表现一定的惰性，但从络合物化学观点来看，电解氧化后的铂离子
(Pt2+和Pt4+)却又是极强的络合物形成体。在上述电解条件下电解2小时，金
属铂在氧气和适当的配位体参与下生成了氯铂酸或氮铂酸铵。实际上，在电解后
的培养液中，测得氮铂酸的浓度为8ppm。同样，如果在培养液中加入10 Ppm氮
铂酸铵，无需进行电解，既能促使大肠杆菌丝状生长。至此，真相终于大白，铂
化学的“惰性”的假面具，掩盖了具有生物活性铂络合物的存在，现在它终于被
揭去了。
以后又发现，培养液在电解后放置2—3天，则变得具有更大的生物活性。
用光谱和离子电泳研究表明，这是由于发生了下述光化学反应的缘故：
(NH4)2PtCl6-->cis-(NH4)2PtCl4及其光化学反应的最终产物-顺式二氯二氨合
铂cis-(NH4)2PtCl4才是真正的主要生物活性物质。 顺铂络合物抑制细胞分裂
的特性，很自然地使人们联想到它们能否抑制癌细胞的分裂，从而使无法控制的
癌体停止发展呢？卢森堡旋即用cis-[Pt(NH3)2Cl2],cis-[Pt(En)Cl2)和
cis-[Pt(En) Cl4](其中En代表乙二胺)三个铂络合物对植入老鼠体内的实体瘤
Sarcoma180(S180)和白血瘤Leukamia L1210作动物实验，结果十分令人鼓舞，
老鼠体内的肿瘤受到抑制，在六个月后，有的老鼠肿瘤已消失。随后一系列的动
物和临床实验表明，它们对许多种肿瘤有抑制作用，呈现广谱的抗癌活性。就这
样，当络合物抗癌药物这扇大门刚露出一丝缝阳光时，在人们坚持不懈的努力下，
终于顶开了这扇大门，无机络合物开始进入抗配药物的行列，并且成为佼佼者。
顺铂（cisplatin）可以说名副其实的“老”药，本品是中心以二价铂同两
个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物，类似于双功能烷化剂，可抑制DNA
的复制过程。DDP细胞最敏感，高浓度时抑制RNA及蛋白质合成。本品对乏氧细
胞作用，进入人体后可扩散通过带电的细胞膜。目前认为，DDP主要作用部位在
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DNA的嘌呤和嘧啶碱基。 作用与用途:本品属细胞周期非特异性药物，具有细胞
毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，有较强的广谱抗
癌作用。临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋
巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。
顺铂这个化疗药，相信很多人都知道或听说过, 这是一种可以说是神奇的化
学药（尽管其副作用也为人所诟病），它对睾丸癌的治愈率几乎是100%，并且
对肺癌、头颈癌、骨癌和早期卵巢癌也有很好的疗效。它结构非常简单，作用机
理比较明确，顺铂进入体内后，铂与DNA单链内两点或双链发生交叉联结，抑制
癌细胞的DNA复制过程，使之发生细胞凋亡（详细作用机理可参见此英文网站）。
并且，更重要的是，顺铂对多种癌症都有很好的治疗和抗癌作用，可以说是一种
广谱抗癌药，因此，顺铂也被誉为“抗癌药里的青霉素”。
1969年Rosenberg报告顺铂具有潜在的抗癌(肉180细胞和白血病L1210细
胞)活性，随后顺铂进入了美国国家癌症研究的研究队列。1972年纽约的
Sloan-kettering纪念医院发现，顺铂对药物难治性肿瘤有良好的疗效。然而，
顺铂剂量为50～75mg/mn2治疗时的肾功能损害发生率达30％，其他毒性如听力
下降、低镁血症和神经毒性等在长期用药患者中也很明显。肾小管毒性成为进一
步研究顺铂的主要障碍，以至于在1974年不得不中止了顺铂的临床研究。1976
年纽约 Sloan- Ktering纪念医院的研究员Cvitkovic发现，通过氯化物液体
水化可以使顺铂保持无活性的二氯化物状态，阻止加合反应所必须的水合反应，
避免顺铂的肾毒性，从而使顺铂的临床研究得以继续进行。值得一提的
是， Cvitkovic后来成为研发奥沙利铂的领军人物。在开展临床研究6年后，
美国FDA主要根据印地安那大学的 Einhom等的研究于1978年12月批准顺铂
治疗睾丸癌，从此以后这种肿瘤患者的治愈率超过了90％。NCI和百时美施贵宝
( Bristol-myers Squibb)公司合作拓展了顺铂的应用范围，顺铂成为案丸癌、
膀胱癌肺癌、卵巢癌、头颈部肿、胃癌以及三阴性乳腺癌和其他少见肿瘤的联合
化疗的基石。顺铂上市后得到了广泛应用，但临床上碰到的最大问题是使用顺铂
后引起的严重的恶心和呕吐。这导致很多患者对化疗产生极度恐惧、甚至因此拒
绝化疗，使顺铂的临床应用一度受到很大限制，直到可大大减轻顺铂引起的恶心
和呕吐的5-经主转换(5 hydroxytryptamine，5-HT)受体亚型SHT受体拮抗剂
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昂丹司琼出现。现已证实，5-HT3受体拮抗剂(如昂丹司琼)联用地塞米松的效果
更好。昂丹司琼控制急性或延迟性顺铂诱发的呕吐多在第1个疗程内即可达到令
人满意的效果，它的出现使顺铂在肿瘤化疗中的地位更为巩固。
三、铂类药物的发展历程
铂类药物开发于20世纪60年代，自1978年第一代铂类抗肿瘤药物顺铂在
美国上市至今，铂类新药研究开发经历了近40年的发展历程。
铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱，已成为目前临床上使用最广的化
疗药物之一，作为基本药物被广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、
胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。
（一）铂类药物的作用机制
铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA
形成Pt-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果。包括
4个过程：
①跨膜运转进入细胞；
②在细胞内发生离解反应生成水合配离子；
③向靶DNA迁移；
④与DNA配位形成Pt-DNA加合物，使DNA的合成受阻。
（二）三代铂类药物的发展。
铂类配合物的合成已历经三代。顺铂是第一代铂类抗癌药物。目前它已成为
广泛用于治疗睾丸癌、子宫颈癌、卵巢癌和膀胱癌的化疗药物之一。该药的使用
局限性是它的耐药性及剂量毒性尤其是对肾脏的损害较大。第二代铂类配合物。
以卡铂为代表,其水溶性优于顺铂,肾毒性低于顺铂,主要不良反应为骨髓抑制。
第三代铂类代表化合物是奥沙利铂(Oxalip latin)和乐铂(Lobap latin) 。奥沙
利铂全称是草酸-(反式-L-1, 2-环己二胺)合铂,实验研究表明,对大肠癌、卵巢
癌以及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株,包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著
的抑制作用。乐铂全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂( Ⅱ) ,由德国爱斯达制药有
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限公司开发研制。研究表明,该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更
好, 毒性作用与卡铂相同, 且与顺铂无交叉耐药。铂类药物的发展历程：
第一代铂类
1844年，化学家Peyrone成功合成了cis-PtCl2(NH3)2，1965年美国生物
物理学教授Rosenberg等报告了顺铂具有潜在的抗癌活性。1978年12月，美国
FDA批准顺铂用于治疗睾丸癌，随后顺铂的应用范围不断拓展，作为肺癌、卵巢
癌、头颈部肿瘤、胃癌等多种肿瘤的一线治疗药物在临床上广泛应用。
顺铂的化学结构是简单的平面四方形，以二价铂为中心，两个氨基为配体，同时
连接两个氯作为离去基团。顺铂水化代谢过程中产生的大量氧自由基是引起肾损
伤的重要原因之一，离去基团氯对产生的氧自由基有重要影响。
顺铂的肾毒性、血液毒性、神经毒性均较强。
第二代铂类：等效、低毒
卡铂最早于1986年在美国上市，可联合长春瑞滨、吉西他滨或紫杉醇等用
于肺癌的治疗，可作为卵巢癌和胚胎细胞癌等的首选治疗药物（常与紫杉类药物
联合使用），还可用于食管癌的化放疗。
卡铂结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上的两个氯离子，增加了化合物的
水溶性，其水溶性是顺铂的16倍，由于离去基团有所不同，卡铂无顺铂突出的
肾毒性，但与顺铂具有相同的载体基团，与顺铂具交叉耐药性。
除造血系统毒性外，其他毒副作用低于顺铂。
奈达铂于1995年6月在日本首次获准上市。奈达铂对头颈部肿瘤、食道癌的有
效率均优于顺铂。
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奈达铂结构上以乙醇酸取代顺铂分子上的两个氯离子，在水中的溶解度大约是顺
铂的10倍，且改变了药物在肾脏的分布，使其肾毒性较低。其剂量限制性毒性
为骨髓抑制所致血小板减少，肾毒性和胃肠道副反应较顺铂有所降低，对顺铂耐
药者使用奈达铂仍有效。
第三代铂类：高效、低毒、不交叉耐药
奥沙利铂于1996年10月在法国率先上市，2002年8月获得美国FDA批准。
奥沙利铂是第一个对结肠癌有显著疗效的铂类药物，临床上常与5-氟尿嘧啶或
卡培他滨、甲酰四氢叶酸钙联合使用。此外奥沙利铂对非小细胞肺癌、胃癌、胰
腺癌、胆管细胞癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、食管癌、肝癌和头颈部肿瘤等也有较
好的疗效。
奥沙利铂保持了顺铂的顺式结构，以铂为中心，二氨基环己烷作为保留配体，
以草酸基作为离去基团。引入的疏水性二氨基环己烷配体，阻止了修复蛋白与
DNA的结合，因此奥沙利铂成为第一个抵抗肿瘤细胞耐药性的铂类药物。
但奥沙利铂带来了一、二代络合物所没有的神经毒性，有学者提出是因其释放出
的草酸能螫合游离的钙离子，影响了钠离子通道，进而导致严重的神经毒性。
奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂和卡铂明显减轻，耐受性良好。
洛铂最初由德国ASAT公司创新原研，2005年3月全球率先在我国获准上市。目
前洛铂推荐用于小细胞肺癌、乳腺癌和慢性粒细胞白血病的治疗。
洛铂对肝癌细胞的敏感性高于顺铂，有良好的溶解度，易与碘油等药物乳化形成
“油包药”微粒而在病灶中充分沉积，且pH值接近人体正常生理值，经肝动脉
导管注射不会引起动脉刺激性痉挛，给药方便，在国内被推荐用于经导管动脉化
疗栓塞术（TACE）。
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洛铂为1:1非对映异构体混合物，具有水溶性好、抗瘤谱广、抗瘤活性强及
毒副作用低等优点。洛铂毒性与卡铂相似，与顺铂无交叉耐药性。
四、顺铂类药物的应用及前景
顺铂在国外于1968年开始生产，1978年在美国投入市场。上市后，顺铂的
销售额很快就超过当时美国抗癌药销售额占首位的阿霉素。1982年，顺铂在美
国的销售额为0．75亿美元。1996，年，仅美国施贵宝公司生产的顺铂销售额就
达到1．6亿美元。目前，顺铂全球销售额达2．5亿美元。
现在，顺铂已被列入中国、美国、英国等许多国家的药典，世界上有数十家
企业生产。 顺铂已被列入中国、美国和英国等许多国家的药典。我国于1973
年研制成功顺铂，1976年投产。由于应用时间较长，临床对顺铂的作用和毒、
副反应比较了解，而且其对肿瘤的疗效比较稳定、价格相对低廉，故顺铂虽然有
诸多毒、副作用，但在我国仍是抗肿瘤的一线治疗药物，临床用量较大。
目前我国市场上的顺铂既有国产品、又有进口品，剂型主要为粉针剂和水针
剂。为提高顺铂的疗效并降低其毒、副作用，国内、外还研究开发了顺铂的多种
新剂型，如速溶干粉剂、混悬液、栓剂、植入剂、脂质体、白蛋白微球和聚乳酸
微球等。目前，在美国和加拿大，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等18种癌症中
被推荐为首选药物。另外，顺铂在其它许多癌症治疗中还被作为次选药物。在我
国的多种癌症治疗中，顺铂也都被作为首选。最近，有关顺铂联合其它药物治疗
癌症的研究方面又有新的进展，人们发现，顺铂与紫杉醇联用治疗晚期非小细胞
肺癌和晚期小细胞肺癌的反应率可达40％-50％或60％以上；另外，采用顺铂加
5—氟尿咳暖治疗晚期胃癌，总反应率达30％-50％。可见，顺铂的抗癌谱及应
用范围正在不断扩大，许多临床新方案也正在研究之中。
我国于1973年研制成功顺铂，1976年投产，产地有广东、山东、辽宁等。
目前，全国有原料药生产批文的企业8家，主要生产厂家为山东齐鲁制药厂、辽
宁锦州九泰公司、上海华联公司等，其中山东齐鲁制药厂产量最大，约占全国总
产量的2／3左右。我国顺铂的原料药产量不大，20世纪70年代年产量仅为几
公斤，80年代增长到十几公斤，20世纪末达到30公斤左右，2001年产量为45
公斤。
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由于顺铂应用时间较长，临床对其各方面情况了解较详细，其对肿瘤的疗效比较
稳定，价格低廉，故在我国已成为抗肿瘤的一线治疗药物，临床常规用量较大。
近几年，其市场用量一直呈快速上升的态势。据中国医学科学院肿瘤医院统计，
2019年增加到上升了84％。据成都市医药公司对成都市抗肿瘤药物市场的调查
统计，2019年，我国市场顺铂的用量比2018年上升了71％。
现在，我国市场上的顺铂既有国产品，也有进口品，剂型主要为粉针剂和注
射剂。为提高顺铂的疗效，降低毒副作用，国内外专家还研究开发了多种新剂型，
如速溶干粉剂、混悬液、栓剂、植入剂、脂质体、白蛋白微球和聚乳酸微球等。
顺铂也已被列为《国家基本医疗保险药品目录》中抗肿瘤药物的乙类品种。虽然
顺铂有诸多毒副作用，但由于其疗效比较确切，价格相对低廉，预计今后市场销
售仍将稳步增长。
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属, 2016, 16(2): 10-15.
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致 谢
本论文是在导师 的悉心指导之下完成的。导师渊博的专业知识，严谨的
治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，朴实无华、平易近人的
人格魅力对我影响深远。导师不仅授我以文，而且教我做人，却赋予我终生受益
无穷之道。本论文从选题到完成，几易其稿，每一步都是在导师的指导下完成的，
倾注了导师大量的心血，在此我向我的导师李霞副教授表示深切的谢意与祝福!
本论文的完成也离不开其他各位老师、同学和朋友的关心与帮助。在此也要
感谢 等各位老师在论文开题、初稿、预答辩期间所提出的宝贵意见，感谢课题
组为本论文提供的数据和建议，还要感谢同门的师兄师妹们，在科研过程中给我
以许多鼓励和帮助。回想整个论文的写作过程，虽有不易，却让我除却浮躁，经
历了思考和启示，也更加深切地体会了药学的精髓和意义，因此倍感珍惜。
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关于南开大学现代远程教育学院本科生学位论文（设计）的
声明
本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在指导教师指导下，进行研究工
作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含
任何他人创作的、已公开发表或没有公开发表的作品内容。对本论文所涉及的研
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创性声明的法律责任由本人承担。
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