miR-199a-5p、HIF-1a在甲状腺乳头状癌中的表达及其临床意义-USB迷|专注于互联网分享

2024年10月26日发(作者：季翠阳)

局解手术学杂志　

ＪＲＥＧＡＮＡＴＯＰＥＲＳＵＲＧ　２０２２，３１（３）　　　　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｊｓｓｘｚｚ．ｃｎ

ｄｏｉ：１０．１１６５９／ｊｊｓｓｘ．０７Ｅ０２１１１５

２３９

·临床研究·

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ、ＨＩＦ１ａ在甲状腺乳头状癌中的表达及其临床意义

马素刚

１

，陈万军

２

，王春艳

１

，李　杨

１

，孟明晨

１

（１．济南市章丘区人民医院甲状腺乳腺外科，山东济南２５０２００；２．山东省肿

瘤医院头颈外科，山东济南２５０１１７）

［摘　要］　目的　探讨ｍｉＲ１９９ａ５ｐ、缺氧诱导因子１（ＨＩＦ１）在甲状腺乳头状癌（ＰＴＣ）中的表达及其临床意义。方法

αα

收集５０例ＰＴＣ患者手术切除的癌组织及癌旁组织，分别采用原位荧光杂交技术和免疫组织化学法检测ｍｉＲ１９９ａ５ｐ及ＨＩＦ１

的

表达，并分析ｍｉＲ１９９ａ５ｐ及ＨＩＦ１ｏｘ回归分析影响患者预后的危险因素，采用Ｓｐｅａｒｍａｎ相关

的表达与临床特征的关系。采用Ｃ

ｉＲ１９９ａ５ｐ与ＨＩＦ１采用ＫａｐｌａｎＭｅｉｅｒ生存曲线分析患者的５年生存率。结果　癌组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ系数分析ｍ

表达的相关性，

的阳性表达率为２２．００％，明显低于癌旁组织的５２．００％（Ｐ＜０．０５）；ＨＩＦ１８．００％，明显高于癌旁组织的

的阳性表达率为５

１６．００％（Ｐ＜０．０５）。癌组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阴性表达、ＨＩＦ１ｍ、淋巴结转移及ＴＮＭ分期为

Ⅲ

～

阳性表达与肿瘤直径

≥

４ｃ

Ⅳ

期有

关（Ｐ＜０．０５）。ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阴性表达、ＨＩＦ１淋巴结转移、ＴＮＭ分期为

Ⅲ

～

Ⅳ

期是影响患者预后的独立危险因素

阳性表达、

（Ｐ＜０．０５）。ｍｉＲ１９９ａ５ｐ与ＨＩＦ１ｒ＝－０．７９５，Ｐ＝０．０００）；ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阳性表达患者的５年生存率

的表达呈明显负相关（

（１００％）明显高于阴性表达患者（８２．０５％），差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；ＨＩＦ１９５．２４％）明显高

阴性表达患者的５年生存率（

于阳性表达患者（７９．３１％），差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。结论　ＰＴＣ组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ低表达，ＨＩＦ１二者呈负相

高表达，

ｍ、淋巴结转移、ＴＮＭ分期为

Ⅲ

～是影响ＰＴＣ患者预后的危险因素。关，并与肿瘤直径

≥

４ｃ

Ⅳ

期及５年生存率密切相关，

［关键词］甲状腺乳头状癌；微小ＲＮＡ；缺氧诱导因子１；临床特征；预后；生存分析

［中图分类号］Ｒ７３６．１　［文献标识码］Ａ　［收稿日期］２０２１０７２１

ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｉＲ１９９ａ５ｐａｎｄＨＩＦ１ｎｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｔｈｅｉｒｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｓ

ｉ

１２１１１

ＭＡＳｕｇａｎｇ，ＣＨＥＮＷａｎｊｕｎ，ＷＡＮＧＣｈｕｎｙａｎ，ＬＩＹａｎｇ，ＭＥＮＧＭｉｎｇｃｈｅｎ　

（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＴｈｙｒｏｉｄＢｒｅａｓｔＳｕｒｇｅｒｙ，

ＺｈａｎｇｑｉｕＤｉｓｔｒｉｃｔＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌｉｎＪｉｎａｎ，ＪｉｎａｎＳｈａｎｄｏｎｇ２５０２００，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｄａｎｄＮｅｃｋＳｕｒｇｅｒｙ，ＳｈａｎｄｏｎｇＣａｎｃｅｒ

，ＪｉｎａｎＳｈａｎｄｏｎｇ２５０１１７，Ｃｈｉｎａ）Ｈｏｓｐｉｔａｌ

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｉＲ１９９ａ５ｐａｎｄｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ＨＩＦ１）ｉｎｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄ

（

ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＰＴＣ）ａｎｄｔｈｅｉｒｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｓｕｒｇｉｃａｌｒｅｓｅｃｔｅｄｃａｒｃｉｎｏｍａｔｉｓｓｕｅｓａｎｄａｄｊａｃｅｎｔｔｉｓｓｕｅｓｏｆ５０ＰＴＣｐａｔｉｅｎｔｓ

ｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄ．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｉＲ１９９ａ５ｐａｎｄＨＩＦ１ｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎａｎｄｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，

ｗ

ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＴｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｉＲ１９９ａ５ｐ，ＨＩＦ１ｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄ．Ｔｈｅｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｔｈａｔ

ａ

ａｆｆｅｃｔｉｎｇ’ｐｒｏｇｎｏｓｉｓｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄｂｙＣｏｘｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓ，ｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｉＲ１９９ａ５ｐａｎｄＨＩＦ１ａｓ

ｗ

ａｎａｌｙｚｅｄｂｙＳｐｅａｒｍａｎｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ，ａｎｄｔｈｅ５ｙｅａｒｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗａｓａｎａｌｙｚｅｄｂｙＫａｐｌａｎＭｅｉｅｒｓｕｒｖｉｖａｌｃｕｒｖｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ

ＴｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｏｆｍｉＲ１９９ａ５ｐｉｎｔｈｅｃａｒｃｉｎｏｍａｔｉｓｓｕｅｓｗａｓ２２．００％，ｗｈｉｃｈｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｔｈｅａｄｊａｃｅｎｔ

Ｐ＜０．０５）．ＴｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｏｆＨＩＦ１ｎｔｈｅｃａｒｃｉｎｏｍａｔｉｓｓｕｅｓｗａｓ５８．００％，ｗｈｉｃｈｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｉｓｓｕｅｓｏｆ５２．００％（

ｉ

ｔｈａｎｔｈａｔｉｎｔｈｅａｄｊａｃｅｎｔｔｉｓｓｕｅｓｏｆ１６．００％（Ｐ＜０．０５）．ＴｈｅｎｅｇａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｉＲ１９９ａ５ｐａｎｄｔｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＩＦ１ｎｔｈｅ

ｉ

ｃａｒｃｉｎｏｍａｔｉｓｓｕｅｓｗｅｒｅｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｕｍｏｒｄｉａｍｅｔｅｒｍ，ｌｙｍｐｈａｔｉｃｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄＴＮＭｓｔａｇｅｏｆｏｔａｇｅｓ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅｎｅｇａｔｉｖｅ

≥

４ｃ

Ⅲ

ｔ

Ⅳ

ｓ

，ｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＩＦ１，ｌｙｍｐｈａｔｉｃｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ａｎｄＴＮＭｓｔａｇｅｏｆｏｔａｇｅｓｗｅｒｅｔｈｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｉｓｋｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｉＲ１９９ａ５ｐ

αⅢ

ｔ

Ⅳ

ｓ

ｆａｃｔｏｒｓｔｈａｔａｆｆｅｃｔｉｎｇｐａｔｉｅｎｔｓ’ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｉＲ１９９ａ５ｐｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＨＩＦ１ｒ＝－０．７９５，

（

Ｐ＝０．０００）．Ｔｈｅ５ｙｅａｒｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｉＲ１９９ａ５ｐ（１００％）ｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆ

８２．０５％），ｗｉｔｈｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ（Ｐ＜０．０５），ｔｈｅ５ｙｅａｒｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｎｅｇａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（

ｎｅｇａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＩＦ１９５．２４％）ｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（７９．３１％），ｗｉｔｈｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ

（

ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＴｈｅｒｅａｒｅｌｏｗｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｉＲ１９９ａ５ｐａｎｄｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＩＦ１ｎｔｈｅＰＴＣｔｉｓｓｕｅｓ．

ｉ

ｍｉＲ１９９ａ５ｐａｎｄＨＩＦ１ｒｅｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ，ａｎｄｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｕｍｏｒｄｉａｍｅｔｅｒｍ，ｌｙｍｐｈａｔｉｃｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ＴＮＭｓｔａｇｅｏｆｏ

ａ

≥

４ｃ

Ⅲ

ｔ

Ⅳ

ｓｔａｇｅｓａｎｄ５ｙｅａｒｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅ，ｗｈｉｃｈａｒｅｔｈｅｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｏｆｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎＰＴＣｐａｔｉｅｎｔｓ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｍｉｃｒｏＲＮＡ；ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１；ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ；ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ；ｓｕｒｖｉｖａｌａｎａｌｙｓｉｓ

［基金项目］济南市卫生和计划生育委员会科技计划项目（２０１８２５７）

　［通信作者］马素刚，Ｅｍａｉｌ；ｍａｓｇ７８１０＠１６３．ｃｏｍ

２４０

局解手术学杂志　

ＪＲＥＧＡＮＡＴＯＰＥＲＳＵＲＧ　２０２２，３１（３）　　　　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｊｓｓｘｚｚ．ｃｎ

　　甲状腺乳头状癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，

ＰＴＣ）是最为常见的甲状腺恶性肿瘤，占８０％以上

［１］

。

尽管ＰＴＣ手术治疗效果较好，然而一旦出现远处转

移，会极大缩短患者的生存时间，５年生存率明显降

低

［２］

。因此，寻找敏感的检测指标及预后评估指标对

ＰＴＣ患者手术方式的选择、临床治疗方案的制订、改善

预后及降低病死率均有重要意义。近年来，微小ＲＮＡ

（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）在肿瘤相关疾病的研究中较为

热门。ｍｉＲ１９９ａ在多种肿瘤组织中呈异常表达，提示

其与肿瘤的发生发展密切相关

［３］

。以往研究显示，

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ在ＰＴＣ细胞和组织中呈低表达

［４］

，缺氧

诱导因子１

（ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１

，ＨＩＦ１

）在

甲状腺癌组织中呈高表达

［５］

。基于此，本研究拟进一

步探讨ｍｉＲ１９９ａ５ｐ及ＨＩＦ１

在ＰＴＣ组织中的表达

及其临床意义，以期为ＰＴＣ的临床治疗及新药开发提

供理论依据。

１　资料与方法

１．１　临床资料

选择２０１５年１月～１２月我院收治的５０例ＰＴＣ

患者为研究对象，收集患者手术切除的癌组织及癌旁

组织。５０例ＰＴＣ患者中男１１例，女３９例；年龄３８～

７０岁，平均（５７．４６±６．２９）岁。纳入标准：

①

符合《甲

状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》

［６］

中ＰＴＣ的

诊断标准，并经术后病理确诊；

②

年龄１８岁及以上；

③

术前未行放化疗及生物治疗；

④

临床资料完整。排

除标准：

①

伴有结节性甲状腺肿；

②

伴有其他恶性肿

瘤；

③

有内分泌疾病；

④

孕妇或哺乳期女性。本研究经

济南市章丘区人民医院医学伦理委员会审核批准

（ＥＣ２０１９０８０２１０３０）。

１．２　原位荧光杂交技术检测ｍｉＲ１９９ａ５ｐ的表达

癌组织及癌旁组织样本经４％多聚甲醛固定，石

蜡包埋并切片，室温保存待用。３％过氧化氢溶液室温

灭活内源性过氧化物酶；暴露ＲＮＡ核酸片段；滴加原

位杂交试剂盒胃蛋白酶（博士德）预杂交，切片放入预

杂交湿盒并滴加预杂交液进行杂交，加入ｍｉＲＮＡｂｕｆｆｅｒ

稀释地高辛，用以标记ｍｉＲ１９９ａ５ｐ探针，盖玻片覆盖

过夜；采用ＰＢＳ清洗切片，滴加生物素化鼠抗地高辛，

再次清洗后滴加生物素化过氧化物酶，ＤＡＢ显色试剂

盒显色，苏木素复染，酒精梯度脱水、透明，并在光学显

微镜下观察。ｍｉＲ１９９ａ５ｐ定位在肿瘤细胞胞浆则为

阳性表达。

１．３　免疫组织化学法检测ＨＩＦ１

的表达

石蜡切片脱蜡、梯度脱水，柠檬酸钠抗原修复，

３％过氧化氢溶液灭活内源性过氧化物酶，ＢＳＡ封闭，

一抗、二抗孵育，ＤＡＢ显色，苏木素复染，脱水封片，在

光学显微镜下进行观察。由两位不清楚患者状况的病

理科专家独立阅片及评分，取平均值，若分歧过大则请

另一位专家参评。染色呈棕黄色或黄褐色细小颗粒则

为阳性。染色强度计分标准：无着色为０分，浅黄色为

１分，棕黄色为２分，棕褐色为３分；染色阳性细胞率

记分标准：随机选取４个高倍镜视野进行观察，记录

阳性细胞率，低于１％为０分，１％～１０％为１分，

１１％～５０％为２分，５１％～８０％为３分，８０％以上为

４分。采用免疫反应评分系统，即染色强度得分与阳

性细胞率得分的乘积则为综合得分，综合得分

≥

４分

为阳性表达。

１．４　观察指标

收集患者的性别、年龄、肿瘤直径、淋巴结转移、

ＴＮＭ分期等资料。所有患者术后均随访１２～６０个

月，平均（５３．７０±４．２５）个月，无失访病例。生存时间

为术后至２０２０年１２月，或至死亡、复发等不良预后的

时间。

１．５　统计学方法

使用ＳＰＳＳ２２．０统计学软件进行数据分析。计数

资料以率（％）表示，采用

２

检验分析ｍｉＲ１９９ａ５ｐ及

ＨＩＦ１

表达情况与临床特征的关系；采用Ｃｏｘ回归分

析影响患者预后的危险因素；采用Ｓｐｅａｒｍａｎ相关系数

分析ｍｉＲ１９９ａ５ｐ与ＨＩＦ１

表达的相关性；采用

ＫａｐｌａｎＭｅｉｅｒ生存曲线分析患者的５年生存率。以

Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。

２　结果

２．１　癌组织及癌旁组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ、ＨＩＦ１

的表达

癌组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ的阳性表达率为２２．００％

（１１／５０），显著低于癌旁组织的５２．００％（２６／５０），差异

有统计学意义（

２

＝１４．２６３，Ｐ＝０．０００）。癌组织中

ＨＩＦ１

的阳性表达率为５８．００％（２９／５０），显著高于

癌旁组织的１６．００％（８／５０），差异有统计学意义（

２

＝

１７．４５１，Ｐ＝０．０００），见图１。

２．２　ｍｉＲ１９９ａ５ｐ、ＨＩＦ１

表达与临床特征的关系

不同性别、年龄患者癌组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ、

ＨＩＦ１

的表达比较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；肿

瘤直径

≥

４ｃｍ、淋巴结转移及ＴＮＭ分期为

Ⅲ

～

Ⅳ

期的

患者癌组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阴性表达率及ＨＩＦ１

阳

性表达率均明显高于肿瘤直径＜４ｃｍ、无淋巴结转移

及ＴＮＭ分期为

Ⅰ

～

Ⅱ

期的患者（Ｐ＜０．０５），见表１。

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２４１

ａ：ｍｉＲ１９９ａ５ｐ（原位荧光杂交，×１００）；ｂ：ＨＩＦ１（免疫组化染色，×２００）

图１　ｍｉＲ１９９ａ５ｐ、ＨＩＦ１

的阳性表达

表１　ｍｉＲ１９９ａ５ｐ、ＨＩＦ１例（％）］

表达与临床特征的关系［

临床特征

性别男

女

年龄＜６０岁

０岁

≥

６

肿瘤直径＜４ｃｍ

ｍ

≥

４ｃ

淋巴结转移无

有

ｎ

１１

３９

２０

３０

４３

７

２９

２１

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ

阳性表达

２（１８．１８）

９（２３．０８）

５（２５．００）

６（１２．００）

１０（２３．２６）

１（１４．２９）

９（３１．０３）

２（９．５２）　

阴性表达

９（８１．８２）

３０（７６．９２）

１６（８０．００）

２３（７６．６７）

３３（７６．７４）

６（８５．７１）

２０（６８．９７）

１９（９０．４８）

２３（７１．８８）

１６（８８．８９）

９．６２８０．００４

１１．７５３０．０００

１０．９７２０．０００

０．９８６０．４２２

２

ＨＩＦ１

Ｐ

０．３８９

阳性表达

６（５４．５５）

２３（５８．９７）

１２（６０．００）

１７（５６．６７）

２３（５３．４９）

６（８５．７１）

１１（３７．９３）

１８（８５．７１）

１４（４３．７５）

１５（８３．３３）

阴性表达

５（４５．４５）

１６（４１．０３）

８（４０．００）

１３（４３．３３）

２０（４６．５１）

１（１４．２９）

１８（６２．０７）

３（１４．２９）

１８（５６．２５）

３（１６．６７）

１１．６９２０．０００

１５．３０５０．０００

１３．６５８０．０００

１．０１２０．４０３

２

Ｐ

０．５６２１．０４７０．８４３

ＴＮＭ分期３２９（２８．１３）

Ⅰ

～

Ⅱ

期

Ⅲ

～

Ⅳ

期１８２（１１．１１）

２．３　患者预后的危险因素

以ｍｉＲ１９９ａ５ｐ（０＝阳性表达，１＝阴性表达）、

ＨＩＦ１（０＝阴性表达，１＝阳性表达）、淋巴结转移

（０＝无，１＝有）、ＴＮＭ分期（０＝

Ⅰ

～

Ⅱ

期，１＝

Ⅲ

～

为自变量，以患者的预后为因变量进行Ｃｏｘ回

Ⅳ

期）

归分析，结果显示，

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阴性表达、ＨＩＦ１

阳

ＴＮＭ分期为

Ⅲ

～

Ⅳ

期是影响患性表达、淋巴结转移、

者预后的独立危险因素（Ｐ＜０．０５），见表２。

表２　Ｃｏｘ回归分析影响患者预后的危险因素

变量

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ

ＨＩＦ１

肿瘤直径

淋巴结转移

ＴＮＭ分期

单因素

ＨＲ９５％ＣＩＰＨＲ

多因素

９５％ＣＩＰ

２．３７１．５６～３．０４０．０００

２．５９１．６７～３．８５０．００２

１．１７０．８５～１．５２０．１０４

１．７６１．２２～２．７５０．０００

２．１５１．６０～３．７２０．０００

１．４８１．０７～１．８３０．００８

１．６２１．２６～１．９００．００３

图２　患者癌组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ表达与ＨＩＦ１

表达的相关性

２．５　患者的生存分析

在随访期间，５０例患者中有４３例存活，７例死亡，

存活率为８６．００％。ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阳性表达患者的

５年生存率为１００％（１１／１１），明显高于ｍｉＲ１９９ａ５ｐ

阴性表达患者的８２．０５％（３２／３９），差异有统计学意义

（Ｐ＜０．０５）；ＨＩＦ１

阴性表达患者的５年生存率为

９５．２４％（２０／２１），明显高于ＨＩＦ１

阳性表达患者的

７９．３１％（２３／２９），差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），

见图３。

１．６９１．３６～２．０４０．０００

１．７２１．４７～２．１１０．０００

２．４　危险因素之间的相关性分析

Ｓｐｅａｒｍａｎ相关系数分析显示，患者肿瘤直径、淋

ＮＭ分期之间无明显相关性（Ｐ＞０．０５）；巴结转移及Ｔ

癌组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ表达与ＨＩＦ１

表达呈明显负

相关（ｒ＝－０．７９５，Ｐ＝０．０００），见图２。

２４２

局解手术学杂志　

ＪＲＥＧＡＮＡＴＯＰＥＲＳＵＲＧ　２０２２，３１（３）　　　　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｊｓｓｘｚｚ．ｃｎ

ａ：ｍｉＲ１９９ａ５ｐ；ｂ：ＨＩＦ１

图３　患者的ＫａｐｌａｎＭｅｉｅｒ生存曲线

３　讨论

ＰＴＣ在临床上较常见，其发生受激素、遗传、环境

等因素的影响。近年来，ＰＴＣ的发病率呈逐年增加趋

势，严重影响患者的生活质量。因此，早期识别ＰＴＣ

及评估预后对患者具有重要意义。但影响ＰＴＣ患者

预后的因素较多，且目前尚无公认的ＰＴＣ早期筛查及

预后评估指标。

本研究中与癌旁组织比较，癌组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ

的阴性表达率及ＨＩＦ１

的阳性表达率明显增高，提示

在ＰＴＣ组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ低表达，ＨＩＦ１

高表达。

ＨＩＦ１

是Ｓｎａｉ１的转录因子，以往研究显示，ＰＴＣ组织

中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ表达明显下调，Ｓｎａｉ１表达明显上调，

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ过表达和Ｓｎａｉ１敲低可在体外抑制ＰＴＣ

细胞的增殖，使细胞侵袭性降低，上皮间充质转化减

少

［４，７］

。曾勇等

［８］

的研究显示，ＨＩＦ１

在甲状腺癌组

织中的阳性表达率明显高于癌旁组织；肖小琴等

［９］

的

研究显示，ＰＴＣ组织中ＨＩＦ１

蛋白表达上调。由此推

测，在ＰＴＣ的进展过程中，ｍｉＲ１９９ａ５ｐ低表达使其靶

基因ＨＩＦ１

高转录，从而促进细胞上皮间充质转化进

程，提示ｍｉＲ１９９ａ５ｐ／ＨＩＦ１

可能成为ＰＴＣ的诊疗

靶点。

本研究结果显示，ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阴性表达、ＨＩＦ１

阳性表达与肿瘤直径

≥

４ｃｍ、淋巴结转移及ＴＮＭ分期

为

Ⅲ

～

Ⅳ

期有关，ｍｉＲ１９９ａ５ｐ与ＨＩＦ１

的表达呈明

显负相关。Ｗａｎｇ等

［１０］

的研究显示，沉默长链非编码

ＲＮＡ烟酰胺核苷酸转氢酶反义ＲＮＡ１通过上调

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ促进ＰＴＣ细胞凋亡；董斌

［１１］

的研究显示，

ＨＩＦ１

在ＰＴＣ组织中的阳性表达率增高，且与ＴＮＭ

分期（

Ⅲ

～

Ⅳ

期）、淋巴结转移有关，本研究结果与之

基本一致。ｍｉＲ１９９ａ５ｐ在多种肿瘤组织中呈异常表

达，提示ｍｉＲ１９９ａ与肿瘤的发生发展密切相关

［１２１３］

。

ｍｉＲ１９９ａ的两种成熟体ｍｉＲ１９９ａ３ｐ和ｍｉＲ１９９ａ５ｐ

在多种肿瘤中有不同的靶基因，发挥不同的调控功能。

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ主要调节细胞的增殖、凋亡

［１４］

。ＨＩＦ１

是具有转录活性的核蛋白，靶基因谱非常广泛，包括与

缺氧适应、炎症发展及肿瘤生长等相关的近百种靶

基因

［１５］

。有研究发现，过表达ｍｉＲ１９９ａ５ｐ可下调

ＨＩＦ１

的表达，从而抑制黑色素瘤细胞的增殖，使

细胞停留在Ｇ１期

［１６］

；同时也有研究证实，过表达

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ能显著抑制肝癌的发展速度

［１７］

；此外，还

有研究发现，ｍｉＲ１９９ａ５ｐ可通过靶向结合ＨＩＦ１

ｍＲＮＡ的３’ＵＴＲ，调控ＨＩＦ１

基因参与的信号通路

中相关分子的表达，从而抑制前列腺癌细胞的生长、增

殖，并诱导细胞凋亡

［１８］

。ＲＮＡ测序分析及细胞实验

发现，ｍｉＲ１９９家族对头颈部鳞状细胞癌细胞的侵袭、

迁移具有明显的抑制作用

［１９］

。以上研究表明，

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ可对ＨＩＦ１

进行负性靶向调控，可能是

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ／ＨＩＦ１

调控ＰＴＣ细胞增殖、迁移等过程

的机制之一，但具体机制还需进一步研究。

本研究还发现，ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阴性表达、ＨＩＦ１

阳

性表达、淋巴结转移、ＴＮＭ分期为

Ⅲ

～

Ⅳ

期是影响

ＰＴＣ患者预后的独立危险因素；ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阳性表达

患者的５年生存率明显高于阴性表达患者，ＨＩＦ１

阴

性表达患者的５年生存率明显高于阳性表达患者。这

提示ｍｉＲ１９９ａ５ｐ可能是一种抑癌基因，ｍｉＲ１９９ａ５ｐ

低表达上调ＨＩＦ１

的表达，促进肿瘤细胞上皮间充质

转化进程，增加肿瘤细胞的侵袭及迁移，使得临床分期

较晚，促进疾病进展，导致患者预后不良，生存率降

低

［２０２１］

。因此，ｍｉＲ１９９ａ５ｐ／ＨＩＦ１

可以作为ＰＴＣ早

期识别及预后评估的生物标志物。

综上所述，ＰＴＣ组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ低表达，

ＨＩＦ１

高表达，且二者表达呈负相关，并与临床特征

及５年生存率密切相关，是影响患者预后的危险因素。

但ｍｉＲ１９９ａ５ｐ／ＨＩＦ１

在ＰＴＣ细胞的增殖、侵袭、迁

移等过程中的具体机制还需进一步研究。

局解手术学杂志　

ＪＲＥＧＡＮＡＴＯＰＥＲＳＵＲＧ　２０２２，３１（３）　　　　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｊｓｓｘｚｚ．ｃｎ

２４３

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ｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｄ

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ｒｅｇｕｌａｔｅｓＥＭＴｖｉａｔｈｅＳｎａｉｌａｎｄ

ｃａｔｅｎｉｎｐａｔｈｗａｙｓｉｎｐａｒａｑｕａｔｐｏｉｓｏｎｉｎｇｉｎｄｕｃｅｄｅａｒｌｙｐｕｌｍｏｎａｒｙ

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ｐｒｏｍｏｔｅｓｐｒｏｓｔａｔｅａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｌｏｓｓｏｆｉｔｓｉｎｈｉ

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２０１８．００２０１７．

（编辑：龙小芬）

2024年10月26日发(作者：季翠阳)

局解手术学杂志　

ＪＲＥＧＡＮＡＴＯＰＥＲＳＵＲＧ　２０２２，３１（３）　　　　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｊｓｓｘｚｚ．ｃｎ

ｄｏｉ：１０．１１６５９／ｊｊｓｓｘ．０７Ｅ０２１１１５

２３９

·临床研究·

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ、ＨＩＦ１ａ在甲状腺乳头状癌中的表达及其临床意义

马素刚

１

，陈万军

２

，王春艳

１

，李　杨

１

，孟明晨

１

（１．济南市章丘区人民医院甲状腺乳腺外科，山东济南２５０２００；２．山东省肿

瘤医院头颈外科，山东济南２５０１１７）

［摘　要］　目的　探讨ｍｉＲ１９９ａ５ｐ、缺氧诱导因子１（ＨＩＦ１）在甲状腺乳头状癌（ＰＴＣ）中的表达及其临床意义。方法

αα

收集５０例ＰＴＣ患者手术切除的癌组织及癌旁组织，分别采用原位荧光杂交技术和免疫组织化学法检测ｍｉＲ１９９ａ５ｐ及ＨＩＦ１

的

表达，并分析ｍｉＲ１９９ａ５ｐ及ＨＩＦ１ｏｘ回归分析影响患者预后的危险因素，采用Ｓｐｅａｒｍａｎ相关

的表达与临床特征的关系。采用Ｃ

表达的相关性，

的阳性表达率为２２．００％，明显低于癌旁组织的５２．００％（Ｐ＜０．０５）；ＨＩＦ１８．００％，明显高于癌旁组织的

的阳性表达率为５

１６．００％（Ｐ＜０．０５）。癌组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阴性表达、ＨＩＦ１ｍ、淋巴结转移及ＴＮＭ分期为

Ⅲ

～

阳性表达与肿瘤直径

≥

４ｃ

Ⅳ

期有

关（Ｐ＜０．０５）。ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阴性表达、ＨＩＦ１淋巴结转移、ＴＮＭ分期为

Ⅲ

～

Ⅳ

期是影响患者预后的独立危险因素

阳性表达、

的表达呈明显负相关（

（１００％）明显高于阴性表达患者（８２．０５％），差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）；ＨＩＦ１９５．２４％）明显高

阴性表达患者的５年生存率（

高表达，

ｍ、淋巴结转移、ＴＮＭ分期为

Ⅲ

～是影响ＰＴＣ患者预后的危险因素。关，并与肿瘤直径

≥

４ｃ

Ⅳ

期及５年生存率密切相关，

［关键词］甲状腺乳头状癌；微小ＲＮＡ；缺氧诱导因子１；临床特征；预后；生存分析

［中图分类号］Ｒ７３６．１　［文献标识码］Ａ　［收稿日期］２０２１０７２１

ｉ

１２１１１

ＭＡＳｕｇａｎｇ，ＣＨＥＮＷａｎｊｕｎ，ＷＡＮＧＣｈｕｎｙａｎ，ＬＩＹａｎｇ，ＭＥＮＧＭｉｎｇｃｈｅｎ　

（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＴｈｙｒｏｉｄＢｒｅａｓｔＳｕｒｇｅｒｙ，

，ＪｉｎａｎＳｈａｎｄｏｎｇ２５０１１７，Ｃｈｉｎａ）Ｈｏｓｐｉｔａｌ

（

ｗ

ａ

ｗ

ｉ

≥

４ｃ

Ⅲ

ｔ

Ⅳ

ｓ

αⅢ

ｔ

Ⅳ

ｓ

（

ｉ

ａ

≥

４ｃ

Ⅲ

ｔ

Ⅳ

［基金项目］济南市卫生和计划生育委员会科技计划项目（２０１８２５７）

　［通信作者］马素刚，Ｅｍａｉｌ；ｍａｓｇ７８１０＠１６３．ｃｏｍ

２４０

局解手术学杂志　

ＪＲＥＧＡＮＡＴＯＰＥＲＳＵＲＧ　２０２２，３１（３）　　　　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｊｓｓｘｚｚ．ｃｎ

　　甲状腺乳头状癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，

ＰＴＣ）是最为常见的甲状腺恶性肿瘤，占８０％以上

［１］

。

尽管ＰＴＣ手术治疗效果较好，然而一旦出现远处转

移，会极大缩短患者的生存时间，５年生存率明显降

低

［２］

。因此，寻找敏感的检测指标及预后评估指标对

ＰＴＣ患者手术方式的选择、临床治疗方案的制订、改善

预后及降低病死率均有重要意义。近年来，微小ＲＮＡ

（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）在肿瘤相关疾病的研究中较为

热门。ｍｉＲ１９９ａ在多种肿瘤组织中呈异常表达，提示

其与肿瘤的发生发展密切相关

［３］

。以往研究显示，

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ在ＰＴＣ细胞和组织中呈低表达

［４］

，缺氧

诱导因子１

（ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１

，ＨＩＦ１

）在

甲状腺癌组织中呈高表达

［５］

。基于此，本研究拟进一

步探讨ｍｉＲ１９９ａ５ｐ及ＨＩＦ１

在ＰＴＣ组织中的表达

及其临床意义，以期为ＰＴＣ的临床治疗及新药开发提

供理论依据。

１　资料与方法

１．１　临床资料

选择２０１５年１月～１２月我院收治的５０例ＰＴＣ

患者为研究对象，收集患者手术切除的癌组织及癌旁

组织。５０例ＰＴＣ患者中男１１例，女３９例；年龄３８～

７０岁，平均（５７．４６±６．２９）岁。纳入标准：

①

符合《甲

状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》

［６］

中ＰＴＣ的

诊断标准，并经术后病理确诊；

②

年龄１８岁及以上；

③

术前未行放化疗及生物治疗；

④

临床资料完整。排

除标准：

①

伴有结节性甲状腺肿；

②

伴有其他恶性肿

瘤；

③

有内分泌疾病；

④

孕妇或哺乳期女性。本研究经

济南市章丘区人民医院医学伦理委员会审核批准

（ＥＣ２０１９０８０２１０３０）。

１．２　原位荧光杂交技术检测ｍｉＲ１９９ａ５ｐ的表达

癌组织及癌旁组织样本经４％多聚甲醛固定，石

蜡包埋并切片，室温保存待用。３％过氧化氢溶液室温

灭活内源性过氧化物酶；暴露ＲＮＡ核酸片段；滴加原

位杂交试剂盒胃蛋白酶（博士德）预杂交，切片放入预

杂交湿盒并滴加预杂交液进行杂交，加入ｍｉＲＮＡｂｕｆｆｅｒ

稀释地高辛，用以标记ｍｉＲ１９９ａ５ｐ探针，盖玻片覆盖

过夜；采用ＰＢＳ清洗切片，滴加生物素化鼠抗地高辛，

再次清洗后滴加生物素化过氧化物酶，ＤＡＢ显色试剂

盒显色，苏木素复染，酒精梯度脱水、透明，并在光学显

微镜下观察。ｍｉＲ１９９ａ５ｐ定位在肿瘤细胞胞浆则为

阳性表达。

１．３　免疫组织化学法检测ＨＩＦ１

的表达

石蜡切片脱蜡、梯度脱水，柠檬酸钠抗原修复，

３％过氧化氢溶液灭活内源性过氧化物酶，ＢＳＡ封闭，

一抗、二抗孵育，ＤＡＢ显色，苏木素复染，脱水封片，在

光学显微镜下进行观察。由两位不清楚患者状况的病

理科专家独立阅片及评分，取平均值，若分歧过大则请

另一位专家参评。染色呈棕黄色或黄褐色细小颗粒则

为阳性。染色强度计分标准：无着色为０分，浅黄色为

１分，棕黄色为２分，棕褐色为３分；染色阳性细胞率

记分标准：随机选取４个高倍镜视野进行观察，记录

阳性细胞率，低于１％为０分，１％～１０％为１分，

１１％～５０％为２分，５１％～８０％为３分，８０％以上为

４分。采用免疫反应评分系统，即染色强度得分与阳

性细胞率得分的乘积则为综合得分，综合得分

≥

４分

为阳性表达。

１．４　观察指标

收集患者的性别、年龄、肿瘤直径、淋巴结转移、

ＴＮＭ分期等资料。所有患者术后均随访１２～６０个

月，平均（５３．７０±４．２５）个月，无失访病例。生存时间

为术后至２０２０年１２月，或至死亡、复发等不良预后的

时间。

１．５　统计学方法

使用ＳＰＳＳ２２．０统计学软件进行数据分析。计数

资料以率（％）表示，采用

２

检验分析ｍｉＲ１９９ａ５ｐ及

ＨＩＦ１

表达情况与临床特征的关系；采用Ｃｏｘ回归分

析影响患者预后的危险因素；采用Ｓｐｅａｒｍａｎ相关系数

分析ｍｉＲ１９９ａ５ｐ与ＨＩＦ１

表达的相关性；采用

ＫａｐｌａｎＭｅｉｅｒ生存曲线分析患者的５年生存率。以

Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。

２　结果

２．１　癌组织及癌旁组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ、ＨＩＦ１

的表达

癌组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ的阳性表达率为２２．００％

（１１／５０），显著低于癌旁组织的５２．００％（２６／５０），差异

有统计学意义（

２

＝１４．２６３，Ｐ＝０．０００）。癌组织中

ＨＩＦ１

的阳性表达率为５８．００％（２９／５０），显著高于

癌旁组织的１６．００％（８／５０），差异有统计学意义（

２

＝

１７．４５１，Ｐ＝０．０００），见图１。

２．２　ｍｉＲ１９９ａ５ｐ、ＨＩＦ１

表达与临床特征的关系

不同性别、年龄患者癌组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ、

ＨＩＦ１

的表达比较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）；肿

瘤直径

≥

４ｃｍ、淋巴结转移及ＴＮＭ分期为

Ⅲ

～

Ⅳ

期的

患者癌组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阴性表达率及ＨＩＦ１

阳

性表达率均明显高于肿瘤直径＜４ｃｍ、无淋巴结转移

及ＴＮＭ分期为

Ⅰ

～

Ⅱ

期的患者（Ｐ＜０．０５），见表１。

局解手术学杂志　

ＪＲＥＧＡＮＡＴＯＰＥＲＳＵＲＧ　２０２２，３１（３）　　　　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｊｓｓｘｚｚ．ｃｎ

２４１

ａ：ｍｉＲ１９９ａ５ｐ（原位荧光杂交，×１００）；ｂ：ＨＩＦ１（免疫组化染色，×２００）

图１　ｍｉＲ１９９ａ５ｐ、ＨＩＦ１

的阳性表达

表１　ｍｉＲ１９９ａ５ｐ、ＨＩＦ１例（％）］

表达与临床特征的关系［

临床特征

性别男

女

年龄＜６０岁

０岁

≥

６

肿瘤直径＜４ｃｍ

ｍ

≥

４ｃ

淋巴结转移无

有

ｎ

１１

３９

２０

３０

４３

７

２９

２１

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ

阳性表达

２（１８．１８）

９（２３．０８）

５（２５．００）

６（１２．００）

１０（２３．２６）

１（１４．２９）

９（３１．０３）

２（９．５２）　

阴性表达

９（８１．８２）

３０（７６．９２）

１６（８０．００）

２３（７６．６７）

３３（７６．７４）

６（８５．７１）

２０（６８．９７）

１９（９０．４８）

２３（７１．８８）

１６（８８．８９）

９．６２８０．００４

１１．７５３０．０００

１０．９７２０．０００

０．９８６０．４２２

２

ＨＩＦ１

Ｐ

０．３８９

阳性表达

６（５４．５５）

２３（５８．９７）

１２（６０．００）

１７（５６．６７）

２３（５３．４９）

６（８５．７１）

１１（３７．９３）

１８（８５．７１）

１４（４３．７５）

１５（８３．３３）

阴性表达

５（４５．４５）

１６（４１．０３）

８（４０．００）

１３（４３．３３）

２０（４６．５１）

１（１４．２９）

１８（６２．０７）

３（１４．２９）

１８（５６．２５）

３（１６．６７）

１１．６９２０．０００

１５．３０５０．０００

１３．６５８０．０００

１．０１２０．４０３

２

Ｐ

０．５６２１．０４７０．８４３

ＴＮＭ分期３２９（２８．１３）

Ⅰ

～

Ⅱ

期

Ⅲ

～

Ⅳ

期１８２（１１．１１）

２．３　患者预后的危险因素

以ｍｉＲ１９９ａ５ｐ（０＝阳性表达，１＝阴性表达）、

ＨＩＦ１（０＝阴性表达，１＝阳性表达）、淋巴结转移

（０＝无，１＝有）、ＴＮＭ分期（０＝

Ⅰ

～

Ⅱ

期，１＝

Ⅲ

～

为自变量，以患者的预后为因变量进行Ｃｏｘ回

Ⅳ

期）

归分析，结果显示，

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阴性表达、ＨＩＦ１

阳

ＴＮＭ分期为

Ⅲ

～

Ⅳ

期是影响患性表达、淋巴结转移、

者预后的独立危险因素（Ｐ＜０．０５），见表２。

表２　Ｃｏｘ回归分析影响患者预后的危险因素

变量

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ

ＨＩＦ１

肿瘤直径

淋巴结转移

ＴＮＭ分期

单因素

ＨＲ９５％ＣＩＰＨＲ

多因素

９５％ＣＩＰ

２．３７１．５６～３．０４０．０００

２．５９１．６７～３．８５０．００２

１．１７０．８５～１．５２０．１０４

１．７６１．２２～２．７５０．０００

２．１５１．６０～３．７２０．０００

１．４８１．０７～１．８３０．００８

１．６２１．２６～１．９００．００３

图２　患者癌组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ表达与ＨＩＦ１

表达的相关性

２．５　患者的生存分析

在随访期间，５０例患者中有４３例存活，７例死亡，

存活率为８６．００％。ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阳性表达患者的

５年生存率为１００％（１１／１１），明显高于ｍｉＲ１９９ａ５ｐ

阴性表达患者的８２．０５％（３２／３９），差异有统计学意义

（Ｐ＜０．０５）；ＨＩＦ１

阴性表达患者的５年生存率为

９５．２４％（２０／２１），明显高于ＨＩＦ１

阳性表达患者的

７９．３１％（２３／２９），差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），

见图３。

１．６９１．３６～２．０４０．０００

１．７２１．４７～２．１１０．０００

２．４　危险因素之间的相关性分析

Ｓｐｅａｒｍａｎ相关系数分析显示，患者肿瘤直径、淋

ＮＭ分期之间无明显相关性（Ｐ＞０．０５）；巴结转移及Ｔ

癌组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ表达与ＨＩＦ１

表达呈明显负

相关（ｒ＝－０．７９５，Ｐ＝０．０００），见图２。

２４２

局解手术学杂志　

ＪＲＥＧＡＮＡＴＯＰＥＲＳＵＲＧ　２０２２，３１（３）　　　　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｊｓｓｘｚｚ．ｃｎ

ａ：ｍｉＲ１９９ａ５ｐ；ｂ：ＨＩＦ１

图３　患者的ＫａｐｌａｎＭｅｉｅｒ生存曲线

３　讨论

ＰＴＣ在临床上较常见，其发生受激素、遗传、环境

等因素的影响。近年来，ＰＴＣ的发病率呈逐年增加趋

势，严重影响患者的生活质量。因此，早期识别ＰＴＣ

及评估预后对患者具有重要意义。但影响ＰＴＣ患者

预后的因素较多，且目前尚无公认的ＰＴＣ早期筛查及

预后评估指标。

本研究中与癌旁组织比较，癌组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ

的阴性表达率及ＨＩＦ１

的阳性表达率明显增高，提示

在ＰＴＣ组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ低表达，ＨＩＦ１

高表达。

ＨＩＦ１

是Ｓｎａｉ１的转录因子，以往研究显示，ＰＴＣ组织

中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ表达明显下调，Ｓｎａｉ１表达明显上调，

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ过表达和Ｓｎａｉ１敲低可在体外抑制ＰＴＣ

细胞的增殖，使细胞侵袭性降低，上皮间充质转化减

少

［４，７］

。曾勇等

［８］

的研究显示，ＨＩＦ１

在甲状腺癌组

织中的阳性表达率明显高于癌旁组织；肖小琴等

［９］

的

研究显示，ＰＴＣ组织中ＨＩＦ１

蛋白表达上调。由此推

测，在ＰＴＣ的进展过程中，ｍｉＲ１９９ａ５ｐ低表达使其靶

基因ＨＩＦ１

高转录，从而促进细胞上皮间充质转化进

程，提示ｍｉＲ１９９ａ５ｐ／ＨＩＦ１

可能成为ＰＴＣ的诊疗

靶点。

本研究结果显示，ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阴性表达、ＨＩＦ１

阳性表达与肿瘤直径

≥

４ｃｍ、淋巴结转移及ＴＮＭ分期

为

Ⅲ

～

Ⅳ

期有关，ｍｉＲ１９９ａ５ｐ与ＨＩＦ１

的表达呈明

显负相关。Ｗａｎｇ等

［１０］

的研究显示，沉默长链非编码

ＲＮＡ烟酰胺核苷酸转氢酶反义ＲＮＡ１通过上调

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ促进ＰＴＣ细胞凋亡；董斌

［１１］

的研究显示，

ＨＩＦ１

在ＰＴＣ组织中的阳性表达率增高，且与ＴＮＭ

分期（

Ⅲ

～

Ⅳ

期）、淋巴结转移有关，本研究结果与之

基本一致。ｍｉＲ１９９ａ５ｐ在多种肿瘤组织中呈异常表

达，提示ｍｉＲ１９９ａ与肿瘤的发生发展密切相关

［１２１３］

。

ｍｉＲ１９９ａ的两种成熟体ｍｉＲ１９９ａ３ｐ和ｍｉＲ１９９ａ５ｐ

在多种肿瘤中有不同的靶基因，发挥不同的调控功能。

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ主要调节细胞的增殖、凋亡

［１４］

。ＨＩＦ１

是具有转录活性的核蛋白，靶基因谱非常广泛，包括与

缺氧适应、炎症发展及肿瘤生长等相关的近百种靶

基因

［１５］

。有研究发现，过表达ｍｉＲ１９９ａ５ｐ可下调

ＨＩＦ１

的表达，从而抑制黑色素瘤细胞的增殖，使

细胞停留在Ｇ１期

［１６］

；同时也有研究证实，过表达

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ能显著抑制肝癌的发展速度

［１７］

；此外，还

有研究发现，ｍｉＲ１９９ａ５ｐ可通过靶向结合ＨＩＦ１

ｍＲＮＡ的３’ＵＴＲ，调控ＨＩＦ１

基因参与的信号通路

中相关分子的表达，从而抑制前列腺癌细胞的生长、增

殖，并诱导细胞凋亡

［１８］

。ＲＮＡ测序分析及细胞实验

发现，ｍｉＲ１９９家族对头颈部鳞状细胞癌细胞的侵袭、

迁移具有明显的抑制作用

［１９］

。以上研究表明，

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ可对ＨＩＦ１

进行负性靶向调控，可能是

ｍｉＲ１９９ａ５ｐ／ＨＩＦ１

调控ＰＴＣ细胞增殖、迁移等过程

的机制之一，但具体机制还需进一步研究。

本研究还发现，ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阴性表达、ＨＩＦ１

阳

性表达、淋巴结转移、ＴＮＭ分期为

Ⅲ

～

Ⅳ

期是影响

ＰＴＣ患者预后的独立危险因素；ｍｉＲ１９９ａ５ｐ阳性表达

患者的５年生存率明显高于阴性表达患者，ＨＩＦ１

阴

性表达患者的５年生存率明显高于阳性表达患者。这

提示ｍｉＲ１９９ａ５ｐ可能是一种抑癌基因，ｍｉＲ１９９ａ５ｐ

低表达上调ＨＩＦ１

的表达，促进肿瘤细胞上皮间充质

转化进程，增加肿瘤细胞的侵袭及迁移，使得临床分期

较晚，促进疾病进展，导致患者预后不良，生存率降

低

［２０２１］

。因此，ｍｉＲ１９９ａ５ｐ／ＨＩＦ１

可以作为ＰＴＣ早

期识别及预后评估的生物标志物。

综上所述，ＰＴＣ组织中ｍｉＲ１９９ａ５ｐ低表达，

ＨＩＦ１

高表达，且二者表达呈负相关，并与临床特征

及５年生存率密切相关，是影响患者预后的危险因素。

但ｍｉＲ１９９ａ５ｐ／ＨＩＦ１

在ＰＴＣ细胞的增殖、侵袭、迁

移等过程中的具体机制还需进一步研究。

局解手术学杂志　

ＪＲＥＧＡＮＡＴＯＰＥＲＳＵＲＧ　２０２２，３１（３）　　　　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｊｓｓｘｚｚ．ｃｎ

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（编辑：龙小芬）

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miR-199a-5p、HIF-1a在甲状腺乳头状癌中的表达及其临床意义

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