2024年4月3日发(作者：蓝清妙)
第三节 定量构效关系
(Quantitative Structure-Activity Relationships，QSAR)
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化性质与生物活性之间的内在
联系。19世纪中叶就有人提出了它们的定量关系式:
Ф=F(C) (式2—12)
式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来，Meyer和Overton的研究表
明，一些化合物的脂水分配系数与麻醉作用呈线性关系。
直到20世纪60年代，出现了3个QSAR模型，即Hansch分析(Hansch analysis)、
Free-Wilson模型(Free-Wilson model)和模式识别(Pattern recognition)。其中应用较
广的是Hansch分析。
本节我们主要简要介绍Hansch分析法和三维定量构效关系研究中的比较分子场分析
法。
一、Hansch分析
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位，在那里发生药物
—受体相互作用并产生药效(BE)。其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的速
率常数。
药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质是疏水性、电性效应和立体
效应。
(一)基本操作步骤
1．确定先导化合物(Lead compound)，改变其化学结构的某一基团或某一部分X，用
如下通式表示。X可与先导化合物的脂肪链或芳基相联。
设计不同性质的X并合成这些化合物。
2．定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。
3．凋定、计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数，即疏水、电性和立体参数。
4．用回归分析建立Hansch方程(式2—13)。
lgP、σ和Es分别表示疏水性、电性和立体性质。回归分析包括选取合适的理化参数，
用数学运算求得各系数κ1-κ3和常数κ4。方程的可信性需经统计学检验。
5．若能获得一个初步的方程，再根据方程预测和设计下一批化合物，重复步骤1-4。
(二)结构参数
1．疏水参数
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π(见本章)。lgP常用正辛醇和水系统，
用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP
还可通过分子表面积和体积的计算获得。
如普萘洛尔分配系数的计算：
实测值为3.33。
疏水参数也可采用高效液相色谱的t保留和薄层色谱的Rf值等表征疏水性质的数据。
还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数，用这些参数计算分子的分配系数。
2．电性参数
电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效应，对有机化学反应速率或平
2024年4月3日发(作者：蓝清妙)
第三节 定量构效关系
(Quantitative Structure-Activity Relationships，QSAR)
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化性质与生物活性之间的内在
联系。19世纪中叶就有人提出了它们的定量关系式:
Ф=F(C) (式2—12)
式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来，Meyer和Overton的研究表
明，一些化合物的脂水分配系数与麻醉作用呈线性关系。
直到20世纪60年代，出现了3个QSAR模型，即Hansch分析(Hansch analysis)、
Free-Wilson模型(Free-Wilson model)和模式识别(Pattern recognition)。其中应用较
广的是Hansch分析。
本节我们主要简要介绍Hansch分析法和三维定量构效关系研究中的比较分子场分析
法。
一、Hansch分析
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位，在那里发生药物
—受体相互作用并产生药效(BE)。其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的速
率常数。
药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质是疏水性、电性效应和立体
效应。
(一)基本操作步骤
1．确定先导化合物(Lead compound)，改变其化学结构的某一基团或某一部分X，用
如下通式表示。X可与先导化合物的脂肪链或芳基相联。
设计不同性质的X并合成这些化合物。
2．定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。
3．凋定、计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数，即疏水、电性和立体参数。
4．用回归分析建立Hansch方程(式2—13)。
lgP、σ和Es分别表示疏水性、电性和立体性质。回归分析包括选取合适的理化参数，
用数学运算求得各系数κ1-κ3和常数κ4。方程的可信性需经统计学检验。
5．若能获得一个初步的方程，再根据方程预测和设计下一批化合物，重复步骤1-4。
(二)结构参数
1．疏水参数
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π(见本章)。lgP常用正辛醇和水系统，
用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP
还可通过分子表面积和体积的计算获得。
如普萘洛尔分配系数的计算：
实测值为3.33。
疏水参数也可采用高效液相色谱的t保留和薄层色谱的Rf值等表征疏水性质的数据。
还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数，用这些参数计算分子的分配系数。
2．电性参数
电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效应，对有机化学反应速率或平