2024年4月28日发(作者：湛迎蓉)
NF-κB信号通路介导的破骨细胞形成与功能调节的研究进展
王辰;王宇琛;刘娜;蔡川;李伟;除璐璐
【期刊名称】《西南国防医药》
【年(卷),期】2019(029)001
【总页数】3页(P86-88)
【关键词】NF-κB信号通路;破骨细胞形成;功能调节;研究进展
【作 者】王辰;王宇琛;刘娜;蔡川;李伟;除璐璐
【作者单位】100091北京,解放军总医院第八医学中心口腔科;解放军总医院第一
医学中心口腔正畸科;解放军总医院第一医学中心口腔正畸科;解放军总医院第一医
学中心口腔正畸科;解放军总医院第一医学中心口腔正畸科;解放军总医院第一医学
中心口腔正畸科
【正文语种】中 文
【中图分类】Q78
破骨细胞是一种多核髓系细胞，由血液中循环的骨髓系前体细胞发生细胞质融合而
形成。这些破骨前体细胞在受到破骨相关信号因子作用后聚集在骨表面，这些因子
包括核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，
RANKL），它是一种多功能细胞因子，与破骨细胞形成密切相关，广泛表达于骨
和骨髓内的细胞中，包括嵌在钙化骨基质中的骨细胞、骨髓基质细胞、B淋巴细胞、
T淋巴细胞等。骨组织改建持续存在于生长发育中的骨骼及成年人骨骼中，对机械
性等刺激能够做出反应，并且能够清除损伤的、失去活力的骨组织微观病灶，这些
微观病灶会随着破骨细胞形成的增多而增加。核因子κB受体活化因子（receptor
activator of NF-κB，RANK）是 RANKL 的受体，二者发生结合可以激活破骨细
胞、破骨前体细胞内的核因子 kappa B（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信号
通路，继而贴附于骨表面的破骨细胞及破骨前体细胞，并在其胞膜特定褶皱端分泌
氢离子、氯离子和胶原酶，在细胞膜褶皱端下形成盐酸并分泌组织蛋白酶K，分别
发挥溶解骨组织矿物质和降解基质作用。破骨细胞沿骨表面移动，并且不断聚集以
扩大吸收陷窝，直至骨吸收完成。然而，NF-κB信号通路在破骨细胞形成过程中
具有双重调控作用，它既能促进破骨细胞的形成与活化，也能通过RANKL等细胞
因子来抑制破骨细胞的形成[1]。
1 NF-κB 信号通路
NF-κB是一个包含5个转录因子的家族，通过与其激活子结合，它能正向调节炎
症及其他反应相关的众多基因的表达。这些转录因子可以与B细胞内κ基因轻链
上的κB 位点结合[2]。 NF-κB 家族包括 p50、p52、RelA（p65）、RelB和c-
Rel。这5个转录因子在其N-端都存在Rel同源结构域，既能使彼此形成同源或
异源二聚体，又能使其与启动子基因上特定的DNA序列结合。发生DNA序列结
合需要C末端转录活化域，该C末端转录活化域只存在于RelA、RelB和 c-Rel。
因此，p50和 p52必须与 RelA、RelB和 c-Rel形成异二聚体方能进行基因转录。
RelA和 c-Rel优先与p50形成异二聚体，并且RelA/p50可激活经典NF-κB通
路中的大多数关键信号分子，信号分子激活后即迅速启动经典NF-κB通路[3]。非
经典NF-κB通路则是在经典NF-κB通路启动后数小时，通过RelB/p52异二聚体
核转移并持续数小时后才被激活，这一激活过程较经典NF-κB通路缓慢[4]。激活
NF-κB信号通路需要经过泛素化和蛋白酶体降解，抑制NF-κB信号通路需要合成
一些蛋白，这类抑制蛋白统称为 IκBs，包括 IκBα、IκBβ 和 IκBε，他们的结构中
存在多个锚蛋白重复序列，能够与NF-κB二聚体结合并干扰其核定位信号，使
NF-κB二聚体持续存在于静息状态细胞的胞质中，从而维持细胞处于基础状态或
静息状态[5]。
1.1 经典NF-κB信号通路的激活 经典NF-κB信号通路是由IκB激酶（IKK）三聚
复合体激活的，该三聚体包含2个催化亚基（IKKα和IKKβ）和1个调节亚基
IKKγ（必需调节亚基NEMO）[3]。IKK可将IκBα磷酸化，使其发生聚泛素化并
被26S蛋白酶体降解，该过程伴随着RelA/p50二聚体向核内转移。细胞内经典
NF-κB信号通路中大多数IKK的激活，包括RANKL诱导的破骨前体细胞中的信
号通路，都是由IKKβ调节的。此外，经典IKK信号通路可以通过上调IκBα的早
期表达水平，启动负反馈环，从而限制RelA/p50的核内转移[6]；还可以通过上
调p100的表达来抑制非经典NF-κB信号通路的激活[7]。
1.2 非经典NF-κB信号通路的激活 NF-κB诱导激酶（NIK）对IKKα的磷酸化作
用，是实现非经典NF-κB信号通路激活的必要条件。在静息状态细胞中，通过B
细胞内CD40配体的刺激，cIAP1/2使TNF受体相关因子3（TRAF3）发生泛素
化，导致TRAF3发生降解以及NIK从TRAF2、凋亡蛋白抑制剂（IAP）和细胞凋
亡蛋白抑制剂（cIAP）cIAP1及 cIAP2组成的复合体中释放[8]。随之NIK将
IKKα磷酸化，使得p100在蛋白酶体的作用下形成p52，从而形成RelB：p52异
二聚体并发生核内转移，以诱导目的基因表达[9]。
2 NF-κB信号通路在破骨细胞形成中的作用
NF-κB信号通路在破骨细胞形成中的重要作用是偶然发现的。NF-κB p50和p52
双重敲除后的小鼠被发现患有严重的骨硬化症，原因是NF-κB p50和p52双重敲
除后的小鼠不能形成破骨细胞。然而NF-κB p50或p52单一敲除的小鼠可以形成
破骨细胞。在NF-κB p50和p52双重敲除后的小鼠的脾脏中，可以发现
CD11b+/RANK+破骨前体细胞的数量是增加的，提示NF-κB p50和p52的双重
表达在破骨前体细胞向破骨细胞分化的过程中起到重要的作用[10-11]。
2.1 经典NF-κB信号通路在破骨细胞形成中的作用破骨前体细胞（OCPs）在对
RANKL的应答过程中迅速启动经典NF-κB信号通路。在1 h内RelA和p50
mRNA的表达水平迅速并短暂的提高[12]。期间RelA和p50以及活化T细胞核
因子细胞质2蛋白（NFATc2）募集破骨细胞形成过程中主要的调节分子NFATc1
的启动子，导致NFATc1迅速自动扩增。NFATc1在破骨细胞形成最早期的主要
作用可能是下调RANK信号分子结构性激活抑制子的表达[13]，而不是诱导破骨
细胞形成相关基因的表达。RANK信号分子结构性激活抑制子包括Bcl6，它能够
与静息状态的破骨前体细胞中的NFATc1启动子结合，从而抑制破骨细胞形成。
在破骨细胞形成的早期，CD11b诱导了Bcl6对NFATc1启动子的募集反应，而
且在RANKL的刺激下，Bcl6被NFATc1所替代，从而加速了NFATc1的自动扩
增。研究发现，在c-Fos过表达的NF-κB基因敲除纯合子小鼠的破骨前体细胞中，
即使不存在RANKL的刺激，同样可以诱导NFATc1表达和破骨细胞形成，因此，
NF-κB介导的c-Fos表达是NFATc1表达上调的必要条件[14]。
RANK和其他TNF受体超家族成员一样，缺乏介导下游信号通路固有的激酶活性。
在对RANKL的应答过程中，RANK募集各类分子，包括多功能衔接子TRAF1、2、
3、5、6 以及 TGF-β 活化激酶（TAK1），但是，只有 TRAF6 是经典NF-κB通
路中破骨前体细胞分化所必需的分子。TAK1诱导IKKβ的激活，使IKKβ活化，
从而使IκB发生磷酸化[3-4]。
2.2 非经典NF-κB信号通路在破骨细胞形成中的作用
许多研究发现，NIK-/-、p100-/-和RelB-/-小鼠体内存在正常数目的破骨细胞，
且极少或不存在骨硬化症，提示对于基础状态下破骨细胞的形成，非经典NF-κB
通路并非必不可少[15-16]。IKKα作用于非经典NF-κB信号通路中的下游NIK分
子，因此，IKKα-/-小鼠具有正常的破骨细胞数目和骨量。IKKα-/-小鼠和NIK-/-
小鼠一样，均不能在体外RANKL的诱导下形成破骨细胞，但二者均可在TNF和
IL-1的诱导下形成破骨细胞[16]。除此之外，缺乏NF-κB2或RelB的小鼠，或者
NF-κB2/RelB双基因敲除的小鼠体内存在正常数目的破骨细胞和骨量。但是，
TNF与RANKL能够诱导NF-κB2-/-小鼠的破骨前体细胞形成数目相近的破骨细
胞，而RANKL诱导RelB-/-小鼠的破骨前体细胞产生的破骨细胞较野生型要少。
肿瘤细胞注射至RelB-/-小鼠胫骨内所诱导的骨缺损较野生型小鼠显著减少，RelB
的过表达能够纠正NIK-/-小鼠破骨前体细胞形成破骨细胞的缺陷[17]。以上结果
说明，NIK和RelB介导的非经典NF-κB信号通路，是骨转移肿瘤和炎症性关节
炎中过量的破骨细胞形成所必需的。
3 NF-κB信号通路在破骨细胞形成中的负向调节作用
在体外，RANKL和TNF在破骨前体细胞中以相似的方式激活 NF-κB、c-Fos和
NFATc1信号分子，但是，TNF 在野生型破骨前体细胞中诱导形成的破骨细胞数
目显著少于RANKL[18]。TNF和RANKL能够诱导NF-κB p100蛋白抑制子的表
达。以往研究还发现了另一种NF-κB抑制子IRF8，它通过抑制NFATc1的表达和
功能，从而结构性抑制TNF和RANKL介导的破骨细胞形成过程[13]。此外，免
疫球蛋白kappa J区域的重组信号结合蛋白（recombination signal binding
protein for immunoglobulin kappa J region，RBP-J）是破骨细胞形成过程中
另一个抑制子，RBP-J是Notch信号通路的主要转录激活子[19]。RBP-J能够阻
止IRF8的下调，从而阻断破骨前体细胞向破骨细胞分化。RBP-J通过抑制免疫受
体酪氨酸基活化模式（ITAM）介导的PLCγ2的表达和功能，以及抑制下游
calcium-CaMKK/PYK2信号通路的激活，从而实现对NFATc1、BLIMP1和c-
Fos信号分子诱导作用的削弱[19]。DAP12和FcRγ介导了ITAM下游协同刺激
信号分子诱导的破骨细胞形成。以上重要发现证实了RBP-J对ITAM介导的协同
刺激信号分子的抑制作用，以及因此实现的ITAM信号通路和RANK/TNF受体信
号通路的交互作用[20]。这些重要的研究成果突显了炎症诱导的破骨细胞形成、激
活和破骨细胞形成过程调节的复杂性，它们在骨骼的生理平衡和炎症性骨病中均起
到至关重要的作用。
4 小结
NF-kB信号通路对细胞具有多层次多方面的调节作用。由于微环境、NF-κB信号
系统内在的反馈调节机制以及NF-κB信号活化程度的不同，使得NF-κB信号通路
的激活既可表现为促进细胞生长作用，又可在其他条件下表现为加速细胞凋亡作用。
因此，NF-κB信号通路受多种因素影响，并且其调控机制十分复杂。
【参考文献】
【相关文献】
[1]Boyce es in osteoclast biology reveal potential new drug targets and new
roles for osteoclasts[J].J Bone Miner Res，2013，28（4）：711-722.
[2]Courtois G，Gilmore ons in the NF-kappaB signaling pathway：implications
for human disease[J].Oncogene，2006，25（51）：6831-6843.
[3]Boyce BF，Xiu Y，Li J，et -kappaB-mediated regulation of
osteoclastogenesis[J].Endocrinol Metab （Seoul），2015，30 （1）：35-44.
[4]Abu-Amer -kappaB signaling and bone resorption[J].Osteoporos Int，2013，24
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pathway[J].Immunol Rev，2012，246（1）：221-238.
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by a TRAF3-dependent mechanism[J].J Clin Invest，2009，119（10）：3024-3034.
[8]ZarnegarBJ，WangY，MahoneyDJ，onical NF-kappaB activation requires
coordinated assembly ofa regulatory complex of the adaptors cIAP1，cIAP2，TRAF2 and
TRAF3 and the kinase NIK [J].Nat Immunol，2008，9 （12）：1371-1378.
[9]Fusco AJ，Savinova OV，Talwar R，et ization of RelB requires multidomain
interactions with p100/p52[J].J Biol Chem，2008，283（18）：12324-12332.
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determines its essential role in bone homeostasis[J].J Exp Med，2005，202（9）：1261-
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precursor differentiation by CD11b and beta2 integrin-B-cell lymphoma 6 signaling[J].J
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osteoclast precursors is required for IL-1-induced bone resorption[J].J Bone Miner Res，
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controls lymphocyte and osteoclast activities in inflammatory arthritis[J].J Clin Invest，
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[17]Taniguchi R，Fukushima H，Osawa K，et -induced expression ofCot， an
MAP3K family member， rescues RANKL-induced osteoclastogenesis in alymphoplasia
mice by promoting NF-kappaB2 processing by IKKalpha[J].J Biol Chem，2014，289（11）：
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[18]Yamashita T，Yao Z，Li F，et -kappaB p50 and p52 regulate receptor activator
of NF-kappaB ligand （RANKL）and tumor necrosis factor-induced osteoclast precursor
differentiation by activating c-Fos and NFATc1[J].J Biol Chem，2007，282（25）：18245-
18253.
[19]Zhao B，Grimes SN，Li S，et -induced osteoclastogenesis and inflammatory
bone resorption are inhibited by transcription factor RBP-J[J].J Exp Med，2012，209（2）：
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[20]Li S，Miller CH，Giannopoulou E，et -J imposes a requirement for ITAM-
mediated costimulation of osteoclastogenesis[J].J Clin Invest，2014，124（11）：5057-
5073.
2024年4月28日发(作者：湛迎蓉)
NF-κB信号通路介导的破骨细胞形成与功能调节的研究进展
王辰;王宇琛;刘娜;蔡川;李伟;除璐璐
【期刊名称】《西南国防医药》
【年(卷),期】2019(029)001
【总页数】3页(P86-88)
【关键词】NF-κB信号通路;破骨细胞形成;功能调节;研究进展
【作 者】王辰;王宇琛;刘娜;蔡川;李伟;除璐璐
【作者单位】100091北京,解放军总医院第八医学中心口腔科;解放军总医院第一
医学中心口腔正畸科;解放军总医院第一医学中心口腔正畸科;解放军总医院第一医
学中心口腔正畸科;解放军总医院第一医学中心口腔正畸科;解放军总医院第一医学
中心口腔正畸科
【正文语种】中 文
【中图分类】Q78
破骨细胞是一种多核髓系细胞，由血液中循环的骨髓系前体细胞发生细胞质融合而
形成。这些破骨前体细胞在受到破骨相关信号因子作用后聚集在骨表面，这些因子
包括核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，
RANKL），它是一种多功能细胞因子，与破骨细胞形成密切相关，广泛表达于骨
和骨髓内的细胞中，包括嵌在钙化骨基质中的骨细胞、骨髓基质细胞、B淋巴细胞、
T淋巴细胞等。骨组织改建持续存在于生长发育中的骨骼及成年人骨骼中，对机械
性等刺激能够做出反应，并且能够清除损伤的、失去活力的骨组织微观病灶，这些
微观病灶会随着破骨细胞形成的增多而增加。核因子κB受体活化因子（receptor
activator of NF-κB，RANK）是 RANKL 的受体，二者发生结合可以激活破骨细
胞、破骨前体细胞内的核因子 kappa B（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信号
通路，继而贴附于骨表面的破骨细胞及破骨前体细胞，并在其胞膜特定褶皱端分泌
氢离子、氯离子和胶原酶，在细胞膜褶皱端下形成盐酸并分泌组织蛋白酶K，分别
发挥溶解骨组织矿物质和降解基质作用。破骨细胞沿骨表面移动，并且不断聚集以
扩大吸收陷窝，直至骨吸收完成。然而，NF-κB信号通路在破骨细胞形成过程中
具有双重调控作用，它既能促进破骨细胞的形成与活化，也能通过RANKL等细胞
因子来抑制破骨细胞的形成[1]。
1 NF-κB 信号通路
NF-κB是一个包含5个转录因子的家族，通过与其激活子结合，它能正向调节炎
症及其他反应相关的众多基因的表达。这些转录因子可以与B细胞内κ基因轻链
上的κB 位点结合[2]。 NF-κB 家族包括 p50、p52、RelA（p65）、RelB和c-
Rel。这5个转录因子在其N-端都存在Rel同源结构域，既能使彼此形成同源或
异源二聚体，又能使其与启动子基因上特定的DNA序列结合。发生DNA序列结
合需要C末端转录活化域，该C末端转录活化域只存在于RelA、RelB和 c-Rel。
因此，p50和 p52必须与 RelA、RelB和 c-Rel形成异二聚体方能进行基因转录。
RelA和 c-Rel优先与p50形成异二聚体，并且RelA/p50可激活经典NF-κB通
路中的大多数关键信号分子，信号分子激活后即迅速启动经典NF-κB通路[3]。非
经典NF-κB通路则是在经典NF-κB通路启动后数小时，通过RelB/p52异二聚体
核转移并持续数小时后才被激活，这一激活过程较经典NF-κB通路缓慢[4]。激活
NF-κB信号通路需要经过泛素化和蛋白酶体降解，抑制NF-κB信号通路需要合成
一些蛋白，这类抑制蛋白统称为 IκBs，包括 IκBα、IκBβ 和 IκBε，他们的结构中
存在多个锚蛋白重复序列，能够与NF-κB二聚体结合并干扰其核定位信号，使
NF-κB二聚体持续存在于静息状态细胞的胞质中，从而维持细胞处于基础状态或
静息状态[5]。
1.1 经典NF-κB信号通路的激活 经典NF-κB信号通路是由IκB激酶（IKK）三聚
复合体激活的，该三聚体包含2个催化亚基（IKKα和IKKβ）和1个调节亚基
IKKγ（必需调节亚基NEMO）[3]。IKK可将IκBα磷酸化，使其发生聚泛素化并
被26S蛋白酶体降解，该过程伴随着RelA/p50二聚体向核内转移。细胞内经典
NF-κB信号通路中大多数IKK的激活，包括RANKL诱导的破骨前体细胞中的信
号通路，都是由IKKβ调节的。此外，经典IKK信号通路可以通过上调IκBα的早
期表达水平，启动负反馈环，从而限制RelA/p50的核内转移[6]；还可以通过上
调p100的表达来抑制非经典NF-κB信号通路的激活[7]。
1.2 非经典NF-κB信号通路的激活 NF-κB诱导激酶（NIK）对IKKα的磷酸化作
用，是实现非经典NF-κB信号通路激活的必要条件。在静息状态细胞中，通过B
细胞内CD40配体的刺激，cIAP1/2使TNF受体相关因子3（TRAF3）发生泛素
化，导致TRAF3发生降解以及NIK从TRAF2、凋亡蛋白抑制剂（IAP）和细胞凋
亡蛋白抑制剂（cIAP）cIAP1及 cIAP2组成的复合体中释放[8]。随之NIK将
IKKα磷酸化，使得p100在蛋白酶体的作用下形成p52，从而形成RelB：p52异
二聚体并发生核内转移，以诱导目的基因表达[9]。
2 NF-κB信号通路在破骨细胞形成中的作用
NF-κB信号通路在破骨细胞形成中的重要作用是偶然发现的。NF-κB p50和p52
双重敲除后的小鼠被发现患有严重的骨硬化症，原因是NF-κB p50和p52双重敲
除后的小鼠不能形成破骨细胞。然而NF-κB p50或p52单一敲除的小鼠可以形成
破骨细胞。在NF-κB p50和p52双重敲除后的小鼠的脾脏中，可以发现
CD11b+/RANK+破骨前体细胞的数量是增加的，提示NF-κB p50和p52的双重
表达在破骨前体细胞向破骨细胞分化的过程中起到重要的作用[10-11]。
2.1 经典NF-κB信号通路在破骨细胞形成中的作用破骨前体细胞（OCPs）在对
RANKL的应答过程中迅速启动经典NF-κB信号通路。在1 h内RelA和p50
mRNA的表达水平迅速并短暂的提高[12]。期间RelA和p50以及活化T细胞核
因子细胞质2蛋白（NFATc2）募集破骨细胞形成过程中主要的调节分子NFATc1
的启动子，导致NFATc1迅速自动扩增。NFATc1在破骨细胞形成最早期的主要
作用可能是下调RANK信号分子结构性激活抑制子的表达[13]，而不是诱导破骨
细胞形成相关基因的表达。RANK信号分子结构性激活抑制子包括Bcl6，它能够
与静息状态的破骨前体细胞中的NFATc1启动子结合，从而抑制破骨细胞形成。
在破骨细胞形成的早期，CD11b诱导了Bcl6对NFATc1启动子的募集反应，而
且在RANKL的刺激下，Bcl6被NFATc1所替代，从而加速了NFATc1的自动扩
增。研究发现，在c-Fos过表达的NF-κB基因敲除纯合子小鼠的破骨前体细胞中，
即使不存在RANKL的刺激，同样可以诱导NFATc1表达和破骨细胞形成，因此，
NF-κB介导的c-Fos表达是NFATc1表达上调的必要条件[14]。
RANK和其他TNF受体超家族成员一样，缺乏介导下游信号通路固有的激酶活性。
在对RANKL的应答过程中，RANK募集各类分子，包括多功能衔接子TRAF1、2、
3、5、6 以及 TGF-β 活化激酶（TAK1），但是，只有 TRAF6 是经典NF-κB通
路中破骨前体细胞分化所必需的分子。TAK1诱导IKKβ的激活，使IKKβ活化，
从而使IκB发生磷酸化[3-4]。
2.2 非经典NF-κB信号通路在破骨细胞形成中的作用
许多研究发现，NIK-/-、p100-/-和RelB-/-小鼠体内存在正常数目的破骨细胞，
且极少或不存在骨硬化症，提示对于基础状态下破骨细胞的形成，非经典NF-κB
通路并非必不可少[15-16]。IKKα作用于非经典NF-κB信号通路中的下游NIK分
子，因此，IKKα-/-小鼠具有正常的破骨细胞数目和骨量。IKKα-/-小鼠和NIK-/-
小鼠一样，均不能在体外RANKL的诱导下形成破骨细胞，但二者均可在TNF和
IL-1的诱导下形成破骨细胞[16]。除此之外，缺乏NF-κB2或RelB的小鼠，或者
NF-κB2/RelB双基因敲除的小鼠体内存在正常数目的破骨细胞和骨量。但是，
TNF与RANKL能够诱导NF-κB2-/-小鼠的破骨前体细胞形成数目相近的破骨细
胞，而RANKL诱导RelB-/-小鼠的破骨前体细胞产生的破骨细胞较野生型要少。
肿瘤细胞注射至RelB-/-小鼠胫骨内所诱导的骨缺损较野生型小鼠显著减少，RelB
的过表达能够纠正NIK-/-小鼠破骨前体细胞形成破骨细胞的缺陷[17]。以上结果
说明，NIK和RelB介导的非经典NF-κB信号通路，是骨转移肿瘤和炎症性关节
炎中过量的破骨细胞形成所必需的。
3 NF-κB信号通路在破骨细胞形成中的负向调节作用
在体外，RANKL和TNF在破骨前体细胞中以相似的方式激活 NF-κB、c-Fos和
NFATc1信号分子，但是，TNF 在野生型破骨前体细胞中诱导形成的破骨细胞数
目显著少于RANKL[18]。TNF和RANKL能够诱导NF-κB p100蛋白抑制子的表
达。以往研究还发现了另一种NF-κB抑制子IRF8，它通过抑制NFATc1的表达和
功能，从而结构性抑制TNF和RANKL介导的破骨细胞形成过程[13]。此外，免
疫球蛋白kappa J区域的重组信号结合蛋白（recombination signal binding
protein for immunoglobulin kappa J region，RBP-J）是破骨细胞形成过程中
另一个抑制子，RBP-J是Notch信号通路的主要转录激活子[19]。RBP-J能够阻
止IRF8的下调，从而阻断破骨前体细胞向破骨细胞分化。RBP-J通过抑制免疫受
体酪氨酸基活化模式（ITAM）介导的PLCγ2的表达和功能，以及抑制下游
calcium-CaMKK/PYK2信号通路的激活，从而实现对NFATc1、BLIMP1和c-
Fos信号分子诱导作用的削弱[19]。DAP12和FcRγ介导了ITAM下游协同刺激
信号分子诱导的破骨细胞形成。以上重要发现证实了RBP-J对ITAM介导的协同
刺激信号分子的抑制作用，以及因此实现的ITAM信号通路和RANK/TNF受体信
号通路的交互作用[20]。这些重要的研究成果突显了炎症诱导的破骨细胞形成、激
活和破骨细胞形成过程调节的复杂性，它们在骨骼的生理平衡和炎症性骨病中均起
到至关重要的作用。
4 小结
NF-kB信号通路对细胞具有多层次多方面的调节作用。由于微环境、NF-κB信号
系统内在的反馈调节机制以及NF-κB信号活化程度的不同，使得NF-κB信号通路
的激活既可表现为促进细胞生长作用，又可在其他条件下表现为加速细胞凋亡作用。
因此，NF-κB信号通路受多种因素影响，并且其调控机制十分复杂。
【参考文献】
【相关文献】
[1]Boyce es in osteoclast biology reveal potential new drug targets and new
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