基于网络药理学和分子对接技术研究槐花散治疗溃疡性结肠炎的机制-USB迷|专注于互联网分享

2024年5月12日发(作者：咎白安)

中华中医药杂志(原中国医药学报)2021年4月第36卷第4期

CJTCMR

April

2021，

Vol

.36,

•2071 •

•优博专栏•

基于网络药理学和分子对接技术研究槐花散

治疗溃疡性结肠炎的机制

陈婷卢美琪高昂2,曹志群王伟3，姜路5，王永森3

山东中医药大学，济南250355; 2济南市中心医院，济南250013;

3山东中医药大学附属医院，济南250014)

摘要：目

的：利用网络药理学和分子对接技术挖掘经典名方槐花散治疗溃疡性结肠炎的物质基础与作用机

制，并进行实验验证方法：利用

TCMSP

数据库获取槐花散的有效化合物及作用靶点，利用

GeneCaA

数据库获取溃

疡性结肠炎的疾病作用靶点，构建

丨网络并进行

KEGG

通路富集分析。运用

MOE

Dock

模块对槐花散的主要化合物

与作用靶点进行分子对接初步验证。构建溃疡性结肠炎大鼠模型，观察槐花散对溃疡性结肠炎大鼠的影响结果：

网络药理学研究共获取槐花散20个有效化合物，122个作用靶点，2 830个溃疡性结肠炎靶点分子对接示

TNF

、

VEGFA

与槲皮素和木犀草素具有较好的结合活性。大鼠体内实验显示，与模型组比较，槐花散高剂量组可显著改

善大鼠肠黏膜的病变情况，降低

-6、

VEGFA

、

TNF

的水平（

<0.01 )。结论：槐花散的主要有效化学成分槲皮

素、山柰酚、木犀草素等与

-6、

VEGFA

、

TNF

等关键靶点的结合可能是其发挥对

治疗作用的主要机制。

关键

词：槐花散；溃疡性结肠炎；网络药理学；分子对接；实验验证

基金资助

：国家

然科学基金青年科学基金项目（

.81904128 )，山东省中医经典名方协同创新中心项目

(

〇.2019

KFY

15)，山东省博士后创新计划（

.202003069)，山东省中医药科技发展计划（

.2019-0186,

〇.2017-056 )

Mechanism of Huaihua Powder in the treatment of ulcerative colitis based on

network pharmacology and molecular docking technology

CHEN

Ting

Mei

GAO

Ang

CAO

Zhi

qun

WANG

Wei

JIANG

WANG

Yong

sen

('Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355. China; 2Jinan Municipal Central Hospital, Jinan 250013,

China; ^Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250014, China )

Abstract!

Objective: To explore the material basis and mechanism of Huaihua Powder in the treatment of ulcerative

colitis by network pharmacology and molecular docking technology, and verified by experiment. Methods: The effective

compounds and targets of Huaihua Powder were obtained through TCMSP databases, disease targets for ulcerative colitis were

obtained by GeneCards database. PPI network was constructed and KEGG pathway enrichment analysis was performed. The

MOE: Dock module was used to preliminarily verify the molecular docking between the main compounds of Huaihua Powder

and the targets. The ulcerative colitis rat model was established to observe the effects of Huaihua Powder on ulcerative colitis

rats. Results: A total of 20 effective compounds, 122 targets and 2 830 targets of ulcerative colitis were obtained through network

pharmacology research. Molecular docking results showed that TNF. VEGFA with quercetin and mignonette had good binding

activity.

In vivo

experiments showed that compared with the model group, the high dose group of Huaihua Powder significantly

improved the lesions of the intestinal mucosa and reduced the levels of IL-6, VEGFA and TNF-a (/*<0.01). Conclusion: The

combination of quercetin, kaophenol. luteolin and other effective chemical components of Huaihua Powder with key targets such

as IL-6, VEGFA and TNF-a may be the main mechanism of its therapeutic effect on ulcerative colitis.

Key WOrdS!

Huaihua Powder: Ulcerative colitis; Network pharmacology; Molecular docking; Experimental verification

Funding!

Young Scientists Fund of National Natural Science Foundation of China (No.81904128), Shandong Province

Co-Innovation Center of Classic TCM Formula (N

〇

.2019KFY15), Shandong Postdoctoral Innovation Plan (No.202003069).

Shandong Province TCM Science and Technology Development Plan (No.2019-0186, No.2017-056)

通信作者：曹志群，山东省济南市历下区经十路

16369

号山东中医药大学，邮编：

250355,

电话：

*************

E-mail

：

*****************

卢美琪，山东省济南市历下区经彳路16369号山东中医药大学，邮编：250355，电话：053卜686丨76〇4, E-mail: ******************

• 2072 .

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溃瘍性结肠炎（ulcerative colitis, UC)是—■种慢

性炎症性肠病，病变从直肠黏膜炎症开始，以连续

的方式向近端延伸，可涉及整段结肠，其典型症状是

血性腹泻、腹痛、粪便急迫和里急后重1H。UC的确切

发病机制目前认为与遗传和环境因素的变化导致肠

道微生物群的改变和黏膜免疫系统的失调有关|3_41。

UC的治疗目前多通过局部或全身性类固醇或氨基水

杨酸制剂、免疫抑制剂、生物制剂进行治疗[5〜。但

是，药物治疗失败者和因长期结肠炎需要手术治疗

者约占15%【7-81。

中医学认为UC属于“肠擗”“脏毒”的范畴，槐

花散全方由槐花、侧柏叶、荆芥穗、枳壳4味中药组

成，功能清肠止血、疏风下气，对于风热湿毒，壅遏

肠道、损伤血络者用之奏效，现代各医家以其治疗

UC，取得良好疗效

网络药理学将网络生物学与多元药理学相结合•丨丨丨，

可以从大量数据中直接识别药物和疾病靶点，并了

解它们之间的潜在机制和通路分子对接技术是

将小分子对接到大分子结构中，在结合位点上对其

互补值进行评分的过程|131。本文基于网络药理学

对槐花散治疗UC的作用机制进行探索，利用分子

对接技术将槐花散主要成分与其作用靶点进行对

接，并构建UC大鼠模型，对其机制进行进一步实验

验证。

资料与方法

1. 在线数据库与分析软件TCMSP数据库

(.c'〇m/)，UniProt数据库（www.

/)，人类基因组注释数据库（GeneCards，

/) ’ String数据库（-

/)，丨MVID数据库（/)，

Cytoscape 3.7.2软件。

2. 槐花散活性成分及靶点的鉴定通过TCM

数据库检索槐花散中槐花、侧柏叶、荆芥穗、枳壳

4味中药的有效化学成分，并以口服生物利用度（oral

liioavailability，0B) >30%、类药性（drug-likeness，

DL) &0.18为筛选标准，得到槐花散的活性成分，

并利用活性成分进一步获取对应作用靶点。通过

I丨niProt数据库将祀点名转换为official gene symbol _

利用Cytosfape 3.7.2软件构建一个含有中药、有效化

学成分、对应靶点的网络图。

3. UC作用祀点数据库的构建以“ulcerative

colitis”为关键词从GeneCards数据库检索收集UC相

关的疾病靶点和基因库。

4. 蛋白质-蛋白质相互作用（PPI)网络的构建及

关键靶点的获取将槐花散与UC的作用靶点进行

靶点映射，取交集，获得槐花散-UC的预测靶点，通

过String数据库获取靶点的关系数据，进一步利用

Cytoscape 3.7.2软件构建PP丨网络。

5. KEGG

通路富集分析采用

DAVID

数据库，物

种及背景选择

Homo sapiens (Human)

,进行足都基因

与基因组百科全书（

KEGG)

通路富集分析。

6. 槐花散-UC关键成分与靶点的分子对接收

集槐花散的关键成分与其作用靶点，利用M0E:

Dwk模块完成分子对接，使用ASE评分函数估算配

体构象与蛋白的结合能，最后保留能量最低的配体

构象，绘制配体与蛋白相互作用的3D结构。

7. 实验验证

7.1药物槐花散（炒槐花、侧柏叶、荆芥

穗、麸炒枳壳，用量按《普济本事方》1141原方比例

2 : 2 : I : 1)。美沙拉秦缓释颗粒（上海爱的发制药有

限公司，批号：190607)。

7.2试剂葡聚糖硫酸钠（DSS)(美国

Biomeflicals公司），二甲苯、无水乙醇、氯仿、异丙醇

(国药集团化学试剂有限公司），伊红、中性树脂、

苏木素、封闭山羊血清、DAB浓缩型试剂盒、DNase/

RNase-Free Water (Solarbio), Trizol (amhion)，白细

胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)、血管内皮生长因

子A (vascular endothelial growth fartor A, VEGFA)

(Bioswamp)。

7.3仪器白光显微镜、石蜡切片机（徕卡显微

系统有限公司）；生物组织包埋机（泰维科技）；高速

冷冻离心机、超微量分光光度计（杭州奥盛）。

7.4动物SPF级6 ~ 8周龄雄性SD大鼠60只，体质

量（200±20)

，由北京维通利华实验动物技术有限

公司提供，生产许可证号：SCXK (京）2016-0006。实

验中所涉及动物的词养符合动物福利标准。

7.5造模及处理实验大鼠经适应性伺养1周后

随机分6组：空白组，模型组，槐花散高、中、低剂量

组，对照组，每组10只。以3%DSS饮用水供除空白组

外的大鼠连续饮用1〇山所有大鼠均自由饮水。槐花散

高、中、低剂量组分别给予大鼠16.%、8.48、4.24g/kg

槐花散水煎剂，根据《药理实验方法学》P51计算槐花

散高、中、低剂量组灌胃剂量，对照组给予美沙拉秦缓

释颗粒0.38g/kg，各组均按10mL/kg的灌胃容积以相

应液体进行灌胃，1次M。空白组及模型组给予相同剂

量的0.9%氯化钠溶液，1次/山连续灌胃14(1。

造模及药物干预结束后，所有大鼠禁食不禁水

24h，给予10%水合氯醛溶液（0.3niL/100g)腹腔注射

麻醉，截取大鼠肛门至肓肠部组织，冲洗、固定、冷

冻送检。

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• 2073 .

7.6观察指标

7.6.1 HE染色观察各组大鼠结肠病理组织学变

化：空白组取距肛门约8(‘m处，大小约lrmxlcm的

结肠组织，其余5组取病变最严重的部位，大小约

lnuxlcm’经4%多聚甲酸溶液固定48h，进行脱水、

透明、浸蜡、包埋处理后，冷冻、切片、烤片、脱蜡、

染色，观察结肠黏膜组织病理学变化。

7.6.2免疫组化法检测结肠组织IL-6、VEGFA

表达：常规石蜡包埋并连续切片同HE染色，烤

片脱蜡并水化，0.01 mol/L柠檬酸钠缓冲溶液中

高压（125丈，103kPa)修复23min,阻断封闭后，

加人适当比例稀释的IL-6、VEGFA—抗，湿盒孵

育，41冰箱过夜，PBS溶液冲洗3次x3min。室

温复温45min后，加人二抗，湿盒孵育，37T；孵育

60min,冲洗。DAB染色，苏木精复染3min。光学显

微镜下摄片，Image pro plus软件分析平均光密度

计算I0D。

7.6.3 Real-time PCR检测各组大鼠结肠黏膜组

织中11,-6、VEGFA、月中瘤坏死因子（tumor necrosis

factor, TNF)-a mRNA的表达：取新鲜冰冻结肠组

织lOOmg,采用Trizol法提取总KNA,按试剂盒说明书

将RNA逆转录为互补的cDNA。其中丨L-6引物序列：

上游5’ -TGG AGT TCC GTT TCT ACC TG-3’，下游

5’ -TTC ATA TTG CCA GTT CTT CG-3’ ； VEGFA弓 |

物序列：上游5' -CCA GGA GTA CCC CGA TGA GAT

AG-3' -CTG GCT TTG GTG AGG TTT GAT

C-3’ ； TNF-a引物序列：上游5’ -CCG ATT TGC CAT

TTC ATA CCA G-3’，下游5’ -TCA CAG AGC AAT

GAC TCC AAA G-3’ ； p-actin序歹ij:上游5’ -CCC ATC

TAT GAG GGT TAC GC-3’，下游5’ -TTT AATGTC ACG

CAC GAT TTC-3’

，

以p-actin作为内参基因。反应条

件为在95T：下初始变性2min; 95T；变性3〇s，58T：退火

30s，72丈延伸30s, 40个循环。最终数据以计算

相对表达量。

8.统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计学

分析。实验数据用表示，多组比较采用〇«e-w吵

检验。P<0.05为差异有统计学意义

结果

1.槐花散成分、靶点及UC靶点筛选结果通

过TCMSP数据库共获得槐花散的有效成分210个，

进一步筛选，得到符合OB&30%、DL&0.18的有效

成分槲皮素、山柰酚等20个。通过TCMSP数据库获

取槐花散有效成分对应的作用靶点122个（图1)，在

GeneCarrls数据库中共获得2 830个与UC相关的人类

耙点。

•鲁鲁

參

_ ' %

鲁

參

♦

鬌

脅

♦

鲁鲁

一

令

勢▲ •‘

♦

令

♦

鲁

'^參

v—

鲁

♦

醬

♦,

需

令

图1药物-成分-靶点网络图

2.槐花散-UC的PPI网络通过Verm图将槐花

散的122个作用靶点与UC的2 830个作用靶点进行

映射，得到74个槐花散-UC的共同靶点，见图2。通

过Cytosrape 3.7.2软件，得到1个涉及74个节点和5 256

条边的PP1网络（图3)。网络中的节点大小对应度

值（Degree)的大小，通过PM网络可以发现，IL-6、

VEGFA、TNF、肿瘤基因P53 (TP53)等具有较高的度

值，故推测以上耙点可能为槐花散治mjc的有效粑点。

turn

图3槐花散-

ucppi

网络图

3. KEGG通路富集分析通过DAVID 6.8数据

库对74个靶点进行KEGG富集分析，共获得87条通

路，涉及炎症反应、免疫应答、激素调节、细胞增

殖、氧化应激等通路=结合UC的疾病特点，主要与

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NOD样受体信号通路（NOD-like receptor signaling

pathway )、PI3K-Akt信号通路（PI3K-Akt signaling

pathway)、TNF信号通路（TNF signaling pathway)、

HIF-1 信号通路（HIF-1 signaling pathway)等通路

有关，见图t

图

4 KEGG

通路富集分析阁

4. 1L-6、VEGFA、TINF与其对应成分的分子对接

结果通过网络药理学研究获得槐花散的主要成

分山柰酸（kaempfcrol)、木犀草素（luleolin)、槲皮

素（querretin),分别选择其对应成分丨L-6、VEGFA、

TNF进行分子对接。对于靶点TNF, 3个小分子配体

均可被包裹在活性位点的疏水口袋中，活性口袋轮廓

紧密，小分子的羰基可与附近色氨酸形成氢键，增强

其结合稳定性。对于VEGFA,针对预测位点进行对

接，羰基可形成稳定的氢键。1L-6与槲皮素的对接使

用M0E对活性位点进行预测，羰基可与CySA61形成

氢键，配体其余部分未与受体形成强的相互作用，配

体一侧突出于活性位点之外暴露于溶剂中，活性口袋

轮廓松散，配体结合稳定性较差，见阁5,详细对接

分数见表1

VEGFA-quercetin VEGFA-luteolin

IL6-quercetin

注：querre

丨in:

不同配体与蛋白分子对接W

樹皮素；Kaempferol:山奈酌；Luteolin:木渾

草素。

表1洋细对接分数

蛋内配体

结合能（kral/mul)

TNF

山柰酚

-15.1192

TNT

木渾草素

-14.6457

TNF

槲皮素

-16.5190

FX；FA

木罪草素

-7.3399

l；(；K

槲皮素

-7.5326

11,6

木犀草素

-3.5541

-6

懈皮素

-3.9507

5.槐花散对UC大鼠的影响

5.1对结肠黏膜组织形态的影响见图6。空白

组腺体结构清晰，细胞排列整齐，模塑组可见溃疡、

腺体破坏、大量炎症细胞浸润；槐花散低剂量组可

见腺体破坏，排列紊乱，大量炎症细胞浸润，有明

显溃疡灶形成；槐花散中剂量组腺体排列相对较整

齐，少M炎症细胞浸润；槐花散高剂域组和对照组腺

体结构完整，极少M炎症细胞浸润

1?|6各组大鼠结肠黏膜组织形态的变化（

HEx

200)

注：

.空白组；

.模型组;

.槐花散高剂

•组；

.槐花散中剂

量组；

.槐花散低剂量组；

.对照组。下图同

5.2对结肠黏膜组织中I丨.-6、VFXFA表达的影

响见丨¥丨7-图8:与空A组比较，模型组IL-6、VEGFA

阁7各组大鼠结肠黏膜组织中丨1,-6、

VIXFA

的表达

(免疫组化法

200 >

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阳性细胞表达显著增髙（户<〇.〇丨），以IL-6的表达最

明显，模型组IL-6于病变黏膜固有层内的炎性细胞

和肠上皮细胞中高表达，与模型组比较，对照组及槐

花散高、中剂M组丨、VEGFA的阳性细胞表达著

减少（P<0.01)，呈点状棕色表达。

厶

厶厶

〇0

图8各组大鼠结肠黏膜组织中IL-6、VEGFA的丨01)值

注：与空白组比较，"P<0.01;与模型组比较，

P<0.05,

M/,下图同

5.3对结肠黏膜组织中丨L-6、VEGFA、TNF-a

mRNA的影响见图9。与空白组比较，模型组

中IL-6、VEGFA、TNF-a mRNA的水平显著升高

(P<0.01);与模型组比较，对照组和槐花散各剂量

组中IL-6、VEGFA、TNF-a mRNA表达均显著下降

(^<0.01, P<0.05)〇

图9各组大鼠结肠黏膜组S丨中11.-6、VFXFA、

TNF-oc niRNA的表达

讨论

槐花散方源《普济本事方》“治肠风脏毒”，方

中槐花，味苦、微寒，归肝、大肠经，味厚能沉，故能

凉血止血，《日华子》云其“治五痔，并肠风泻血，赤

白痢”，本方中用其作君药。侧柏叶养阴燥湿，祛风

解毒，增强君药凉血止血之力，为臣药。荆芥穗辛散

疏风，微温不燥，功能散瘀血、破结气，祛疮毒，炒用

人血分而止血。枳壳能理气行滞消积，由于大肠气

机易被风热湿毒所壅遏，故用枳壳行气宽肠，疏通

气机，达到气通则刺痛止、气行则痞胀消、气利则后

重除、气调则血调的目的，与荆芥穗二者共为佐药，

四药合用，全方共奏凉血止血、祛风止痢之功。

通过网络药理学研究表明，槐花散中含槲皮

素、山柰酚等有效化学成分20个。其中槲皮素和

山柰酚作为天然黄酮类化合物，具有抗氧化和抗炎

作用1W71,且槲皮素能够预防UC的肠道黏膜屏障受损

引起的细菌易位，从而降低发病率和病死率|181。槐

花散与UC共同靶点74个，其中IL-6和TNF是重要的促

炎因子，而UC的肠黏膜病理状态与促炎闵子和抗炎

因子之间的稳态失衡密切相关N91。在UC疾病过程中，

肠黏膜细胞产生过量的促炎细胞因子，如TNF-a和

IL-6|2(W11,这类促炎因子不仅通过刺激嗜中性粒细胞

迁移并激活其他淋巴细胞引发炎症反应[221,而且还促

进肠道上皮组织损伤，从而加速细菌及其产物在内

的促炎肠内容物的传播|231。TNF-a是TNF家族中的

重要成员，故本研究中动物实验部分选择TNF-a与

1L-6进行验证，研究结果表明，模型组IL-6、TNF-cx

水平较空白组显著升高，提示UC的炎症高表达状

态，而槐花散高、中、低剂量组IL-6和TNF-a水平呈

剂量依赖性降低，揭示了槐花散的抗炎作用。VEGFA

是血管生成的关键介质，也是UC病理变化过程中的

重要部分|24<51，能够介导炎性细胞的募集，并增强

募集和驻留的单核细胞上共刺激分子的表达|25_281，

本次动物实验对VEGFA的表达进行研究，其中免

疫组化研究发现，空白组大鼠的正常黏膜组织中

VEGFA几乎不表达，而模型组呈阳性染色，槐花散

干预后，降低了VEGFA的表达，并且在VEGFA阳性染

色的部位IL-6和TNF-a阳性率亦很高，这与UC长期

处于炎症状态，VEGFA可加重肠道炎性反应有关。

KEGG富集分析发现，槐花散对UC的干预作用

可能与NOD样受体信号通路、PI3K-Akt信号通路、

HIF-1信号通路有关，主要涉及UC的炎症免疫调节

与肠道内稳态129_3n|、细胞的增殖与凋亡111421、缺氧

应激133441等，与目前国内外研究结果基本一致。

此外，分子对接结果表明，TNF与槲皮素、山柰

酚、木犀草素具有良好结合力,VEGFA与槲皮素和木

犀草素结合活力尚可，但值得注意的是1L-6与槲皮

素、木犀草素的对接活力较差，可能与配体较大的溶

剂暴露区域有关，这又可归结于配体在该位点的构

像、静电场等原因，值得进一步研究。

综上所述，本研究通过网络药理学方法，从成

分、耙点、通路多维度对槐花散治疗UC的作用机制

进行挖掘与总结，并利用分子对接技术进行初步验

证，结合二者结果，本研究进一步设计大鼠体内实

验验证了槐花散治疗UC的作用机制，为后续深入挖

掘其有效成分提取物及临床疗效的提高提供了研究

基础，但网络药理学方法及分子对接技术的结果受

限于数据库内容的丰富度，且目前对中药复方的认

识存在一定的局限性，故槐花散对于UC的干预机制

仍需进一步深人挖掘研究、

• 2076 •中华中医药杂志(原中国医药学报)2021年4月第36卷第4期

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2021，

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(收稿日期：2020年11月28日）