2024年5月19日发(作者：谢维)
中国药物应用与监测２０１０年１０ｆｌ第７卷第５期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＤｒｕｇＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄＭｏｎｉｔｏｉｒｎｇ，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．５，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１０
・
实验研究・
复方九里香颗粒对大鼠空肠黏膜Ｐ．糖蛋白的影响
孔 艺，荆、亚彬，李国锋，段炼，陈业豪（南方医科大学南方医院药学部，广东广卅Ｉ ５１０５１５）
ｌ摘要】目的：观察复方九里香颗粒对Ｐ一糖蛋白（Ｐ—ｇＰ）的调控作用，探讨其对临床联合用药的影响。方法：将２Ｏ只ＳＤ雄性
大鼠随机分为４组，每组５只，空白组灌胃给予２０ ｍＬ・ｋｇ。的０．９％氯化钠注射液，实验组灌胃给予复方九里香颗粒２０ ｇ．ｋ ，
每日２次。１周后采用体外扩散池法评价复方九里香颗粒对罗丹明１２３（Ｒ１２３）和荧光素钠（ＣＦ）经空肠黏膜透过性的影响，
用荧光分光光度法测定Ｒ１２３和ｃＦ的浓度，并分析各组表观渗透系数（ ）差异。结果：与空白组相比，实验组对Ｒ１２３吸收
和分泌方向的透过性没有显著性影响，Ｐ值分别为０．９５５和０．８４３；与空白组相比，实验组对ＣＦ吸收和分泌方向透过性也没有
显著性影响，Ｐ值分别为０．８９２和０．５００。结论：复方九里香颗粒对肠黏膜Ｐ—ｇｐ无显著影响，对细胞间紧密连接也无显著影响，
推测在临床联合用药中，不影响其他Ｐ．ｇＰ底物药物的吸收转运规律，不需要调整给药剂量。
ｌ关键词ｌ复方九里香颗粒；Ｐ．糖蛋白；大鼠；空肠黏膜；透过性
【中图分类号】Ｒ９６ ｌ文献标识码】Ａ 【文章编号ｌ １６７２—８１５７（２０１０）０５—０２６９—０３
Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｐ—ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｊｅｊｕｎｕｍ ｏｆ ｒａｔ
Ｋ０ＮＧ Ｙｉ，ＳＵＮ Ｙａ－ｂｉｎ，ＬＩ Ｇｕｏ—ｆｅｎｇ，ＤＵＡＮ Ｌｉａｎ，ＣＨＥＮ Ｙ －ｈａｏ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｎａｎｆａｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０５１５，Ｃｈｉｎａ）
ＩＡＢＳＴＲＡＣＴｌ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ（ｐ－ｇＰ）ａｎｄ
ｔｏ ｉｆｎｄ ｏｕｔ ｉｔｓ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｗｅｎｔｙ ＳＤ（ｓｐｒａｇｕｅ ｄａｗｌｅｙ）ｍａｌｅ ｒａｔｓ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ
ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ４ ｇｒｏｕｐｓ，ｗｉｔｈ ５ ｒａｔｓ ｉｎ ｅａｃｈ ｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ｇｉｖｅｎ ０．９％ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ２０ ｍＬ・ｋｇ‘。，ｗｈｉｌｅ ｔｈｅ
ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐｓ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ２０ ｇ‘ｋｇ。。ｔｗｉｃｅ ｏｎｅ ｄａｙ．Ｏｎｅ ｗｅｅｋ ｌａｔｅｒ
ｔｈｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｏｆｒｈｏｄａｍｉｎｅ
，
ｔ２３（Ｒ１２３）ａｎｄ ｌｆｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｓｏｄｉｕｍ（ＣＦ）ａｃｒｏｓｓ ｊｅｊｕｎｕｍ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｗｅｒｅ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｙ ｕｓｓｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ，ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ
ｏｆ Ｒ１２３ ａｎｄ ＣＦ ｗｅｒｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｌｆｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ，ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ａｐｐａｒｅｎｔ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｙｔ ｃｏｅｆｉｃｉｆｅｎｔ ｐｐ）ｏｆ
ｅａｃｈ ｒｏｕｐ ｇｗａｓ ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｎｏ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｙ ｏｆ ｔＲ１ ２３ ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ（ｍｕｃｏｓａｌ ｔｏ ｓｅｒｏｓａｌ，
Ｍ－Ｓ）尸。ｐｐ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ（ｓｅｒｏｓａｌ ｔｏ ｍｕｃｏｓａｌ，Ｓ－Ｍ） ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈａｔ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒｇｏｕｐ，ｗｉｔｈ尸ｖａｌｕｅｓ ｏｆ
Ｏ．９５５ ａｎｄ Ｏ．８４３．Ｉｎ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｔｏ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ．ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｙ ｏｆ ｔｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＣＦ ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ Ｐａｐｐ
ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ Ｐａｐｐ ｓｈｏｗｅｄ ｎｏ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｃａｎｃｅ ｗｉｔｆｈ ｔｈｅ Ｐ ｖａｌｕｅｓ ｏｆ ０．８９２ ａｎｄ ０．５００ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｍａｙ ｈａｖｅ ｎｏ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｐ－ｇＰ ａｎｄ ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｔ ｍａｙ ｎｏｔ ｎｅｅｄ ｔｏ ａｄｊｕｓｔ ｄｒｕｇ ｄｏｓｅ ｉｎ
ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ Ｐ—ｇＰ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ，ｂｅｃａｕｓｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｗｏｕｌｄ ｎｏｔ
ｃｈａｎｇｅ ｔｈｅ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｔｉｏｎ ｏｆｔｈｅ Ｐ—ｇＰ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｄｒｕｇｓ．
ＩＫＥＹ ＷＯＲＤＳｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｒａｇｎｕｌｅｓ；Ｐ—ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ；Ｒａｔ；Ｊｅｊｕｎｕｍ ｍｅｍｂｒａｎｅ；Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ
复方九里香颗粒由三又苦、九里香、两面针、茯
苓、生地、黄芩、木香、薏苡仁、白芍等组成，具有
消炎止痛、理气健胃的作用，主治慢性胃炎、功能性
响；选择荧光素钠（ＣＦ）作为对照药物进行试验，探
讨复方九里香颗粒对肠黏膜Ｐ．ｇＰ转运蛋白的影响，评
价其与Ｐ－ｇｐ底物药物联用时的作用效果。
１材料
１．１仪器
消化不良等上消化道疾病。本文采用体外扩散池法
（ｕｓｓｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ）【１。 分析复方九里香颗粒对Ｐ一糖蛋白
（Ｐ．ｇＰ）的底物罗丹明１２３（Ｒ１２３）经肠黏膜透过的影
Ｉ基金项目１广州市白云区科技计划资助项目（２００９一ＳＺ一３６）
Ｉ通讯作者】李国锋，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｇｆｎｆ＠ｆｉｍｍｕ．ｃｏｍ
ｉ作者简介ｌ孔艺，女，硕士研究生，研究方向：药剂学。Ｅ—ｍａｉｌ
ｋｏｎｇｙＯｋ＠１２６．ｃｏｍ
ＲＦ一５３０１荧光分光光度计（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，日本）；台
式ｐｉｌｌ０００型酸度计（Ｅｕｔｅｃｈ，新加坡）；７ ｍＬ Ｕｓｓｉｎｇ
ｃｈａｍｂｅｒ装置（Ｈａｒｖａｒｄ，美国）。
１．２药物与试剂
复方九里香颗粒（南方医院自制，规格：每
・
２６９・
中国药物应用与监测２０１０年１０）ｌ第７卷第５期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＤｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．５，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１０
包２０ ｇ，批号２０１００１２８）；Ｒ１２３，ＣＦ，Ｈｅｐｅｓ（２．［４一
（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙ１）一１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙ１］ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ），
ＴＲＩＺＭＡ ＢＡＳＥ［Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ）】均
购自美国Ｓｉｇｍａ公司；水合氯醛购自中国医药（集团）
上海化学试剂厂，其余试剂为分析纯。
１．３实验动物
ＳＤ大鼠，雄性，体质量（２５０±２０）ｇ，合格证号
ＳＣ×Ｋ（粤）２００６．００１５，由南方医科大学实验动物中
心提供。动物实验的方法符合南方医科大学实验动
物伦理委员会的有关规定和要求。
２方法与结果
２．１样品溶液的制备
２．１．１复方九里香溶液的制备将复方九里香颗粒２０ ｇ
溶于２０ ｍＬ蒸馏水中，制备成１ ｇ・ｍＬ。的复方九里香
溶液，将药液密封存于冰箱中备用。
２．１．２ Ｈｅｐｅｓ缓冲液的制备取Ｈｅｐｅｓ约３ ｇ，精密称
定，溶于４００ ｍＬ蒸馏水，使之完全溶解。通入混合
气体（Ｏ，：ＣＯ，＝９５：５）１０ ｍｉｎ后，加入０．９ ｍＬ ＫＣ１
（３ ｍｏｌ・Ｌ ），０．９ ｍＬ ＣａＣ１，（１ ｍｏｌ－Ｌ ），０．４ ｍＬ ＭｇＳＯ
（１ ｍｏｌ・Ｌ ），４．０９ ｇ ＮａＣＩ，完全溶解后用Ｔｒｉｓ溶液（１
ｍｏｌ・Ｌ。）调节ｐＨ至７．４，再加入２．５ ｍＬ葡萄糖溶液（１
ｍｏｌ・Ｌ。），用蒸馏水稀释至５００ ｍＬ，混匀即得。该溶
液为每天新制备。
２．１．３ Ｒ１２３或ＣＦ溶液的制备分别将Ｒ１２３或ＣＦ溶
解在ｐＨ ７．４的混合气体（Ｏ ：ＣＯ ＝９５：５）饱和的
Ｈｅｐｅｓ缓冲液中，使实验用Ｒ１２３或ＣＦ的最终浓度均
为４ Ｐｇ・ｍＬ～。
２．２ Ｒ１２３和ＣＦ测定方法的建立
Ｒ１２３的激发波长为４８５ ｎｍ，发射波长为５３５ ｎｍ，
在此波长下测定其荧光强度。Ｒ１２３在７．８１２ ５～５００
ｎｇ・ｍＬ。浓度范围内，线性关系良好，荧光强度对浓
度进行回归，Ｙ＝１．６８５ ４Ｘ一１．３８７ ３（ｒ＝０．９９９ ８），回
收率和日问精密度分别为９９．３％和０．３％。ＣＦ的激发
波长为４９０ ｒｉｍ，发射波长为５２０ ｎｍ，在７．８１２ ５～２５０
ｎｇ・ｍＬ 浓度范围内，线性关系良好，回归方程为Ｙ＝
０．４０１Ｘ＋２．１０２ ９（ｒ＝０．９９８ ８），回收率和日间精密度
分别为９９．５％和０．４％。
２．３动物实验
将２０只ＳＤ雄性大鼠随机分为４组，每组５只，空
白组灌胃给予０．９％氯化钠注射液２０ ｍＬ・ｋｇ一，实验组
灌胃给予复方九里香２０ ｇ・ｋｇ～，每日２次，连续７ ｄ，
此给药剂量为大鼠的最大灌胃剂量，按体表面积折算
后为临床治疗剂量的１０倍。７ ｄ后，实验大鼠禁食１６
～
１８ ｈ，１０％水合氯醛（ｉｐ，３ ｍＬ・ｋｇ ）腹腔注射麻醉，
・
２７０・
延腹中线将腹部切开２．５ ｃｍ左右，胃下５ ｃｍ处为空肠
（约１０ ｃｍ），在空肠前端插入塑料管（内径２ ｍｍ）结
扎，空肠末端剪开一小口后，轻缓地用０．９％氯化钠注
射液冲洗干净，分离空肠置Ｈｅｐｅｓ缓冲液中，冰浴培
养５ ｒａｉｎ，剪取３～４ ｃｍ的肠段，迅速分离筋膜层，将
肠黏膜固定于扩散池上。吸收方向（从黏膜侧到浆膜
侧的转运，Ｍ．ｓ）实验时，黏膜侧加入３７．５℃的Ｒ１２３
或ＣＦ ７ ｍＬ，浆膜侧加入等体积同温度的Ｈｅｐｅｓ缓冲
液；分泌方向（从浆膜侧到黏膜侧的转运，ｓ—Ｍ）实验
时，黏膜侧加入缓冲液，浆膜侧加入Ｒ１２３或ＣＦ。在
混合气体（Ｏ ：ＣＯ ＝９５：５）的作用以及３７．５℃水浴
保温下，分别于１５，３０，４５，６０，７５，９０，１２０ ｍｉｎ在底
物的接收侧取样０．５ ｍＬ，同时补充０．５ ｍＬ缓冲液。各
份取样后的样品于冰箱中保存直到进行荧光分析。
２．４表观渗透系数（Ｐａ ）计算方法
计算公式为：Ｐ ＝（ｄＱ／ｄＴ）×（１／Ａ・Ｃｏ），单位：
ｃｍ・ｓ～
，
其中，ｄＱ／ｄｒ表示稳态时时间．累计透过量线
性回归所得的斜率，Ａ为有效渗透面积（１．７８ ｃｍ ），Ｃｏ
为加入药液侧初始药物浓度。
２．５统计方法
实验数据用（ ±Ｓ）表示，所有实验数据均采用
ＳＰＳＳ １３．０统计软件进行显著性检验（双样本ｆ检验），
显著性标准为Ｐ＜０．０５。
２．６复方九里香对Ｒ１２３经空肠黏膜透过的影响
给大鼠灌胃２０ ｍｇ・ｋｇ 复方九里香溶液每天２次，
ｌ周后，复方九里香对Ｒ１２３经空肠Ｍ．Ｓ方向和Ｓ—Ｍ方
向转运的影响如图１所示，表明复方九里香对Ｒ１２３吸
收和分泌方向透过与对照组相比无显著差异。但是
Ｍ．Ｓ和Ｓ．Ｍ组间有差异，空肠泵出比为２．４５，与以往
研究Ｈ】中Ｒ１２３经空肠的泵出比为２．３５基本一致，表
明实验方法的重复性好。复方九里香组对Ｒ１２３经吸
收方向和分泌方向的透过性与０．９％氯化钠注射液组
比较并未有显著差异，Ｐ值分别为０．９５５和０．８４３，对
Ｒ１２３经大鼠空肠黏膜转运的 。。的影响具体见表１。
０ ５０ １Ｏ０ １５０
ｔ／ｍｉｎ
图１复方九里香对Ｒ１２３在空肠黏膜的经时透过曲线图． ±ｓ， ＝５
Ｆｉｇ １ Ｔｉｍｅ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ
（Ｍ－ｓ），ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ（ｓ－Ｍ）ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ Ｒ１２３ ｉｎ ｒａｔ ｊｅｊｕｎａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．
±Ｓ，，ｌ＝５
中国药物应用与监测２０１０年１０ｆｔ第７卷第５期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＤｒｕｇＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．５，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１０
表１复方九里香对Ｒｌ２３经大鼠空肠黏膜转运的尸ｌ 的影响．
±Ｓ．ｎ＝５
Ｔａｂ １ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｐ ｏｆ
ｒｈｏｄａｍｉｎｅ １２３ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｊｅｊｕｎａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｏｆ ｒａｔ．王±Ｓ，ｎ＝５
２．７复方九里香对ＣＦ经空肠转运的影响
复方九里香对ＣＦ经空肠黏膜吸收和分泌方向的
透过性均无显著影响，Ｐ值分别为０．８９２、０．５００，具体
见图２。
Ｕ ５Ｕ ｌＵＵ ｌ５Ｕ
ｔ／ｍｉｎ
图２复方九里香对ＣＦ经过大鼠空肠黏膜的经时透过曲线图．
±Ｓ．ｎ＝５
Ｆｉｇ ２ Ｔｉｍｅ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ
（Ｍ－ｓ），ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ（ｓ—Ｍ）ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ＣＦ ｉｎ ｊｅｊｕｎａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｏｆ
ｒａｔ．ｉ±Ｓ．ｎ＝５
表２复方九里香对ＣＦ经空肠黏膜转运的Ｐ｜ 的影响． ±Ｓ，ｎ
＝５
Ｔａｂ ２ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄＪｉｕｌｉｘｉａｎｇｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎｔｈｅ ｐｐ ｏｆＣＦ
ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｊｅｊｕｎａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｏｆ ｒａｔ．Ｘ±Ｓ．，ｌ＝５
３讨论
慢性胃炎系由多种病因引起的胃黏膜弥漫性或
局限性慢性炎症病变，如慢性。肾炎、尿毒症或慢性心
衰等病因皆可引起胃炎。复方九里香经常同其他药
物联合使用，而临床上大多数药物是Ｐ．ｇｐ的底物、抑
制剂或诱导剂 】，因此在临床实践中应明确复方九里
香颗粒对Ｐ—ｇＰ表达的影响，避免疗效降低和副作用。
Ｐ—ｇＰ是由多药耐药蛋白（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ １，
ＭＤＲ１）基因编码，属于ＡＢＣ家族的成员，是一种能
量依赖性的药物外运泵，通过ＡＴＰ供能，将细胞内的
药物逆浓度梯度排出胞外，从而降低胞内药物浓度。
本文采用Ｕｓｓｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ实验法模拟胃肠道环境
的特点，操作简单，成本较低，易于推广，也可分析
药物之间或其主要成分之间可能发生的作用及其机
理，从而通过改变药物配伍或改进药物配方以提高疗
效，降低毒副作用。在实验中，我们选择Ｒ１２３和ＣＦ
作为研究药物，首先因为两者转运机制不同，Ｒ１２３是
主动转运，是ＡＴＰ结合盒转运蛋白的一种外排转运蛋
白Ｐ．ｇｐ的底物，而ＣＦ是经旁细胞通路的被动转运，
这两种药物都是作为各自转运机制的典型药物而被
广泛用于各种药理实验中；其次，这两种化合物容易
分析，都具有可见光范围的荧光，检测灵敏度高，作
为其转运方式的标志物已广泛应用于各种研究。
复方九里香颗粒上市多年，在治疗胃炎胃溃疡方
面安全有效，但国内鲜有对复方九里香颗粒完善的安
全性报道，同时也未见与其他药物联用的报道。本实
验结果显示，灌胃给予复方九里香４０ ｇ・ －１．ｄ 后，其
对Ｒ１２３的转运影响同对照组相比无显著差异。复方
九里香对ＣＦ的转运亦无统计学意义的影响，说明复
方九里香颗粒对肠黏膜上Ｐ．ｇＰ的表达无影响，对细胞
间的紧密连接亦无影响。实验结果表明：复方九里香
颗粒不抑制Ｐ．ｇＰ的表达，可以避免有毒物质在人体内
的积累；复方九里香与Ｐ—ｇＰ底物药物联合应用时，不
影响其在体内的药动学参数。当复方九里香颗粒同
Ｐ．ｇｐ底物药物地高辛联合应用时，不因抑制Ｐ—ｇｐ表
达，使地高辛体内血药浓度增加而导致毒性反应，也
不因为诱导Ｐ．ｇＰ表达，使地高辛体内血药浓度减低而
致使疗效减低。与抗癌药物环孢菌素Ａ联用时，复方
九里香颗粒不会影响环孢菌素Ａ的血药浓度，环孢菌
素Ａ在体内的血药浓度可以维持一个相对稳定的水
平。因此，复方九里香与临床典型的Ｐ．ｇＰ底物药物联
合应用，有效且安全。
【参考文献ｌ
［１］Ｈｕａｎｇ ＢＢ，Ｌｉ ＧＦ，Ｌｕｏ ＪＨ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｏｆ ｒｅｂａｍｉｐｉｄｅ
ｖｉａ ｒａｔ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｌｏｎ ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｕｓｉｎｇ
ｃｈｉｔｏｓａｎ ｃａｐｓｕｌｅ ａｓ ａ ｃａｒｒｉｅｒ［Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００８，１４
（３ １）：４９２８—４９３７．
［２】孙亚彬，李国锋，唐中昆，等．甘草与甘遂的配伍对大鼠肠黏
膜Ｐ—ｇｐ的影响［Ｊ１＿药学学报，２０１０，４５（４）：５１０—５１６．
［３］李国锋，孙亚彬，杨凌，等Ｌａｂｒａｓｏｌ对Ｐ一糖蛋白底物紫杉醇经
肠黏膜透过性的影响［Ｊ］．中国医院药学杂志，２００９，２９（８）：
６１７—６２０．
［４］Ｌｉｎ Ｙ，Ｓｈｅｎ Ｑ，Ｋａｔｓｕｍｉ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌａｂｒａｓｏｌ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ
ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｎｄ
ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆｒｈｏｄａｍｉｎｅ１２３，ａ Ｐｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ，ｉｎ ｒａｔｓ［Ｊ］．
Ｂｉｏ１．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，２００７，３Ｏ（７）：１３０１—１３０７．
［５］高坤，孙进，何仲贵．肠道转运蛋白在药物吸收中的重要作用
［Ｊ］ｌ药学学报，２００６，４１（２）：９７—１０２．
（收稿日期：２０１０—０６—１１修回日期：２０１０—０８—１３）
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2024年5月19日发(作者：谢维)
中国药物应用与监测２０１０年１０ｆｌ第７卷第５期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＤｒｕｇＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄＭｏｎｉｔｏｉｒｎｇ，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．５，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１０
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实验研究・
复方九里香颗粒对大鼠空肠黏膜Ｐ．糖蛋白的影响
孔 艺，荆、亚彬，李国锋，段炼，陈业豪（南方医科大学南方医院药学部，广东广卅Ｉ ５１０５１５）
ｌ摘要】目的：观察复方九里香颗粒对Ｐ一糖蛋白（Ｐ—ｇＰ）的调控作用，探讨其对临床联合用药的影响。方法：将２Ｏ只ＳＤ雄性
大鼠随机分为４组，每组５只，空白组灌胃给予２０ ｍＬ・ｋｇ。的０．９％氯化钠注射液，实验组灌胃给予复方九里香颗粒２０ ｇ．ｋ ，
每日２次。１周后采用体外扩散池法评价复方九里香颗粒对罗丹明１２３（Ｒ１２３）和荧光素钠（ＣＦ）经空肠黏膜透过性的影响，
用荧光分光光度法测定Ｒ１２３和ｃＦ的浓度，并分析各组表观渗透系数（ ）差异。结果：与空白组相比，实验组对Ｒ１２３吸收
和分泌方向的透过性没有显著性影响，Ｐ值分别为０．９５５和０．８４３；与空白组相比，实验组对ＣＦ吸收和分泌方向透过性也没有
显著性影响，Ｐ值分别为０．８９２和０．５００。结论：复方九里香颗粒对肠黏膜Ｐ—ｇｐ无显著影响，对细胞间紧密连接也无显著影响，
推测在临床联合用药中，不影响其他Ｐ．ｇＰ底物药物的吸收转运规律，不需要调整给药剂量。
ｌ关键词ｌ复方九里香颗粒；Ｐ．糖蛋白；大鼠；空肠黏膜；透过性
【中图分类号】Ｒ９６ ｌ文献标识码】Ａ 【文章编号ｌ １６７２—８１５７（２０１０）０５—０２６９—０３
Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｐ—ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｊｅｊｕｎｕｍ ｏｆ ｒａｔ
Ｋ０ＮＧ Ｙｉ，ＳＵＮ Ｙａ－ｂｉｎ，ＬＩ Ｇｕｏ—ｆｅｎｇ，ＤＵＡＮ Ｌｉａｎ，ＣＨＥＮ Ｙ －ｈａｏ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｎａｎｆａｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０５１５，Ｃｈｉｎａ）
ＩＡＢＳＴＲＡＣＴｌ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎ Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ（ｐ－ｇＰ）ａｎｄ
ｔｏ ｉｆｎｄ ｏｕｔ ｉｔｓ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｗｅｎｔｙ ＳＤ（ｓｐｒａｇｕｅ ｄａｗｌｅｙ）ｍａｌｅ ｒａｔｓ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ
ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ４ ｇｒｏｕｐｓ，ｗｉｔｈ ５ ｒａｔｓ ｉｎ ｅａｃｈ ｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ｇｉｖｅｎ ０．９％ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ２０ ｍＬ・ｋｇ‘。，ｗｈｉｌｅ ｔｈｅ
ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐｓ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ２０ ｇ‘ｋｇ。。ｔｗｉｃｅ ｏｎｅ ｄａｙ．Ｏｎｅ ｗｅｅｋ ｌａｔｅｒ
ｔｈｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｏｆｒｈｏｄａｍｉｎｅ
，
ｔ２３（Ｒ１２３）ａｎｄ ｌｆｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｓｏｄｉｕｍ（ＣＦ）ａｃｒｏｓｓ ｊｅｊｕｎｕｍ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｗｅｒｅ ｅｖａｌｕａｔｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｙ ｕｓｓｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ，ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ
ｏｆ Ｒ１２３ ａｎｄ ＣＦ ｗｅｒｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｌｆｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ，ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ａｐｐａｒｅｎｔ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｙｔ ｃｏｅｆｉｃｉｆｅｎｔ ｐｐ）ｏｆ
ｅａｃｈ ｒｏｕｐ ｇｗａｓ ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｎｏ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｙ ｏｆ ｔＲ１ ２３ ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ（ｍｕｃｏｓａｌ ｔｏ ｓｅｒｏｓａｌ，
Ｍ－Ｓ）尸。ｐｐ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ（ｓｅｒｏｓａｌ ｔｏ ｍｕｃｏｓａｌ，Ｓ－Ｍ） ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈａｔ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒｇｏｕｐ，ｗｉｔｈ尸ｖａｌｕｅｓ ｏｆ
Ｏ．９５５ ａｎｄ Ｏ．８４３．Ｉｎ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｔｏ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ．ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｙ ｏｆ ｔｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＣＦ ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ Ｐａｐｐ
ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ Ｐａｐｐ ｓｈｏｗｅｄ ｎｏ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｃａｎｃｅ ｗｉｔｆｈ ｔｈｅ Ｐ ｖａｌｕｅｓ ｏｆ ０．８９２ ａｎｄ ０．５００ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｍａｙ ｈａｖｅ ｎｏ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｐ－ｇＰ ａｎｄ ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｔ ｍａｙ ｎｏｔ ｎｅｅｄ ｔｏ ａｄｊｕｓｔ ｄｒｕｇ ｄｏｓｅ ｉｎ
ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ Ｐ—ｇＰ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ，ｂｅｃａｕｓｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｗｏｕｌｄ ｎｏｔ
ｃｈａｎｇｅ ｔｈｅ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔａｔｉｏｎ ｏｆｔｈｅ Ｐ—ｇＰ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｄｒｕｇｓ．
ＩＫＥＹ ＷＯＲＤＳｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｒａｇｎｕｌｅｓ；Ｐ—ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ；Ｒａｔ；Ｊｅｊｕｎｕｍ ｍｅｍｂｒａｎｅ；Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ
复方九里香颗粒由三又苦、九里香、两面针、茯
苓、生地、黄芩、木香、薏苡仁、白芍等组成，具有
消炎止痛、理气健胃的作用，主治慢性胃炎、功能性
响；选择荧光素钠（ＣＦ）作为对照药物进行试验，探
讨复方九里香颗粒对肠黏膜Ｐ．ｇＰ转运蛋白的影响，评
价其与Ｐ－ｇｐ底物药物联用时的作用效果。
１材料
１．１仪器
消化不良等上消化道疾病。本文采用体外扩散池法
（ｕｓｓｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ）【１。 分析复方九里香颗粒对Ｐ一糖蛋白
（Ｐ．ｇＰ）的底物罗丹明１２３（Ｒ１２３）经肠黏膜透过的影
Ｉ基金项目１广州市白云区科技计划资助项目（２００９一ＳＺ一３６）
Ｉ通讯作者】李国锋，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｇｆｎｆ＠ｆｉｍｍｕ．ｃｏｍ
ｉ作者简介ｌ孔艺，女，硕士研究生，研究方向：药剂学。Ｅ—ｍａｉｌ
ｋｏｎｇｙＯｋ＠１２６．ｃｏｍ
ＲＦ一５３０１荧光分光光度计（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，日本）；台
式ｐｉｌｌ０００型酸度计（Ｅｕｔｅｃｈ，新加坡）；７ ｍＬ Ｕｓｓｉｎｇ
ｃｈａｍｂｅｒ装置（Ｈａｒｖａｒｄ，美国）。
１．２药物与试剂
复方九里香颗粒（南方医院自制，规格：每
・
２６９・
中国药物应用与监测２０１０年１０）ｌ第７卷第５期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＤｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．５，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１０
包２０ ｇ，批号２０１００１２８）；Ｒ１２３，ＣＦ，Ｈｅｐｅｓ（２．［４一
（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙ１）一１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙ１］ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ），
ＴＲＩＺＭＡ ＢＡＳＥ［Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ）】均
购自美国Ｓｉｇｍａ公司；水合氯醛购自中国医药（集团）
上海化学试剂厂，其余试剂为分析纯。
１．３实验动物
ＳＤ大鼠，雄性，体质量（２５０±２０）ｇ，合格证号
ＳＣ×Ｋ（粤）２００６．００１５，由南方医科大学实验动物中
心提供。动物实验的方法符合南方医科大学实验动
物伦理委员会的有关规定和要求。
２方法与结果
２．１样品溶液的制备
２．１．１复方九里香溶液的制备将复方九里香颗粒２０ ｇ
溶于２０ ｍＬ蒸馏水中，制备成１ ｇ・ｍＬ。的复方九里香
溶液，将药液密封存于冰箱中备用。
２．１．２ Ｈｅｐｅｓ缓冲液的制备取Ｈｅｐｅｓ约３ ｇ，精密称
定，溶于４００ ｍＬ蒸馏水，使之完全溶解。通入混合
气体（Ｏ，：ＣＯ，＝９５：５）１０ ｍｉｎ后，加入０．９ ｍＬ ＫＣ１
（３ ｍｏｌ・Ｌ ），０．９ ｍＬ ＣａＣ１，（１ ｍｏｌ－Ｌ ），０．４ ｍＬ ＭｇＳＯ
（１ ｍｏｌ・Ｌ ），４．０９ ｇ ＮａＣＩ，完全溶解后用Ｔｒｉｓ溶液（１
ｍｏｌ・Ｌ。）调节ｐＨ至７．４，再加入２．５ ｍＬ葡萄糖溶液（１
ｍｏｌ・Ｌ。），用蒸馏水稀释至５００ ｍＬ，混匀即得。该溶
液为每天新制备。
２．１．３ Ｒ１２３或ＣＦ溶液的制备分别将Ｒ１２３或ＣＦ溶
解在ｐＨ ７．４的混合气体（Ｏ ：ＣＯ ＝９５：５）饱和的
Ｈｅｐｅｓ缓冲液中，使实验用Ｒ１２３或ＣＦ的最终浓度均
为４ Ｐｇ・ｍＬ～。
２．２ Ｒ１２３和ＣＦ测定方法的建立
Ｒ１２３的激发波长为４８５ ｎｍ，发射波长为５３５ ｎｍ，
在此波长下测定其荧光强度。Ｒ１２３在７．８１２ ５～５００
ｎｇ・ｍＬ。浓度范围内，线性关系良好，荧光强度对浓
度进行回归，Ｙ＝１．６８５ ４Ｘ一１．３８７ ３（ｒ＝０．９９９ ８），回
收率和日问精密度分别为９９．３％和０．３％。ＣＦ的激发
波长为４９０ ｒｉｍ，发射波长为５２０ ｎｍ，在７．８１２ ５～２５０
ｎｇ・ｍＬ 浓度范围内，线性关系良好，回归方程为Ｙ＝
０．４０１Ｘ＋２．１０２ ９（ｒ＝０．９９８ ８），回收率和日间精密度
分别为９９．５％和０．４％。
２．３动物实验
将２０只ＳＤ雄性大鼠随机分为４组，每组５只，空
白组灌胃给予０．９％氯化钠注射液２０ ｍＬ・ｋｇ一，实验组
灌胃给予复方九里香２０ ｇ・ｋｇ～，每日２次，连续７ ｄ，
此给药剂量为大鼠的最大灌胃剂量，按体表面积折算
后为临床治疗剂量的１０倍。７ ｄ后，实验大鼠禁食１６
～
１８ ｈ，１０％水合氯醛（ｉｐ，３ ｍＬ・ｋｇ ）腹腔注射麻醉，
・
２７０・
延腹中线将腹部切开２．５ ｃｍ左右，胃下５ ｃｍ处为空肠
（约１０ ｃｍ），在空肠前端插入塑料管（内径２ ｍｍ）结
扎，空肠末端剪开一小口后，轻缓地用０．９％氯化钠注
射液冲洗干净，分离空肠置Ｈｅｐｅｓ缓冲液中，冰浴培
养５ ｒａｉｎ，剪取３～４ ｃｍ的肠段，迅速分离筋膜层，将
肠黏膜固定于扩散池上。吸收方向（从黏膜侧到浆膜
侧的转运，Ｍ．ｓ）实验时，黏膜侧加入３７．５℃的Ｒ１２３
或ＣＦ ７ ｍＬ，浆膜侧加入等体积同温度的Ｈｅｐｅｓ缓冲
液；分泌方向（从浆膜侧到黏膜侧的转运，ｓ—Ｍ）实验
时，黏膜侧加入缓冲液，浆膜侧加入Ｒ１２３或ＣＦ。在
混合气体（Ｏ ：ＣＯ ＝９５：５）的作用以及３７．５℃水浴
保温下，分别于１５，３０，４５，６０，７５，９０，１２０ ｍｉｎ在底
物的接收侧取样０．５ ｍＬ，同时补充０．５ ｍＬ缓冲液。各
份取样后的样品于冰箱中保存直到进行荧光分析。
２．４表观渗透系数（Ｐａ ）计算方法
计算公式为：Ｐ ＝（ｄＱ／ｄＴ）×（１／Ａ・Ｃｏ），单位：
ｃｍ・ｓ～
，
其中，ｄＱ／ｄｒ表示稳态时时间．累计透过量线
性回归所得的斜率，Ａ为有效渗透面积（１．７８ ｃｍ ），Ｃｏ
为加入药液侧初始药物浓度。
２．５统计方法
实验数据用（ ±Ｓ）表示，所有实验数据均采用
ＳＰＳＳ １３．０统计软件进行显著性检验（双样本ｆ检验），
显著性标准为Ｐ＜０．０５。
２．６复方九里香对Ｒ１２３经空肠黏膜透过的影响
给大鼠灌胃２０ ｍｇ・ｋｇ 复方九里香溶液每天２次，
ｌ周后，复方九里香对Ｒ１２３经空肠Ｍ．Ｓ方向和Ｓ—Ｍ方
向转运的影响如图１所示，表明复方九里香对Ｒ１２３吸
收和分泌方向透过与对照组相比无显著差异。但是
Ｍ．Ｓ和Ｓ．Ｍ组间有差异，空肠泵出比为２．４５，与以往
研究Ｈ】中Ｒ１２３经空肠的泵出比为２．３５基本一致，表
明实验方法的重复性好。复方九里香组对Ｒ１２３经吸
收方向和分泌方向的透过性与０．９％氯化钠注射液组
比较并未有显著差异，Ｐ值分别为０．９５５和０．８４３，对
Ｒ１２３经大鼠空肠黏膜转运的 。。的影响具体见表１。
０ ５０ １Ｏ０ １５０
ｔ／ｍｉｎ
图１复方九里香对Ｒ１２３在空肠黏膜的经时透过曲线图． ±ｓ， ＝５
Ｆｉｇ １ Ｔｉｍｅ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ
（Ｍ－ｓ），ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ（ｓ－Ｍ）ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ Ｒ１２３ ｉｎ ｒａｔ ｊｅｊｕｎａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．
±Ｓ，，ｌ＝５
中国药物应用与监测２０１０年１０ｆｔ第７卷第５期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＤｒｕｇＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，Ｖｏ１．７，Ｎｏ．５，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１０
表１复方九里香对Ｒｌ２３经大鼠空肠黏膜转运的尸ｌ 的影响．
±Ｓ．ｎ＝５
Ｔａｂ １ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｐ ｏｆ
ｒｈｏｄａｍｉｎｅ １２３ ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｊｅｊｕｎａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｏｆ ｒａｔ．王±Ｓ，ｎ＝５
２．７复方九里香对ＣＦ经空肠转运的影响
复方九里香对ＣＦ经空肠黏膜吸收和分泌方向的
透过性均无显著影响，Ｐ值分别为０．８９２、０．５００，具体
见图２。
Ｕ ５Ｕ ｌＵＵ ｌ５Ｕ
ｔ／ｍｉｎ
图２复方九里香对ＣＦ经过大鼠空肠黏膜的经时透过曲线图．
±Ｓ．ｎ＝５
Ｆｉｇ ２ Ｔｉｍｅ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｊｉｕｌｉｘｉａｎｇ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎ ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ
（Ｍ－ｓ），ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ（ｓ—Ｍ）ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ＣＦ ｉｎ ｊｅｊｕｎａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｏｆ
ｒａｔ．ｉ±Ｓ．ｎ＝５
表２复方九里香对ＣＦ经空肠黏膜转运的Ｐ｜ 的影响． ±Ｓ，ｎ
＝５
Ｔａｂ ２ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄＪｉｕｌｉｘｉａｎｇｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎｔｈｅ ｐｐ ｏｆＣＦ
ａｃｒｏｓｓ ｔｈｅ ｊｅｊｕｎａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｏｆ ｒａｔ．Ｘ±Ｓ．，ｌ＝５
３讨论
慢性胃炎系由多种病因引起的胃黏膜弥漫性或
局限性慢性炎症病变，如慢性。肾炎、尿毒症或慢性心
衰等病因皆可引起胃炎。复方九里香经常同其他药
物联合使用，而临床上大多数药物是Ｐ．ｇｐ的底物、抑
制剂或诱导剂 】，因此在临床实践中应明确复方九里
香颗粒对Ｐ—ｇＰ表达的影响，避免疗效降低和副作用。
Ｐ—ｇＰ是由多药耐药蛋白（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ １，
ＭＤＲ１）基因编码，属于ＡＢＣ家族的成员，是一种能
量依赖性的药物外运泵，通过ＡＴＰ供能，将细胞内的
药物逆浓度梯度排出胞外，从而降低胞内药物浓度。
本文采用Ｕｓｓｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒ实验法模拟胃肠道环境
的特点，操作简单，成本较低，易于推广，也可分析
药物之间或其主要成分之间可能发生的作用及其机
理，从而通过改变药物配伍或改进药物配方以提高疗
效，降低毒副作用。在实验中，我们选择Ｒ１２３和ＣＦ
作为研究药物，首先因为两者转运机制不同，Ｒ１２３是
主动转运，是ＡＴＰ结合盒转运蛋白的一种外排转运蛋
白Ｐ．ｇｐ的底物，而ＣＦ是经旁细胞通路的被动转运，
这两种药物都是作为各自转运机制的典型药物而被
广泛用于各种药理实验中；其次，这两种化合物容易
分析，都具有可见光范围的荧光，检测灵敏度高，作
为其转运方式的标志物已广泛应用于各种研究。
复方九里香颗粒上市多年，在治疗胃炎胃溃疡方
面安全有效，但国内鲜有对复方九里香颗粒完善的安
全性报道，同时也未见与其他药物联用的报道。本实
验结果显示，灌胃给予复方九里香４０ ｇ・ －１．ｄ 后，其
对Ｒ１２３的转运影响同对照组相比无显著差异。复方
九里香对ＣＦ的转运亦无统计学意义的影响，说明复
方九里香颗粒对肠黏膜上Ｐ．ｇＰ的表达无影响，对细胞
间的紧密连接亦无影响。实验结果表明：复方九里香
颗粒不抑制Ｐ．ｇＰ的表达，可以避免有毒物质在人体内
的积累；复方九里香与Ｐ—ｇＰ底物药物联合应用时，不
影响其在体内的药动学参数。当复方九里香颗粒同
Ｐ．ｇｐ底物药物地高辛联合应用时，不因抑制Ｐ—ｇｐ表
达，使地高辛体内血药浓度增加而导致毒性反应，也
不因为诱导Ｐ．ｇＰ表达，使地高辛体内血药浓度减低而
致使疗效减低。与抗癌药物环孢菌素Ａ联用时，复方
九里香颗粒不会影响环孢菌素Ａ的血药浓度，环孢菌
素Ａ在体内的血药浓度可以维持一个相对稳定的水
平。因此，复方九里香与临床典型的Ｐ．ｇＰ底物药物联
合应用，有效且安全。
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２７１・