2024年6月4日发(作者：司徒丽君)
胰高血糖素样肽药物简介
胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide），包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like
peptide-1, GLP-1) 和包括胰高血糖素样肽-2（glucagon-like peptide-2, GLP-2)主要是
由食物刺激小肠表皮细胞分泌的单肽类化合物。二者均来源于胰高血糖素原
（proglucagon），后者是由158个氨基酸组成，在不同的部位被切割成不同的肽链，如
下所示。因为GLP-1具有促进胰岛素分泌，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制
胃排空，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗；GLP-2是一种营
养因子，据有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上
可用于治疗小肠短小综合症。人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺
和GLP-1（7-37），GLP-2为GLP-2（1-33），天然GLP-1和GLP-2均被二肽基肽酶Ⅳ
（dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ）迅速水解失活（半衰期小于5min），不具有临床
使用价值，因此对GLP-1和GLP-2结构修饰，形成具有同样药理活性类似物，并掩盖DPP-
Ⅳ的结合位点，延长半衰期是该类药物研发的主要课题。如今已经有3个GLP-1类药物上
市和1个GLP-2类药物上市。
1 GLP-1类似物
1.1 艾塞那肽（Exenatide）
Exendin-4是从蜥蜴唾液中分离出的GLP-1类似物，由39个氨基酸组成，与GLP-1
大约有53%的同源性。由于其N端第二位由Gly 代替了GLP-1中Ala ，不被DPP-Ⅳ降
解，而具有较长的半衰期和较强的生物活性。它具有与GLP-1相似的生理功能。人们通过
对Exendin-4进行改造以获得活性与有效作用时间长的Exendin-4类似物。Exendin-4的
化学合成品命名为Exenatide（商品名Byetta），由Amylin和Lilly公司于1995年开始联
合研发，2005年4月获得FDA的批准上市。随后于2007年获欧洲多国批准上市，2009
年8月，中国获批上市。研究显示，Exenatide能降低2型糖尿病患者糖化血红蛋（HbA1c）
水平和餐后血糖，并能减轻体质量。该药平均半衰期只有2.4小时，每天需注射2次，有
些病人还会出现恶心呕吐甚至急性胰腺炎等不良反应。2008年Lily公司和Amylin公司开
始了Exenatide一周一次缓释微球（polylactide-co-glycolide microsphere）的研发，
并于2012年1月获FDA批准上市，商品名为Bydureon。
Exenatide是第一个上市的GLP-1类似物，因为其良好的降糖效果和相对Merk的
Sitagliptin低廉的治疗成本，取得了不错的销售业绩。根据当初协议，Amylin负责美国市
场开发，Lily负责美国以外国际市场开发，Lily提供注射笔，享有国际市场的全部收益和美
国市场的一半收益。2011年，双方签订协议，Amylin以12亿美元的价格买断Exenatide
的所有市场，交易于2013年前完成，Lily继续为Amylin提供注射笔，2012年，Amylin
被Bristol Myers Squibb(BMS)全资收购，Exenatide近十年的销售额如上图所示（数据
来源于Lily、Amylin和BMS公司年报）。
1.2 利拉鲁肽（Liraglutide）
Liraglutide（商品名Victoza）Nove Nordisk 1996年开始研发，2009年最早于丹
麦上市的人GLP-1(7-37)的修饰物。从结果上看Liraglutide为GLP-1(7-37)链上34位Lys
被Arg取代，在26位的Lys上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。GLP-1经脂肪连修饰后
的，增加了与白蛋白之间的亲和力，从而降低了被DPP‐Ⅳ的水解速率和肾清除率，延长
生物半衰期。Liraglutide的生物半衰期达11～15h，每天只需给药一次皮下注射，大大提
高了患者的顺应性。在为期6个月的临床研究表明，Liraglutide能降低HbA1c1.1%～1.5%，
同时体质量也有所减轻。Liraglutide与Exenatide一样不会出现低血糖症状，但是同样会
产生恶心呕吐和胰腺炎等不良反应，对于有胰腺炎病史的病人将会增加患胰腺炎的风险。
2024年6月4日发(作者：司徒丽君)
胰高血糖素样肽药物简介
胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide），包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like
peptide-1, GLP-1) 和包括胰高血糖素样肽-2（glucagon-like peptide-2, GLP-2)主要是
由食物刺激小肠表皮细胞分泌的单肽类化合物。二者均来源于胰高血糖素原
（proglucagon），后者是由158个氨基酸组成，在不同的部位被切割成不同的肽链，如
下所示。因为GLP-1具有促进胰岛素分泌，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制
胃排空，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗；GLP-2是一种营
养因子，据有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上
可用于治疗小肠短小综合症。人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺
和GLP-1（7-37），GLP-2为GLP-2（1-33），天然GLP-1和GLP-2均被二肽基肽酶Ⅳ
（dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ）迅速水解失活（半衰期小于5min），不具有临床
使用价值，因此对GLP-1和GLP-2结构修饰，形成具有同样药理活性类似物，并掩盖DPP-
Ⅳ的结合位点，延长半衰期是该类药物研发的主要课题。如今已经有3个GLP-1类药物上
市和1个GLP-2类药物上市。
1 GLP-1类似物
1.1 艾塞那肽（Exenatide）
Exendin-4是从蜥蜴唾液中分离出的GLP-1类似物，由39个氨基酸组成，与GLP-1
大约有53%的同源性。由于其N端第二位由Gly 代替了GLP-1中Ala ，不被DPP-Ⅳ降
解，而具有较长的半衰期和较强的生物活性。它具有与GLP-1相似的生理功能。人们通过
对Exendin-4进行改造以获得活性与有效作用时间长的Exendin-4类似物。Exendin-4的
化学合成品命名为Exenatide（商品名Byetta），由Amylin和Lilly公司于1995年开始联
合研发，2005年4月获得FDA的批准上市。随后于2007年获欧洲多国批准上市，2009
年8月，中国获批上市。研究显示，Exenatide能降低2型糖尿病患者糖化血红蛋（HbA1c）
水平和餐后血糖，并能减轻体质量。该药平均半衰期只有2.4小时，每天需注射2次，有
些病人还会出现恶心呕吐甚至急性胰腺炎等不良反应。2008年Lily公司和Amylin公司开
始了Exenatide一周一次缓释微球（polylactide-co-glycolide microsphere）的研发，
并于2012年1月获FDA批准上市，商品名为Bydureon。
Exenatide是第一个上市的GLP-1类似物，因为其良好的降糖效果和相对Merk的
Sitagliptin低廉的治疗成本，取得了不错的销售业绩。根据当初协议，Amylin负责美国市
场开发，Lily负责美国以外国际市场开发，Lily提供注射笔，享有国际市场的全部收益和美
国市场的一半收益。2011年，双方签订协议，Amylin以12亿美元的价格买断Exenatide
的所有市场，交易于2013年前完成，Lily继续为Amylin提供注射笔，2012年，Amylin
被Bristol Myers Squibb(BMS)全资收购，Exenatide近十年的销售额如上图所示（数据
来源于Lily、Amylin和BMS公司年报）。
1.2 利拉鲁肽（Liraglutide）
Liraglutide（商品名Victoza）Nove Nordisk 1996年开始研发，2009年最早于丹
麦上市的人GLP-1(7-37)的修饰物。从结果上看Liraglutide为GLP-1(7-37)链上34位Lys
被Arg取代，在26位的Lys上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。GLP-1经脂肪连修饰后
的，增加了与白蛋白之间的亲和力，从而降低了被DPP‐Ⅳ的水解速率和肾清除率，延长
生物半衰期。Liraglutide的生物半衰期达11～15h，每天只需给药一次皮下注射，大大提
高了患者的顺应性。在为期6个月的临床研究表明，Liraglutide能降低HbA1c1.1%～1.5%，
同时体质量也有所减轻。Liraglutide与Exenatide一样不会出现低血糖症状，但是同样会
产生恶心呕吐和胰腺炎等不良反应，对于有胰腺炎病史的病人将会增加患胰腺炎的风险。