2024年2月20日发(作者：茅昊天)
中国医药导报2021年1月第18卷第3期 ----------------------------------------------- •论著.祖卡木颗粒治疗新型冠状病毒肺炎的
潜在物质基础研究范晨阳1
马璇季志红1
李柯翱1
李治建3
1.新疆奇沐医药研究院(有限公司)研发部，新疆乌鲁木齐830011;2.新疆医科大学药学院，新疆乌鲁木齐
8300113.新疆维吾尔自治区维吾尔医药研究所毒理学研究室，新疆乌鲁木齐830049[摘要]目的通过网络药理学和分子对接技术探究祖卡木颗粒治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的潜在物质基
础。方法在中国知网和中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)数据库检索祖卡木颗粒中十味药材的化学
成分与作用靶点，使用GeneCards及NCBI数据库获取COVID-19靶点，UniProt数据库查询靶点对应的基因，运用
Cytoscape3.7.2构建药材-成分-粑点-疾病网络，借助Bioconductor生物信息软件包对粑点进行基因本体(GO)富
集分析及京都基因与基因组百科全书（IKEGG)通路分析。将预测的核心成分分别与新型冠状病毒3CL水解酶
(SARS-CoV-2 3CL水解酶)和血管紧张素转化酶n(ACE2)进行分子对接。结果药材-成分-靶点-疾病网络包
含114个成分，靶点50个。GO富集分析得到1876项(P臆0.05)，其中生物过程1754项，细胞组成33项，分子
功能89项。KEGG通路富集分析得到155条信号通路(P臆0.05);祖卡木颗粒中槲皮素、山柰酚、木犀草素等成
分与SARS-CoV-2 3CL水解酶和ACE2酶的结合能均小于-5.0 kJ/mol。结论祖卡木颗粒中槲皮素、山柰酚、木犀
草素等成分能通过与SARS-CoV-2 3CL水解酶和ACE2酶结合作用于多条信号通路，从而发挥对COVID-19的
治疗作用。[关键词]网络药理学;分子对接;祖卡木颗粒;新型冠状病毒肺炎;血管紧张素转化酶域；SARS-CoV-2 3CL水解酶
[中图分类号]R285.5 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2021)01(c)-0009-08Basic research on potential substances of Zukamu Granules for treatment
of corona virus disease 2019FAN Chenyang1 MA Xuani,2 JI Zhihong1 LI Keao1 LI ment of Research and Development, Xinjiang Cimu Pharmaceutical Research Institute (Co., LTD.), Xinjiang
Uygur Autonomous Region, Urumqi
Uygur Autonomous Region, Urumqi
830011, China; of Pharmacy, Xinjiang Medical University, Xinjiang
830011, China; ment of Toxicology Laboratory, Xinjiang Institute of Tra830049, Chinaditional Uyghur Medicine, Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi
[Abstract] Objective
To explore the potential material basis of Zukamu Granules in the treatment of corona virus disease 2019 (COVID-19) through network pharmacology and molecular docking techniques.
Methods
The chemical constituents and targets of ten medicinal herbs in Zukamu Granules were retrieved from China national knowledge infrastructure and traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform (TCMSP) database.
GeneCards and NCBI databases were used to obtain the COVID-19 targets, the corresponding Genes of the targets were
searched in the UniProt database, Cytoscape3.7.2 was used to construct the network of herb-ingredient-target-disease,
and the gene ontology (GO) enrichment analysis and kyoto encyclopedia of genes and genomes pathway (KEGG) pathway analysis were performed on the targets using the Bioconductor biological information software package. The predicted core ingredients were docking with the novel coronavirus 3CL hydrolase (SARS-CoV-2 3CL hydrolase) and the
angiotensin converting enzyme
域 (ACE2) respectively.
Results
The herb-ingredient-target-disease network consisted
of 114 ingredients and 50 targets. There were 1876 items obtained by GO enrichment analysis (P
臆 0.05), including
1754 biological process, 33 cell components and 89 molecular functions. There were 155 signal pathways obtained by
KEGG pathway analysis (P
臆 0.05). The binding energies of quercetin, kaempferol, luteolin and other components in
the Zukamu Granules with SARS-COV-2 3CL hydrolase and ACE2 enzyme were all less than -5.0 kJ/mol.
Conclusion
Quercetin, kaempferol, luteolin and other components in Zukamu Granules can act on multiple signaling pathways bybinding with SARS-CoV-2 3CL hydrolase and ACE2 enzyme, thus playing a therapeutic role on COVID-19.[基金项目]国家重点研发计划“中医药现代化研究”重点专
[Key words]
Network pharmacology; Molecular docking; Zukamu Granules; Corona virus disease 2019; Angiotensin converting enzyme
域；SARS-CoV-2 3CL hydrolaseCHINA MEDICAL HERALD Vol. 18 No. 3 January 2021 |9项课题子课题(2018YFC1708006)。[通讯作者]李治建（1982.4-)，男，博士，副研究员；研究方向：中药药理学。
•论 著.自2019年12月新型冠状病毒肺炎(corona virus
disease 2019，COVID-19)发生以来，全球感染人数不
断增加，国家卫生健康委员会发布的《关于印发新型
冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》，从第3版到第7版
均推荐使用中医药[1-2]。不同地区根据各地特点制订了
适合的防治方案[3]。新疆也制订了相应的中医药防治
方案，其中《新疆维吾尔自治区新型冠状病毒感染的
肺炎维吾尔医诊疗专家共识》指出如属于湿热的血液
质腐浊型患者，推荐使用祖卡木颗粒[4-5]，已报道的文
献显示祖卡木颗粒具有抗病毒与抗炎的作用'对于
感冒引起的咳嗽、发热无汗、咽喉肿痛、鼻塞流涕等症
具有显著的疗效[7]。本研究运用网络药理学分析技术探究祖卡木颗
粒中山柰、睡莲花、薄荷等十味药材的活性成分及其
参与治疗COVID-19的物质基础与作用机制，运用分
子对接技术探索其分子生物学方面潜在的作用机制。新型冠状病毒3CL水解酶(SARS-CoV-2 3CL水
解酶)是冠状病毒的主要蛋白之一，在病毒的增殖过
程中发挥重要作用，其基因具有高度的保守性，被
作为药物设计的关键靶点[8-10]。血管紧张素转化酶域
(ACE2)受体结合域是COVID-19 S蛋白与ACE2受
体结合的关键结构，其与ACE2的亲和力与病毒传播
速度有关。两者结合可激活宿主免疫系统，从而启动
“炎症风暴”，本研究从阻断炎症风暴，干预病情进展
的角度[11]，选取SARS-CoV-2 3CL水解酶和ACE2蛋
1白作为受体蛋白进行分子对接研究。方法1.1祖卡木颗粒中活性成分筛选与靶点蛋白搜集利用中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)
(/)，在 “Herb name” 检索
栏，分别以“山柰”“薄荷” “大枣”“甘草”“大黄” “罂粟
壳”为关键词检索，获取各味药材化学成分。在中国知
网以2000年1月1日一2020年4月1日为检索时
限，分别以“睡莲花”“洋甘菊”“破布木果”“蜀葵子”为
关键词检索文章，获取各味药材所含的化学物质。以
口服生物利用度(OB)逸30%和类药性(DL)逸0.18为
条件，分析筛选祖卡木颗粒的活性成分。利用TCMSP
数据库中的靶点预测功能，搜索祖卡木颗粒中活性成
分主要作用的靶点，运用Uniprot数据库(www.
/)，通过导入蛋白名称并限定物种为“Homo
sapiens”，将检索得到的所有蛋白靶点校正为Uniprot
ID，并得到靶点蛋白所对应的基因。1.2祖卡木颗粒药材-成分-靶点网络的构建将“1.1”项筛选的祖卡木颗粒中活性成分及其作
用靶点基因名导入Cytoscape3.7.2软件，以此构建“药
材-成分-靶点”网络。对祖卡木颗粒中每个药材所含10 CHINA MEDICAL HERALD Vol. 18 No. 3 January 2021中国医药导报2021年1月第18卷第3期活性成分及其调控靶点进行可视化分析。1.3 COVID-19靶点的收集及潜在靶点预测在 NCBI(https：///gds/)gene 数
据库，输入关键词为“Novel coronavirus”，选择“Homo
sapiens”为物种，得到COVID-19相关基因。在GeneCards
数据库（/)，输入关键词为
“Novel coronavirus”，检索 COVID-19 相关基因，使用
Venny 2.1.0软件，将祖卡木颗粒的靶点与COVID-19
的靶点进行映射，获取祖卡木颗粒治疗COVID-19的
潜在靶点。1.4蛋白相互作用网络（PPI)及药物-成分-靶点-疾
病网络将“1.3”项获得的靶点导入STRING数据库
(/cgi/)，以此构建潜在靶点
蛋白相互作用网络(PPI)，通过Cytoscape3.7.2软件，
构建药物-成分-靶点-疾病网络，对祖卡木颗粒治疗
COVID-19的成分与靶点进行可视化分析，选取度值
最大的9个成分作为核心成分。1.5潜在靶点通路富集分析为进一步观察潜在靶点的生物学功能，使用Bioconductor 生物信息软件包 ，利用 Rx64 3.6.2 进行基因
本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信
号通路富集分析，并绘制成柱状图和气泡图。将潜在
靶点与KEGG信号通路导入Cytoscape3.7.2软件，进
行基因-通路网络分析，筛选出关键靶点与显著富集
的信号通路并进行可视化。1.6核心成分-靶点分子对接将“1.4”项下获得的祖卡木颗粒核心成分分别与
SARS-CoV-2 3CL 水解酶和 ACE2 蛋白进行分子对
接，分析其潜在结合位点。先从RSCBPDB数据库
(/)下载 SARS-CoV-2 3CL 水解酶
和ACE2的3D结构pdb格式文件，用Mgltools1.5.6
处理，通过加氢，计算电荷，合并非极性氢后保存成
pdbqt文件。在TCMSP平台下载核心成分的3D结
构，然后用Mgltools1.5.6处理，通过加氢，计算电荷，
合并非极性氢后保存成pdbqt文件。分别将SARS-
CoV-2 3CL结构原配体位置、ACE2全局位点作为结
合位点，设置Grid Box坐标和盒子大小，运用Autodock
vina2.1.1.2进行分子对接，PyMol 2.3.0进行构象的处理。结果2.1祖卡木颗粒中活性成分及其潜在靶点通过“1.1”项研究，共获得祖卡木颗粒中746个
化合物，再以OB逸30%和DL逸0.18为筛选条件，剔
除不符合条件的成分，筛选出祖卡木颗粒中活性成分
166个，去掉重复后共获得125个活性成分。通过
TCMSP平台检索125个活性成分的潜在靶点，借助
中国医药导报2021年1月第18卷第3期Uniprot数据库对靶点及其对应的基因进行搜集与记录，
论 著蜀葵子，M0L000211(
丁子香萜)来自于大枣和甘草，
M0L000358(p-谷甾醇)来自于大黄、大枣、破布木果，
M0L000359(谷甾醇)来自于薄荷和甘草，M0L000422
(最终获得祖卡木颗粒125个活性成分和252个靶点。
2.2祖卡木颗粒药材-成分-靶点网络通过“1.2”项研究绘制出药材-成分-靶点网络，
网络包含377个节点和2067条边，见图1。其中9个
共有成分，MOL000096(儿茶素)来自于大黄和大枣，
MOL000098(槲皮素）来自于大枣、甘山柰酚)来自于甘草、山柰和蜀葵子，M0L000471(芦
荟大黄素)来自于薄荷和大黄，M0L000787(延胡索碱)
来自于大枣和罂粟壳、M0L004328(柚皮素)来自于薄
荷和甘草。草、睡莲花和MOL004989 MOL004882 MOL005016 MOL004991 MOL001792 MOL004815 MOL004866 MOL004811 MOL004993TnBK H' A '/ / HPTT共有成分MOL000471 MOL000098 MOL004328
MOL000359 MOL000787 MOL000096MOL005020 MOL004833
MOL004990 MOL004957
MOL000500 MOL001484
MOL004903 MOL004808
MOL004907 MOL004848
MOL005012 MOL004810
MOL004912 MOL004864MOL004857 MOL004884 MOL004924 MOL004885 MOL004935 MOL004805 MOL000239MOL004908 MOL004806 MOL004898 MOL004914 MOL004891 MOL000417 MOL004856MOL004988 MOL004996 MOL004948 MOL004828 MOL004978 MOL004966 MOL004985MOL005000 MOL004835 MOL004959 MOL004814 MOL004915 MOL005007 MOL005018MOL004829 MOL004849 MOL000497 MOL004841 MOL003896 MOL005017 MOL004980MOL003656 MOL000354 MOL004824 MOL004838 MOL004949 MOL004883 MOL004827罂粟壳大枣MOL000627 MOL000449 MOL002773
MOL012992 MOL012976 MOL001454
MOL001522 MOL000492 MOL012986
MOL012946 MOL004350 MOL007213
MOL012921{1C1 PYGM
tD3 SLC6A2
iAM
F1
)S
HTR UGT1A1 RB1 NC0A1 MTTP CYP1A2 JUN F3 STAT1 SREBF1 T0P2A CHRM3AORA2AHK2
IL6
HSPA5ADRA2CDRD5PKIA PPP3CA ABCG2 CD40LG PRKCO DR02 CYP1A1 CVP2B6 HSD3B2 CYP1B1 CCNA2
IKBKB ADCY2 CHUK CDK1 PTGER3 PSMD3 MA0ASERPINE1
IL4R PTGE^SP90AB1CHRM5
CDK4 ADRA1B
•■知
r -CA2 TNFAIP6 BCL2I1 HRH1
GOT1 GSTP1 MMP2
•
IFNG GSK3B PCOLCE MMP9
IGHG1
ESR2 ACACA
^MOL000006 MOL005573
MOL005190 MOL001689
MOL002881HM0X1ADRA1A EGF
：;-T,0DC1 PTGS2 NR1I2 AHSA1
STAT3 KLF7 AR CYP3A4
y"rc .
ADM AKR1B1 SCN5A CCN01JZ. .；P3 NCF1
0PRM1
DCAF5SULT1E1 CC12
DI01 RXRA
SLC6A3 POR
NR3C2 T0P1
DRD1 HIF1A
APP
MPO THBD APOB GSR E2F1 HSF1YC CDK2 ABCC1 RUNX2 MAPK3 PARP1 C0L1A1 XIAP
FASN
TDP1
PLAU
IL1B
TYR
F7
AKT1
PRKCA MAP2 SLC2A4 EIF6 PGR
IL10 RXRB RUNX1T1CHRM4ABAT )3B1 RASA1
AT2 EIK1
•t:,，又.：'‘二CXCL11 CHEK1 VCAM1 ICAMt RAF1 CYP19A1
CXCL8 GSTM2 NUF2 AKR1C3 N0S2 CHRNA2
IGF2
ALB
PPARG
CTRB)
MET
CAV1
NFE2L2GABRA1
…
二
LTA4H VEGFAA0RA1DCES1
ND6
•： ^
MMP1 DRD4'^A4 CASP3 PLAT IGFBP3CHEK2薄荷PK1 NFKBSA
：L10
HTR3A CLDN4 CRP PRKCB F0SL2
大黄CTSD
0LR1
-------
GSTM1CACNA1S PLB1 ADRB2 GJA1
PRSS1 BAX ATP5F1B
-------------------…s
PCNA MAPK10 CDC37 DU0X2 MAPK8 IL2RA CASP9 ESR1
BACE2 S001 BAD E2F2 LDLR
zr ；'
二•^匕
AL0X5 ADRA2B ADH1C KCNH2 HSPB1CDKN1A；- ~
BCL2 CCNB1
~ ~LPLMAPK14 ADRB1 NR1I3 PDE10A ACHE
INSR IL1A PPARD 0PRD1
GRIA2 MDM2 SPP1 CXCL2HMGCR MMP10
CAT
EGFR CHRM1 ADIPOQ CASP8 HAS2 C0L3A1 PPARA NQ01 CTNNB1MAOBAHR MMP3 ERBB2 NC0A2 RASSF1CALML5 TP53 NOS3 PON1 NPEPPS
C0VID-19:新型冠状病毒肺炎
图1祖卡木颗粒药材-成分-靶点网络2.3祖卡木颗粒治疗COVID-19潜在靶点预测2.4祖卡木颗粒治疗COVID-19的PPI网络通过“1.3”项研究，运用NCBI和GeneCards数据 将“2.3”项下获得的50个交集靶点基因导入到
STRING数据库，得到潜在靶点的PPI网络见图3,
PPI网络包含50库进行检索，分别得到C0VID-19的潜在靶点48个
和350个，去掉重复后，最终得到C0VID-19相关靶
点352个。运用Venny 2丄0个节点和654条边，其中八边形节
将祖卡木颗粒活性成分
点表示靶点蛋白，度值表示节点的重要性，其中靶点
节点度值中位数为28,平均节点度值为26.2,超过平
均度值的靶点有27个。2.5祖卡木颗粒药材-成分-靶点-疾病网络调控的252个靶点与C0VID-19的352个靶点取交
集，得到50个交集靶点，见图2。祖卡木颗粒
C0VID-19寻找“2.3”项下获得的50个交集靶点基因在祖
卡木颗粒中对应的活性成分，共得到50个基因的
114个活性成分。将其导人Cytoscape3.7.2中，得到祖
卡木颗粒药材-成分-靶点-疾病网络图4,网络包含
164个节点和501条边。圆形代表基因，三角形代表活
性成分。选取度值最大的成分和基因作为核心成分与
核心基因，由图4可见，核心基因有GTPS2、PPARG、
C0VID-19:新型冠状病毒肺炎
图2祖卡木颗粒治疗COVID-19靶点韦恩图MAPK14、N0S2、GTPS1和DPP4等，核心成分有槲皮
素、木犀草素、山柰酚、柚皮素、金合欢素、甘草查尔CHINA MEDICAL HERALD Vol. 18 No. 3 January 2021 |l1
•论 著中国医药导报2021年1月第18卷第3期COVID-19:新型冠状病毒肺炎;PPI:蛋白相互作用网络
图3祖卡木颗粒与COVID-19交集靶点的PPI网络酮、芦荟大黄素、异鼠李糖和茁-谷甾醇等。2.6潜在靶点通路分析complications)、乙型肝炎（Hepatitis B)等。2.7基因-通路网络分析借助R语言对“2.3”项下获得的50个交集靶点
基因进行GO将“2.3”项下获得的50个交集靶点基因与“2.6”
项下获得的KEGG通路导入Cytoscape3.7.2中，选取
betweenness centrality(BC)大于中位数的节点，可视
富集分析，201876项被显著富集（P臆
0.05)，其中生物过程1754项，细胞组成33项，分子
功能89项，前GO项显著富集的生物过程、细胞组成
化得到祖卡木颗粒治疗COVID-19基因-通路网络见
图7。内圈圆形代表基因，外圈圆形代表通路。网络图
显示MAPK1的BC和分子功能结果见图5(封三）。富集分析主要集中在生物过程中，显著富集
主要涉及对脂多糖的反应（response to lipopolysaccha-
ride)、细胞对生物刺激的反应（cellular response to biotic stimulus)等；细胞组成显著富集主要涉及脂膜筏
(membrane raft)、脂膜微结构域(membrane microdomain)
最大，是调控信号通路的核心基
MAPK3、RELA、
因，其他几个基因也有较大的BC，如的主要基因。2.8分子对接MAPK8等。他们可能是祖卡木颗粒治疗COVID-19
和脂膜区(membrane region);分子功能显著富集主要
涉及细胞因子受体结合(cytokine receptor binding)、细
胞因子活性（cytokine activity)等。对“2.3”项下获得的50个交集靶点基因进行
KEGG通路富集分析，155条信号通路(P臆0.05)显
祖卡木颗粒中核心成分与SARS-CoV-23CL水
解酶和ACE2结合能均约-5.0 kJ/mol。由此可见祖卡木
颗粒中的核心成分与SARS-CoV-2 3CL水解酶和
ACE2形成构象能量低，结构稳定，结合活性较高，可
能是祖卡木颗粒治疗COVID-19的主要成分。见表1。槲皮素、山柰酚、木犀草素与SARS-CoV-2 3CL
水解酶和ACE2构象见图8。由图可见，槲皮素与
SARS-CoV-2 3CL水解酶的结合位点为SER-144,著富集，前20条显著富集信号通路结果见图6(封三)。
signaling pathway in diabetic显著富集的通路涉及糖尿病并发症中的AGE-RAGE
信号通路（AGE-RAGE
12 CHINA MEDICAL HERALD Vol. 18 No. 3 January 2021
中国医药导报2021年1月第18卷第3期论MOLQ^5020MOLQ|14856MOLq|14848
MOLQ|4857 MOLQ|4833WOLQ|4863 MOLQt5007MOI
MOLI '87^ IUOLOI5lQMOLQ898 MuLi|4980著MOLI
MOLQ|4945
MOLQ|4948
MOLQ^949
MOLQi4814
MOLQH5190
MOLQ^4827Lq|4gioMOLQ|4gMUL^808MOLC」1805MOLQ^2881MOLQ|i2565MOLQIP239MOLq|^311MOLQi4908MOLQ)LQ^4849
MOLQftSOOS MOL^f/1MOL«2235 MO^asfMOLQ^1454
MOLQ|p492
MOLq|^866
MOLQ^4884
MOLQ|4903
MOLQ^1484
MOLQ|,4913
MOLQ(|1792
MOLQ^914
MOLQ^941
MOLQI^SMOLq!^〗IOl3^1841MMOL^835 MOLqi4864
MOLQ^003
MOLQ|^000
MOLQ|14824
CX.10 E^R C鲁3PR0CE D04 Q〇P
MOLQ^4820
幸
MOL(J|4815
MOLQ|4811
MOLQ|4810
MOLQ|4978
MOLQ|4974
MO 10^4966
MOLQI4959
N^2 P/^CtP1 S10ri C)^L2 N^3 T.3 HS^5
_ C/#P8PR0CA B^2 PR0CB R§6 C，4BC#L1 S#)1 HN#X1Ha0B1 IC#11 CD#LG G#~1
M/^14 F#1SER_NE1IF#3 CX.11C，L8
M，K8 _ P會 1 M，K1 P曹G I
寒1 G^TMOLQ|3656
MOLQt4989
MOLqj^915
M/%K3 II0A M#.1 R^A P^fe2 Q#< C0.2MOLQ|4829
MOLQI^”MOLQ|^268
MOLQI4891
MOLQ|4838
MOLQIP330MOLQ|p417MOLQ|2773
MOLQ^5018
MOLQ^564
MOLQ^921
MOLqt〇627MOLqiMOLq|p016
MOLq|^976
MOLQ^4828
M0101,6980
MOLQ|,9331MOLQIPMOLQ|p500
MOLQi1522
MOLQ^991
MOLQIP328
MOLQt7213MOLqi3896MOLQ^990MOLQI0449MOLq|4957
MOLQ|,9335
MOLQi^soe
4961392MOLQIP787
MOLqt9338
MOLq|14924
MOLQ|4912
MOLQ^4907MOLQIP354
MOUQ|P47T
MOLQIP-MOLI「992 MOL
龙 3:^)L(^9327 MOLQ|p422
MOMOLQ|9329 MOL〇|p〇06
MOLQip：
MOLQI^SMOLQ|4988MOLQ|4993赛16而457MOLg|p〇98图4祖卡木颗粒药材-成分-靶点-疾病网络图LEU-141、ARG-188、CYS-145、S-163,山柰酚与
SARS-CoV-2 3CL水解酶的结合位点为ASP-187、
TYR-54、SER-144,木犀草素与 SARS-CoV-2 3CL 水
解酶的结合位点为GLY-143、HIS-163、SER-144、
CYS-145;槲皮素与ACE2结合位点为GLU-406、
ARG-518、GLU-402、HIS-374,山柰酚与 ACE2 结合位
点为 GLU-402、ARG-518、S-374、S-345,木犀草
素与ACE2结合位点为GLU-406、ASN-277。m具有抗病毒、抗炎等作用[18-19]。金合欢素与糖分子结合
形成的黄酮苷类化合物金合欢素-7-0-葡萄糖苷通
过肿瘤坏死因子-a(TNF-a)和VCAM-1调控NF-kB
的激活[20-22]。甘草查耳酮通过抑制一氧化氮合成和
IL-6的产生从而调控NF-kB信号通路发挥抗炎、抗
氧化和免疫调节作用[23]。芦荟大黄素具有阻滞细胞周
期、诱导肿瘤细胞凋亡和抗肿瘤细胞转移作用，是一
种重要的抗肿瘤药物[24^]。综上所述，祖卡木颗粒中筛
选出的活性成分主要有抗病毒、抗炎、免疫调节及抗
肿瘤等作用，可能在治疗C0VID-19时发挥抗病毒、抗
炎及免疫调节的作用。基因-通路网络分析显示，MAPK3、RELA、MAPK8、
PRKCB、PRKCA、IL-6、TP53、MAPK14 和 IL1B 是富集比较显著的基因，其中丝裂原活化蛋白激酶家族
(MAPKs)在病毒感染的环境应激下被激活，MAPK3,
MAPK1和MAPK8对细胞炎症反应和肿瘤细胞的增
殖、分化、转化和凋亡的调控均有显著影响[26"2RELA
以一种弱的结合方式结合在NF-kB复合物中，可以直
接参与DNA结合，除了可以直接激发转录激活剂的
活性外，它还能够调节启动子对转录因子的可及性，从
而间接调节基因表达；通过与DDX1的结合与NF-
kB 启动子区的染色质结合，对 T 细胞中细胞因子基CHINA MEDICAL HERALD Vol. 18 No. 3 January 2021 |l3mm3讨论分子对接结果显示槲皮素、山柰酚、木犀草素、柚
皮素、金合欢素、甘草查尔酮和芦荟大黄素等成分可
能是祖卡木颗粒治疗COVID-19的潜在物质基础。研
究发现，槲皮素具有抗病毒、抗炎和免疫调节等药理
作用[12],可能参与基于白细胞介素(IL)-6、IL-1p调控
的NF-kB信号通路（hsa04064)对支气管炎起到
治疗作用[13],参与CASP3调控的细胞凋亡信号通路
(hsa04210)发挥抗病毒作用，这与本研究“2.7”项下
结果一致。山柰酚具有抗氧化、抗炎、抗癌、抗糖尿病、
抗骨关节炎和免疫调节等多种药理活性[15]，是祖卡木
颗粒质量控制主要成分之一，山柰、蜀葵子和甘草药
材中均含有山柰酚成分，其通过IL-6等炎症因子参
与机体对抗急性和慢性炎症[16-17]。木犀草素和柚皮素
•论著窑中国医药导报2021年1月第18卷第3期COVID-19:新型冠状病毒肺炎
图7祖卡木颗粒治疗COVID-19基因-通路网络表1 祖卡木颗粒中核心成分与SARS-COV-2 3CL水解酶
及ACE2的结合能(kJ/mol)成分槲皮素木犀草素山柰酚柚皮素金合欢素情恶化的临床警示指标[30-321遥祖卡木颗粒50个潜在靶
点主要涉及病毒感染、炎症反应、免疫调节等方面。在前20条显著富集的KEGG信号通路中，与病
毒感染相关的有12条，分别为甲型流感、百日咳、利
什曼病、乙型肝炎、丙型肝炎、肺结核、卡波西肉瘤相
关疱疹病毒感染、人巨细胞病毒感染、麻疹、人类免疫
缺陷病毒-1感染、人乳头瘤病毒感染和Epstein-
Barr病毒感染，这预示着祖卡木颗粒在抗病毒中发挥
重要的作用。[1]
Molecule
IDMOL000098M0L000006M0L000422M0L004328M0L001689M0L000471M0L000354M0L000358与
SARS-CoV-2 3CL 水解酶结合能-30.56-30.96-32.23-29.30-30.14-29.72-28.88-30.14-31.39与ACE2结合能-37.25-37.25-35.16-31.81-36.84-39.35-36.00-36.00-39.35甘草查尔酮AM0L000497芦荟大黄素异鼠李素茁-谷甾醇[参考文献]因表达至关重要[28|。顺-心同二聚体RELA-RELA复
合物可能参与了侵袭素介导的IL-8表达激活。
PRKCB通过调节BCR诱导的NF-kB活化在B细胞
活化中起关键作用。通过直接磷酸化SER-559、
SERr-644 和SER-652 处的 CARD11/CARMA1，介导
NF-kB途径(NF-kB1)的激活[29]遥文献报道动态观察
IL-6水平有助于了解感染性疾病的进展和对治疗的
反应，IL-6水平在正常组与治疗组的水平规律为正
常组约轻症组 < 重症组，在发布的《新型冠状病毒感染
肺炎诊疗方案(试行第七版)曳中，IL-6已经被定为病14 CHINA MEDICAL HERALD Vol. 18 No. 3 January 2021国家卫生健康委员会，国家中医药管理局.新型冠状病
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i〇"cA:生物过程;B:细胞组成;C:分子功能;GO:基因本体
图5祖卡木颗粒潜在靶点的GO富集分析的前20个通路(见内文第12页)图6祖卡木颗粒潜在靶点KEGG富集分析的前20条通路(见内文第12页)
2024年2月20日发(作者：茅昊天)
中国医药导报2021年1月第18卷第3期 ----------------------------------------------- •论著.祖卡木颗粒治疗新型冠状病毒肺炎的
潜在物质基础研究范晨阳1
马璇季志红1
李柯翱1
李治建3
1.新疆奇沐医药研究院(有限公司)研发部，新疆乌鲁木齐830011;2.新疆医科大学药学院，新疆乌鲁木齐
8300113.新疆维吾尔自治区维吾尔医药研究所毒理学研究室，新疆乌鲁木齐830049[摘要]目的通过网络药理学和分子对接技术探究祖卡木颗粒治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的潜在物质基
础。方法在中国知网和中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)数据库检索祖卡木颗粒中十味药材的化学
成分与作用靶点，使用GeneCards及NCBI数据库获取COVID-19靶点，UniProt数据库查询靶点对应的基因，运用
Cytoscape3.7.2构建药材-成分-粑点-疾病网络，借助Bioconductor生物信息软件包对粑点进行基因本体(GO)富
集分析及京都基因与基因组百科全书（IKEGG)通路分析。将预测的核心成分分别与新型冠状病毒3CL水解酶
(SARS-CoV-2 3CL水解酶)和血管紧张素转化酶n(ACE2)进行分子对接。结果药材-成分-靶点-疾病网络包
含114个成分，靶点50个。GO富集分析得到1876项(P臆0.05)，其中生物过程1754项，细胞组成33项，分子
功能89项。KEGG通路富集分析得到155条信号通路(P臆0.05);祖卡木颗粒中槲皮素、山柰酚、木犀草素等成
分与SARS-CoV-2 3CL水解酶和ACE2酶的结合能均小于-5.0 kJ/mol。结论祖卡木颗粒中槲皮素、山柰酚、木犀
草素等成分能通过与SARS-CoV-2 3CL水解酶和ACE2酶结合作用于多条信号通路，从而发挥对COVID-19的
治疗作用。[关键词]网络药理学;分子对接;祖卡木颗粒;新型冠状病毒肺炎;血管紧张素转化酶域；SARS-CoV-2 3CL水解酶
[中图分类号]R285.5 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2021)01(c)-0009-08Basic research on potential substances of Zukamu Granules for treatment
of corona virus disease 2019FAN Chenyang1 MA Xuani,2 JI Zhihong1 LI Keao1 LI ment of Research and Development, Xinjiang Cimu Pharmaceutical Research Institute (Co., LTD.), Xinjiang
Uygur Autonomous Region, Urumqi
Uygur Autonomous Region, Urumqi
830011, China; of Pharmacy, Xinjiang Medical University, Xinjiang
830011, China; ment of Toxicology Laboratory, Xinjiang Institute of Tra830049, Chinaditional Uyghur Medicine, Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi
[Abstract] Objective
To explore the potential material basis of Zukamu Granules in the treatment of corona virus disease 2019 (COVID-19) through network pharmacology and molecular docking techniques.
Methods
The chemical constituents and targets of ten medicinal herbs in Zukamu Granules were retrieved from China national knowledge infrastructure and traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform (TCMSP) database.
GeneCards and NCBI databases were used to obtain the COVID-19 targets, the corresponding Genes of the targets were
searched in the UniProt database, Cytoscape3.7.2 was used to construct the network of herb-ingredient-target-disease,
and the gene ontology (GO) enrichment analysis and kyoto encyclopedia of genes and genomes pathway (KEGG) pathway analysis were performed on the targets using the Bioconductor biological information software package. The predicted core ingredients were docking with the novel coronavirus 3CL hydrolase (SARS-CoV-2 3CL hydrolase) and the
angiotensin converting enzyme
域 (ACE2) respectively.
Results
The herb-ingredient-target-disease network consisted
of 114 ingredients and 50 targets. There were 1876 items obtained by GO enrichment analysis (P
臆 0.05), including
1754 biological process, 33 cell components and 89 molecular functions. There were 155 signal pathways obtained by
KEGG pathway analysis (P
臆 0.05). The binding energies of quercetin, kaempferol, luteolin and other components in
the Zukamu Granules with SARS-COV-2 3CL hydrolase and ACE2 enzyme were all less than -5.0 kJ/mol.
Conclusion
Quercetin, kaempferol, luteolin and other components in Zukamu Granules can act on multiple signaling pathways bybinding with SARS-CoV-2 3CL hydrolase and ACE2 enzyme, thus playing a therapeutic role on COVID-19.[基金项目]国家重点研发计划“中医药现代化研究”重点专
[Key words]
Network pharmacology; Molecular docking; Zukamu Granules; Corona virus disease 2019; Angiotensin converting enzyme
域；SARS-CoV-2 3CL hydrolaseCHINA MEDICAL HERALD Vol. 18 No. 3 January 2021 |9项课题子课题(2018YFC1708006)。[通讯作者]李治建（1982.4-)，男，博士，副研究员；研究方向：中药药理学。
•论 著.自2019年12月新型冠状病毒肺炎(corona virus
disease 2019，COVID-19)发生以来，全球感染人数不
断增加，国家卫生健康委员会发布的《关于印发新型
冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》，从第3版到第7版
均推荐使用中医药[1-2]。不同地区根据各地特点制订了
适合的防治方案[3]。新疆也制订了相应的中医药防治
方案，其中《新疆维吾尔自治区新型冠状病毒感染的
肺炎维吾尔医诊疗专家共识》指出如属于湿热的血液
质腐浊型患者，推荐使用祖卡木颗粒[4-5]，已报道的文
献显示祖卡木颗粒具有抗病毒与抗炎的作用'对于
感冒引起的咳嗽、发热无汗、咽喉肿痛、鼻塞流涕等症
具有显著的疗效[7]。本研究运用网络药理学分析技术探究祖卡木颗
粒中山柰、睡莲花、薄荷等十味药材的活性成分及其
参与治疗COVID-19的物质基础与作用机制，运用分
子对接技术探索其分子生物学方面潜在的作用机制。新型冠状病毒3CL水解酶(SARS-CoV-2 3CL水
解酶)是冠状病毒的主要蛋白之一，在病毒的增殖过
程中发挥重要作用，其基因具有高度的保守性，被
作为药物设计的关键靶点[8-10]。血管紧张素转化酶域
(ACE2)受体结合域是COVID-19 S蛋白与ACE2受
体结合的关键结构，其与ACE2的亲和力与病毒传播
速度有关。两者结合可激活宿主免疫系统，从而启动
“炎症风暴”，本研究从阻断炎症风暴，干预病情进展
的角度[11]，选取SARS-CoV-2 3CL水解酶和ACE2蛋
1白作为受体蛋白进行分子对接研究。方法1.1祖卡木颗粒中活性成分筛选与靶点蛋白搜集利用中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)
(/)，在 “Herb name” 检索
栏，分别以“山柰”“薄荷” “大枣”“甘草”“大黄” “罂粟
壳”为关键词检索，获取各味药材化学成分。在中国知
网以2000年1月1日一2020年4月1日为检索时
限，分别以“睡莲花”“洋甘菊”“破布木果”“蜀葵子”为
关键词检索文章，获取各味药材所含的化学物质。以
口服生物利用度(OB)逸30%和类药性(DL)逸0.18为
条件，分析筛选祖卡木颗粒的活性成分。利用TCMSP
数据库中的靶点预测功能，搜索祖卡木颗粒中活性成
分主要作用的靶点，运用Uniprot数据库(www.
/)，通过导入蛋白名称并限定物种为“Homo
sapiens”，将检索得到的所有蛋白靶点校正为Uniprot
ID，并得到靶点蛋白所对应的基因。1.2祖卡木颗粒药材-成分-靶点网络的构建将“1.1”项筛选的祖卡木颗粒中活性成分及其作
用靶点基因名导入Cytoscape3.7.2软件，以此构建“药
材-成分-靶点”网络。对祖卡木颗粒中每个药材所含10 CHINA MEDICAL HERALD Vol. 18 No. 3 January 2021中国医药导报2021年1月第18卷第3期活性成分及其调控靶点进行可视化分析。1.3 COVID-19靶点的收集及潜在靶点预测在 NCBI(https：///gds/)gene 数
据库，输入关键词为“Novel coronavirus”，选择“Homo
sapiens”为物种，得到COVID-19相关基因。在GeneCards
数据库（/)，输入关键词为
“Novel coronavirus”，检索 COVID-19 相关基因，使用
Venny 2.1.0软件，将祖卡木颗粒的靶点与COVID-19
的靶点进行映射，获取祖卡木颗粒治疗COVID-19的
潜在靶点。1.4蛋白相互作用网络（PPI)及药物-成分-靶点-疾
病网络将“1.3”项获得的靶点导入STRING数据库
(/cgi/)，以此构建潜在靶点
蛋白相互作用网络(PPI)，通过Cytoscape3.7.2软件，
构建药物-成分-靶点-疾病网络，对祖卡木颗粒治疗
COVID-19的成分与靶点进行可视化分析，选取度值
最大的9个成分作为核心成分。1.5潜在靶点通路富集分析为进一步观察潜在靶点的生物学功能，使用Bioconductor 生物信息软件包 ，利用 Rx64 3.6.2 进行基因
本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信
号通路富集分析，并绘制成柱状图和气泡图。将潜在
靶点与KEGG信号通路导入Cytoscape3.7.2软件，进
行基因-通路网络分析，筛选出关键靶点与显著富集
的信号通路并进行可视化。1.6核心成分-靶点分子对接将“1.4”项下获得的祖卡木颗粒核心成分分别与
SARS-CoV-2 3CL 水解酶和 ACE2 蛋白进行分子对
接，分析其潜在结合位点。先从RSCBPDB数据库
(/)下载 SARS-CoV-2 3CL 水解酶
和ACE2的3D结构pdb格式文件，用Mgltools1.5.6
处理，通过加氢，计算电荷，合并非极性氢后保存成
pdbqt文件。在TCMSP平台下载核心成分的3D结
构，然后用Mgltools1.5.6处理，通过加氢，计算电荷，
合并非极性氢后保存成pdbqt文件。分别将SARS-
CoV-2 3CL结构原配体位置、ACE2全局位点作为结
合位点，设置Grid Box坐标和盒子大小，运用Autodock
vina2.1.1.2进行分子对接，PyMol 2.3.0进行构象的处理。结果2.1祖卡木颗粒中活性成分及其潜在靶点通过“1.1”项研究，共获得祖卡木颗粒中746个
化合物，再以OB逸30%和DL逸0.18为筛选条件，剔
除不符合条件的成分，筛选出祖卡木颗粒中活性成分
166个，去掉重复后共获得125个活性成分。通过
TCMSP平台检索125个活性成分的潜在靶点，借助
中国医药导报2021年1月第18卷第3期Uniprot数据库对靶点及其对应的基因进行搜集与记录，
论 著蜀葵子，M0L000211(
丁子香萜)来自于大枣和甘草，
M0L000358(p-谷甾醇)来自于大黄、大枣、破布木果，
M0L000359(谷甾醇)来自于薄荷和甘草，M0L000422
(最终获得祖卡木颗粒125个活性成分和252个靶点。
2.2祖卡木颗粒药材-成分-靶点网络通过“1.2”项研究绘制出药材-成分-靶点网络，
网络包含377个节点和2067条边，见图1。其中9个
共有成分，MOL000096(儿茶素)来自于大黄和大枣，
MOL000098(槲皮素）来自于大枣、甘山柰酚)来自于甘草、山柰和蜀葵子，M0L000471(芦
荟大黄素)来自于薄荷和大黄，M0L000787(延胡索碱)
来自于大枣和罂粟壳、M0L004328(柚皮素)来自于薄
荷和甘草。草、睡莲花和MOL004989 MOL004882 MOL005016 MOL004991 MOL001792 MOL004815 MOL004866 MOL004811 MOL004993TnBK H' A '/ / HPTT共有成分MOL000471 MOL000098 MOL004328
MOL000359 MOL000787 MOL000096MOL005020 MOL004833
MOL004990 MOL004957
MOL000500 MOL001484
MOL004903 MOL004808
MOL004907 MOL004848
MOL005012 MOL004810
MOL004912 MOL004864MOL004857 MOL004884 MOL004924 MOL004885 MOL004935 MOL004805 MOL000239MOL004908 MOL004806 MOL004898 MOL004914 MOL004891 MOL000417 MOL004856MOL004988 MOL004996 MOL004948 MOL004828 MOL004978 MOL004966 MOL004985MOL005000 MOL004835 MOL004959 MOL004814 MOL004915 MOL005007 MOL005018MOL004829 MOL004849 MOL000497 MOL004841 MOL003896 MOL005017 MOL004980MOL003656 MOL000354 MOL004824 MOL004838 MOL004949 MOL004883 MOL004827罂粟壳大枣MOL000627 MOL000449 MOL002773
MOL012992 MOL012976 MOL001454
MOL001522 MOL000492 MOL012986
MOL012946 MOL004350 MOL007213
MOL012921{1C1 PYGM
tD3 SLC6A2
iAM
F1
)S
HTR UGT1A1 RB1 NC0A1 MTTP CYP1A2 JUN F3 STAT1 SREBF1 T0P2A CHRM3AORA2AHK2
IL6
HSPA5ADRA2CDRD5PKIA PPP3CA ABCG2 CD40LG PRKCO DR02 CYP1A1 CVP2B6 HSD3B2 CYP1B1 CCNA2
IKBKB ADCY2 CHUK CDK1 PTGER3 PSMD3 MA0ASERPINE1
IL4R PTGE^SP90AB1CHRM5
CDK4 ADRA1B
•■知
r -CA2 TNFAIP6 BCL2I1 HRH1
GOT1 GSTP1 MMP2
•
IFNG GSK3B PCOLCE MMP9
IGHG1
ESR2 ACACA
^MOL000006 MOL005573
MOL005190 MOL001689
MOL002881HM0X1ADRA1A EGF
：;-T,0DC1 PTGS2 NR1I2 AHSA1
STAT3 KLF7 AR CYP3A4
y"rc .
ADM AKR1B1 SCN5A CCN01JZ. .；P3 NCF1
0PRM1
DCAF5SULT1E1 CC12
DI01 RXRA
SLC6A3 POR
NR3C2 T0P1
DRD1 HIF1A
APP
MPO THBD APOB GSR E2F1 HSF1YC CDK2 ABCC1 RUNX2 MAPK3 PARP1 C0L1A1 XIAP
FASN
TDP1
PLAU
IL1B
TYR
F7
AKT1
PRKCA MAP2 SLC2A4 EIF6 PGR
IL10 RXRB RUNX1T1CHRM4ABAT )3B1 RASA1
AT2 EIK1
•t:,，又.：'‘二CXCL11 CHEK1 VCAM1 ICAMt RAF1 CYP19A1
CXCL8 GSTM2 NUF2 AKR1C3 N0S2 CHRNA2
IGF2
ALB
PPARG
CTRB)
MET
CAV1
NFE2L2GABRA1
…
二
LTA4H VEGFAA0RA1DCES1
ND6
•： ^
MMP1 DRD4'^A4 CASP3 PLAT IGFBP3CHEK2薄荷PK1 NFKBSA
：L10
HTR3A CLDN4 CRP PRKCB F0SL2
大黄CTSD
0LR1
-------
GSTM1CACNA1S PLB1 ADRB2 GJA1
PRSS1 BAX ATP5F1B
-------------------…s
PCNA MAPK10 CDC37 DU0X2 MAPK8 IL2RA CASP9 ESR1
BACE2 S001 BAD E2F2 LDLR
zr ；'
二•^匕
AL0X5 ADRA2B ADH1C KCNH2 HSPB1CDKN1A；- ~
BCL2 CCNB1
~ ~LPLMAPK14 ADRB1 NR1I3 PDE10A ACHE
INSR IL1A PPARD 0PRD1
GRIA2 MDM2 SPP1 CXCL2HMGCR MMP10
CAT
EGFR CHRM1 ADIPOQ CASP8 HAS2 C0L3A1 PPARA NQ01 CTNNB1MAOBAHR MMP3 ERBB2 NC0A2 RASSF1CALML5 TP53 NOS3 PON1 NPEPPS
C0VID-19:新型冠状病毒肺炎
图1祖卡木颗粒药材-成分-靶点网络2.3祖卡木颗粒治疗COVID-19潜在靶点预测2.4祖卡木颗粒治疗COVID-19的PPI网络通过“1.3”项研究，运用NCBI和GeneCards数据 将“2.3”项下获得的50个交集靶点基因导入到
STRING数据库，得到潜在靶点的PPI网络见图3,
PPI网络包含50库进行检索，分别得到C0VID-19的潜在靶点48个
和350个，去掉重复后，最终得到C0VID-19相关靶
点352个。运用Venny 2丄0个节点和654条边，其中八边形节
将祖卡木颗粒活性成分
点表示靶点蛋白，度值表示节点的重要性，其中靶点
节点度值中位数为28,平均节点度值为26.2,超过平
均度值的靶点有27个。2.5祖卡木颗粒药材-成分-靶点-疾病网络调控的252个靶点与C0VID-19的352个靶点取交
集，得到50个交集靶点，见图2。祖卡木颗粒
C0VID-19寻找“2.3”项下获得的50个交集靶点基因在祖
卡木颗粒中对应的活性成分，共得到50个基因的
114个活性成分。将其导人Cytoscape3.7.2中，得到祖
卡木颗粒药材-成分-靶点-疾病网络图4,网络包含
164个节点和501条边。圆形代表基因，三角形代表活
性成分。选取度值最大的成分和基因作为核心成分与
核心基因，由图4可见，核心基因有GTPS2、PPARG、
C0VID-19:新型冠状病毒肺炎
图2祖卡木颗粒治疗COVID-19靶点韦恩图MAPK14、N0S2、GTPS1和DPP4等，核心成分有槲皮
素、木犀草素、山柰酚、柚皮素、金合欢素、甘草查尔CHINA MEDICAL HERALD Vol. 18 No. 3 January 2021 |l1
•论 著中国医药导报2021年1月第18卷第3期COVID-19:新型冠状病毒肺炎;PPI:蛋白相互作用网络
图3祖卡木颗粒与COVID-19交集靶点的PPI网络酮、芦荟大黄素、异鼠李糖和茁-谷甾醇等。2.6潜在靶点通路分析complications)、乙型肝炎（Hepatitis B)等。2.7基因-通路网络分析借助R语言对“2.3”项下获得的50个交集靶点
基因进行GO将“2.3”项下获得的50个交集靶点基因与“2.6”
项下获得的KEGG通路导入Cytoscape3.7.2中，选取
betweenness centrality(BC)大于中位数的节点，可视
富集分析，201876项被显著富集（P臆
0.05)，其中生物过程1754项，细胞组成33项，分子
功能89项，前GO项显著富集的生物过程、细胞组成
化得到祖卡木颗粒治疗COVID-19基因-通路网络见
图7。内圈圆形代表基因，外圈圆形代表通路。网络图
显示MAPK1的BC和分子功能结果见图5(封三）。富集分析主要集中在生物过程中，显著富集
主要涉及对脂多糖的反应（response to lipopolysaccha-
ride)、细胞对生物刺激的反应（cellular response to biotic stimulus)等；细胞组成显著富集主要涉及脂膜筏
(membrane raft)、脂膜微结构域(membrane microdomain)
最大，是调控信号通路的核心基
MAPK3、RELA、
因，其他几个基因也有较大的BC，如的主要基因。2.8分子对接MAPK8等。他们可能是祖卡木颗粒治疗COVID-19
和脂膜区(membrane region);分子功能显著富集主要
涉及细胞因子受体结合(cytokine receptor binding)、细
胞因子活性（cytokine activity)等。对“2.3”项下获得的50个交集靶点基因进行
KEGG通路富集分析，155条信号通路(P臆0.05)显
祖卡木颗粒中核心成分与SARS-CoV-23CL水
解酶和ACE2结合能均约-5.0 kJ/mol。由此可见祖卡木
颗粒中的核心成分与SARS-CoV-2 3CL水解酶和
ACE2形成构象能量低，结构稳定，结合活性较高，可
能是祖卡木颗粒治疗COVID-19的主要成分。见表1。槲皮素、山柰酚、木犀草素与SARS-CoV-2 3CL
水解酶和ACE2构象见图8。由图可见，槲皮素与
SARS-CoV-2 3CL水解酶的结合位点为SER-144,著富集，前20条显著富集信号通路结果见图6(封三)。
signaling pathway in diabetic显著富集的通路涉及糖尿病并发症中的AGE-RAGE
信号通路（AGE-RAGE
12 CHINA MEDICAL HERALD Vol. 18 No. 3 January 2021
中国医药导报2021年1月第18卷第3期论MOLQ^5020MOLQ|14856MOLq|14848
MOLQ|4857 MOLQ|4833WOLQ|4863 MOLQt5007MOI
MOLI '87^ IUOLOI5lQMOLQ898 MuLi|4980著MOLI
MOLQ|4945
MOLQ|4948
MOLQ^949
MOLQi4814
MOLQH5190
MOLQ^4827Lq|4gioMOLQ|4gMUL^808MOLC」1805MOLQ^2881MOLQ|i2565MOLQIP239MOLq|^311MOLQi4908MOLQ)LQ^4849
MOLQftSOOS MOL^f/1MOL«2235 MO^asfMOLQ^1454
MOLQ|p492
MOLq|^866
MOLQ^4884
MOLQ|4903
MOLQ^1484
MOLQ|,4913
MOLQ(|1792
MOLQ^914
MOLQ^941
MOLQI^SMOLq!^〗IOl3^1841MMOL^835 MOLqi4864
MOLQ^003
MOLQ|^000
MOLQ|14824
CX.10 E^R C鲁3PR0CE D04 Q〇P
MOLQ^4820
幸
MOL(J|4815
MOLQ|4811
MOLQ|4810
MOLQ|4978
MOLQ|4974
MO 10^4966
MOLQI4959
N^2 P/^CtP1 S10ri C)^L2 N^3 T.3 HS^5
_ C/#P8PR0CA B^2 PR0CB R§6 C，4BC#L1 S#)1 HN#X1Ha0B1 IC#11 CD#LG G#~1
M/^14 F#1SER_NE1IF#3 CX.11C，L8
M，K8 _ P會 1 M，K1 P曹G I
寒1 G^TMOLQ|3656
MOLQt4989
MOLqj^915
M/%K3 II0A M#.1 R^A P^fe2 Q#< C0.2MOLQ|4829
MOLQI^”MOLQ|^268
MOLQI4891
MOLQ|4838
MOLQIP330MOLQ|p417MOLQ|2773
MOLQ^5018
MOLQ^564
MOLQ^921
MOLqt〇627MOLqiMOLq|p016
MOLq|^976
MOLQ^4828
M0101,6980
MOLQ|,9331MOLQIPMOLQ|p500
MOLQi1522
MOLQ^991
MOLQIP328
MOLQt7213MOLqi3896MOLQ^990MOLQI0449MOLq|4957
MOLQ|,9335
MOLQi^soe
4961392MOLQIP787
MOLqt9338
MOLq|14924
MOLQ|4912
MOLQ^4907MOLQIP354
MOUQ|P47T
MOLQIP-MOLI「992 MOL
龙 3:^)L(^9327 MOLQ|p422
MOMOLQ|9329 MOL〇|p〇06
MOLQip：
MOLQI^SMOLQ|4988MOLQ|4993赛16而457MOLg|p〇98图4祖卡木颗粒药材-成分-靶点-疾病网络图LEU-141、ARG-188、CYS-145、S-163,山柰酚与
SARS-CoV-2 3CL水解酶的结合位点为ASP-187、
TYR-54、SER-144,木犀草素与 SARS-CoV-2 3CL 水
解酶的结合位点为GLY-143、HIS-163、SER-144、
CYS-145;槲皮素与ACE2结合位点为GLU-406、
ARG-518、GLU-402、HIS-374,山柰酚与 ACE2 结合位
点为 GLU-402、ARG-518、S-374、S-345,木犀草
素与ACE2结合位点为GLU-406、ASN-277。m具有抗病毒、抗炎等作用[18-19]。金合欢素与糖分子结合
形成的黄酮苷类化合物金合欢素-7-0-葡萄糖苷通
过肿瘤坏死因子-a(TNF-a)和VCAM-1调控NF-kB
的激活[20-22]。甘草查耳酮通过抑制一氧化氮合成和
IL-6的产生从而调控NF-kB信号通路发挥抗炎、抗
氧化和免疫调节作用[23]。芦荟大黄素具有阻滞细胞周
期、诱导肿瘤细胞凋亡和抗肿瘤细胞转移作用，是一
种重要的抗肿瘤药物[24^]。综上所述，祖卡木颗粒中筛
选出的活性成分主要有抗病毒、抗炎、免疫调节及抗
肿瘤等作用，可能在治疗C0VID-19时发挥抗病毒、抗
炎及免疫调节的作用。基因-通路网络分析显示，MAPK3、RELA、MAPK8、
PRKCB、PRKCA、IL-6、TP53、MAPK14 和 IL1B 是富集比较显著的基因，其中丝裂原活化蛋白激酶家族
(MAPKs)在病毒感染的环境应激下被激活，MAPK3,
MAPK1和MAPK8对细胞炎症反应和肿瘤细胞的增
殖、分化、转化和凋亡的调控均有显著影响[26"2RELA
以一种弱的结合方式结合在NF-kB复合物中，可以直
接参与DNA结合，除了可以直接激发转录激活剂的
活性外，它还能够调节启动子对转录因子的可及性，从
而间接调节基因表达；通过与DDX1的结合与NF-
kB 启动子区的染色质结合，对 T 细胞中细胞因子基CHINA MEDICAL HERALD Vol. 18 No. 3 January 2021 |l3mm3讨论分子对接结果显示槲皮素、山柰酚、木犀草素、柚
皮素、金合欢素、甘草查尔酮和芦荟大黄素等成分可
能是祖卡木颗粒治疗COVID-19的潜在物质基础。研
究发现，槲皮素具有抗病毒、抗炎和免疫调节等药理
作用[12],可能参与基于白细胞介素(IL)-6、IL-1p调控
的NF-kB信号通路（hsa04064)对支气管炎起到
治疗作用[13],参与CASP3调控的细胞凋亡信号通路
(hsa04210)发挥抗病毒作用，这与本研究“2.7”项下
结果一致。山柰酚具有抗氧化、抗炎、抗癌、抗糖尿病、
抗骨关节炎和免疫调节等多种药理活性[15]，是祖卡木
颗粒质量控制主要成分之一，山柰、蜀葵子和甘草药
材中均含有山柰酚成分，其通过IL-6等炎症因子参
与机体对抗急性和慢性炎症[16-17]。木犀草素和柚皮素
•论著窑中国医药导报2021年1月第18卷第3期COVID-19:新型冠状病毒肺炎
图7祖卡木颗粒治疗COVID-19基因-通路网络表1 祖卡木颗粒中核心成分与SARS-COV-2 3CL水解酶
及ACE2的结合能(kJ/mol)成分槲皮素木犀草素山柰酚柚皮素金合欢素情恶化的临床警示指标[30-321遥祖卡木颗粒50个潜在靶
点主要涉及病毒感染、炎症反应、免疫调节等方面。在前20条显著富集的KEGG信号通路中，与病
毒感染相关的有12条，分别为甲型流感、百日咳、利
什曼病、乙型肝炎、丙型肝炎、肺结核、卡波西肉瘤相
关疱疹病毒感染、人巨细胞病毒感染、麻疹、人类免疫
缺陷病毒-1感染、人乳头瘤病毒感染和Epstein-
Barr病毒感染，这预示着祖卡木颗粒在抗病毒中发挥
重要的作用。[1]
Molecule
IDMOL000098M0L000006M0L000422M0L004328M0L001689M0L000471M0L000354M0L000358与
SARS-CoV-2 3CL 水解酶结合能-30.56-30.96-32.23-29.30-30.14-29.72-28.88-30.14-31.39与ACE2结合能-37.25-37.25-35.16-31.81-36.84-39.35-36.00-36.00-39.35甘草查尔酮AM0L000497芦荟大黄素异鼠李素茁-谷甾醇[参考文献]因表达至关重要[28|。顺-心同二聚体RELA-RELA复
合物可能参与了侵袭素介导的IL-8表达激活。
PRKCB通过调节BCR诱导的NF-kB活化在B细胞
活化中起关键作用。通过直接磷酸化SER-559、
SERr-644 和SER-652 处的 CARD11/CARMA1，介导
NF-kB途径(NF-kB1)的激活[29]遥文献报道动态观察
IL-6水平有助于了解感染性疾病的进展和对治疗的
反应，IL-6水平在正常组与治疗组的水平规律为正
常组约轻症组 < 重症组，在发布的《新型冠状病毒感染
肺炎诊疗方案(试行第七版)曳中，IL-6已经被定为病14 CHINA MEDICAL HERALD Vol. 18 No. 3 January 2021国家卫生健康委员会，国家中医药管理局.新型冠状病
毒肺炎诊疗方案(试行第三版)[S]. /
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i〇"cA:生物过程;B:细胞组成;C:分子功能;GO:基因本体
图5祖卡木颗粒潜在靶点的GO富集分析的前20个通路(见内文第12页)图6祖卡木颗粒潜在靶点KEGG富集分析的前20条通路(见内文第12页)