2024年6月10日发(作者：贲理全)
A20基因与NF-κB信号通路的研究进展
李强;熊咏民
【摘 要】NF-κB信号通路在慢性炎症中发挥着重要作用,在受到炎症因子的刺激下
能够活化,加重炎症反应.NF-κB信号通路受到多种细胞因子的调控,A20基因作为
NF-κB信号通路的一个负向调节因子,通过影响NF-κB信号通路中的某些基因,发
挥炎症抑制作用,与某些炎症相关疾病的发生发展密切相关.
【期刊名称】《国外医学（医学地理分册）》
【年(卷),期】2019(040)001
【总页数】3页(P87-89)
【关键词】A20基因;NF-κB;炎症反应
【作 者】李强;熊咏民
【作者单位】西安交通大学医学部公共卫生学院地方病研究所,国家卫健委微量元
素与地方病重点实验室,陕西西安 710061;西安交通大学医学部公共卫生学院地方
病研究所,国家卫健委微量元素与地方病重点实验室,陕西西安 710061
【正文语种】中 文
【中图分类】R684
锌指蛋白A20(zinc finger protein A20)是Dixit等[1]在内皮细胞研究中发现的一
种肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导的原始反应基因，又名肿瘤坏死因子α诱导蛋白
3(tumor necrosis factor alpha-induced protein 3,TNFAIP 3)。在TNF刺激下
机体可以高速表达A20蛋白，A20蛋白可以抑制核转录因子NF-κB(nuclear
factor-kappa B，NF-κB)的活化和转移入核，同时可以抑制由TNF-α诱导的细胞
凋亡，参与癌症等炎症相关疾病的发生过程[2]。本文从A20基因的结构与功能出
发，阐述其对NF-κB信号通路的影响，并综述其在炎症相关疾病中的研究进展。
1 A20基因生物学特征与功能
A20 基因全长4 426 bp，转录产物全长为410 kb，其编码的A20蛋白全长790
个氨基酸，分子量为90 kD，是一种抗原性较强的保守的亲水蛋白质[3]。A20蛋
白分子式为C3897H6108N1152O1162S60，氨基酸组成中有87个带负电荷的
残基(Asp+Glu)和102个带正电荷的残基(Arg+Lys),N末端为甲硫氨酸，是A20
的特征结构区域，与其他蛋白无同源性；C末端区作为A20的锌指区，有7个特
征性Cys2/Cys2的锌指结构。3’端的非翻译区有4个“ATTTA”序列，是A20
锌指蛋白瞬时性表达特性的基础结构[4]。
研究发现，A20蛋白在促进细胞增殖、炎症反应过程中发挥一定作用。当机体受
到细菌内毒素、外毒素、TNF-α、IL-1等炎症因子刺激时，体内多种细胞会表达
具有高度生物学活性的锌指蛋白A20，抑制炎症因子导致的细胞凋亡和坏死[5-6]。
近年来细胞内源性保护机制研究表明，A20基因作为NF-κB信号通路的重要调控
因子，通过多种途径负向调控NF-κB信号通路，影响机体的先天性免疫和适应性
免疫，从而调节炎症反应，在多种疾病的发生过程中发挥重要作用。
2 A20基因与NF-κB信号通路
NF-κB也称核转录因子kappa B，是由Rel家族构成的二聚体蛋白。Rel家族按
功能和合成形式可分为两组：第一组包括p50(NF-KB1)蛋白和p52(NF-KB2)蛋白；
第二组包括p65(Rel A)、Rel B和Rel(c-Rel)蛋白。NF-κB通常以p50-p65异二
聚体的形式与其抑制性蛋白(inhibitor kappa B，IKB)结合而表现出非活性状态[7]。
在多种炎症因子(例如病毒、肿瘤坏死因子、B细胞活化因子、淋巴毒素等)的刺激
下，NF-κB能诱导多种基因表达，产生细胞因子参与炎症反应。NF-κB可以诱导
产生多种与炎症反应相关的细胞因子，包括趋化因子、粘附因子以及产生次级炎症
介质的酶(例如环氧合酶和诱导型一氧化氮合酶)，这些细胞因子能够促进炎症反应
的过程。不仅如此，某些由NF-κB诱导产生的蛋白，比如TNF-α，能够负反馈作
用于NF-κB，从而不断产生炎症因子，加重炎症反应[8]。若NF-κB信号通路不断
被活化，导致炎症反应持续存在，就可能引起机体的病理改变，如系统性红斑狼疮、
类风湿性关节炎和癌症等炎症相关疾病。
A20基因在NF-κB信号通路中起着关键的负调控作用，在调节机体炎症反应中必
不可少。研究表明，正常机体A20基因的表达水平较低，当炎症因子如TNF-α刺
激机体时，活化NF-κB 信号通路，A20基因的表达水平迅速升高，发挥对NF-κB
信号通路的负调控作用，使NF-κB信号通路下游炎症细胞因子下调，抑制炎症反
应的发生[9-10]。研究表明，NF-κB信号通路受到泛素化和去泛素化的共同调控。
A20蛋白作为一种去泛素化酶，能作用于NF-κB 信号通路中IKK复合物上游关键
的衔接蛋白，例如IKKγ、肿瘤坏死因子受体相关蛋白6(TRAF6)和受体相互作用蛋
白1(RIP1)等，反馈抑制NF-κB信号通路的活化，抑制炎症信号的产生，最终减
少过度炎症反应对机体产生的损害[11]。研究发现，在A20基因缺陷的细胞中，
NF-κB信号通路不能被有效调控。类风湿性关节炎(RA)患者出现A20蛋白缺乏时，
TRAF6和RIP会发生积聚，使得NF-κB信号通路持续活化和炎症相关因子的高表
达[12-13]。此外，朱丽花等[14]发现，A20基因可能成为一种理想的调节炎症反
应的候选靶基因，通过上调RA患者的A20基因表达水平，负调控NF-κB信号通
路，可有效降低RA患者的炎症水平，改善疾病的严重程度。
然而，在癌症的发生过程中，慢性炎症反应的作用具有两面性，既有致癌作用也有
抑癌作用。在癌症发生的过程中，NF-κB信号通路的激活并不全是负面作用。有
研究发现，将IKBd过量表达阻断NF-κB，会导致Ras诱导的类鳞状细胞癌的侵
袭性表皮增生[15]。A20基因作为NF-κB信号通路的负调控因子和炎症反应潜在
调控靶点，通过完全上调其表达水平来抑制炎症反应可能会造成其他影响。
3 A20基因与炎症相关疾病
A20基因通过调控NF-κB信号通路，从而发挥抗炎作用，在多种疾病的发生中起
着重要作用。大量研究发现，A20基因与众多炎症性疾病如风湿性关节炎和癌症
等疾病的发生密切相关[16-17]。弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell
lymphoma，DLBCL)是成人淋巴瘤中最常见的非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkiin
lymphoma，NHL)，该病的治疗效果较差，严重影响患者的生存质量。淋巴瘤细
胞中NF-κB信号通路的异常活化会导致众多基因的异常表达，是DLBCL的重要
特征之一。而A20基因作为DLBCL的一个肿瘤抑制基因，如果出现基因异常或蛋
白表达异常，可能会影响DLBCL的发病过程。有研究报道，A20基因的甲基化会
导致其失活，从而对NF-κB的负调节作用减弱，使NF-κB信号通路异常持续活化，
影响DLBCL的疾病过程和化疗效果[18-20]。
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以累及周围对称性多关节为主要表
现的自身免疫性疾病，滑膜炎症和关节进行性破坏是其主要特征，最终导致关节畸
形以及功能受限。RA的发病机制较为复杂，众多信号通路及细胞因子等参与其关
节软骨和骨破坏过程[17]。NF-κB信号通路的异常表达是RA的主要特征之一。王
旭等[21]发现NF-κB信号通路不仅影响RA的炎症发生，并且在T细胞免疫进程
中有重要作用。研究发现，经规范化治疗的RA患者，A20基因表达水平升高明显，
但仍低于健康者，提示在RA疾病过程中A20基因表达水平上调不足的现象。RA
患者治疗后病情减轻，甚至达到临床缓解状态。在RA的发生发展过程中，A20基
因表达水平下降，对NF-κB 信号通路的负调控作用减弱，炎症反应加重[14]。有
研究报道，在患关节炎小鼠中过表达A20基因，能够减轻炎症反应并对关节起保
护作用[22-23]。
儿童中高发的神经母细胞瘤(neuroblastoma，NB)，具有恶性程度高、发病进展
快和预后差的特点。临床治疗以手术和放化疗为主，但晚期治疗效果较差[24-25]。
有研究发现，将神经母细胞瘤细胞SY-SH-5Y转染A20基因，采用TNF-α刺激后，
转染后的SY-SH-5Y细胞与转染空载体pCDNA3的对照组细胞相比，具有更强的
抗凋亡能力。该结果证实A20基因在神经系统细胞系中能够发挥抗凋亡作用[26]。
此外，A20基因在其他疾病如I型糖尿病中也有相似的抗炎作用。研究发现A20
基因可以通过减轻炎症反应、提高胰岛β细胞存活率来缓解I型糖尿病症状。因此，
A20基因可被当做基因治疗的靶点，在糖尿病的治疗中有一定作用[27-28]。总之，
A20基因通过影响NF-κB相关信号通路，与多种炎症相关疾病的发生发展及治疗
存在密切关联。
4 展 望
综上所述，NF-κB是一种影响广泛的转录调节因子，可以被多种刺激因子诱导而
活化，从而诱导机体产生炎症反应。NF-κB信号通路受到多种信号分子以及细胞
因子等的调节，A20基因作为NF-κB信号通路的一种负性调控因子，对其活性有
着显著影响。慢性炎症是多种疾病发生的必经过程，众多研究发现A20基因表达
的升高可以负向调节NF-κB信号通路，从而发挥炎症抑制作用，对众多炎症相关
疾病的发生发展起着重要作用。众多研究发现A20基因在多种疾病中能够负向调
节NF-κB信号通路，但A20基因的调节方式，包括与相关受体的结合，信号传导
过程等仍需要进一步研究，以便为炎症相关疾病的治疗提供新的思路。
参考文献:
【相关文献】
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2024年6月10日发(作者：贲理全)
A20基因与NF-κB信号通路的研究进展
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【关键词】A20基因;NF-κB;炎症反应
【作 者】李强;熊咏民
【作者单位】西安交通大学医学部公共卫生学院地方病研究所,国家卫健委微量元
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factor-kappa B，NF-κB)的活化和转移入核，同时可以抑制由TNF-α诱导的细胞
凋亡，参与癌症等炎症相关疾病的发生过程[2]。本文从A20基因的结构与功能出
发，阐述其对NF-κB信号通路的影响，并综述其在炎症相关疾病中的研究进展。
1 A20基因生物学特征与功能
A20 基因全长4 426 bp，转录产物全长为410 kb，其编码的A20蛋白全长790
个氨基酸，分子量为90 kD，是一种抗原性较强的保守的亲水蛋白质[3]。A20蛋
白分子式为C3897H6108N1152O1162S60，氨基酸组成中有87个带负电荷的
残基(Asp+Glu)和102个带正电荷的残基(Arg+Lys),N末端为甲硫氨酸，是A20
的特征结构区域，与其他蛋白无同源性；C末端区作为A20的锌指区，有7个特
征性Cys2/Cys2的锌指结构。3’端的非翻译区有4个“ATTTA”序列，是A20
锌指蛋白瞬时性表达特性的基础结构[4]。
研究发现，A20蛋白在促进细胞增殖、炎症反应过程中发挥一定作用。当机体受
到细菌内毒素、外毒素、TNF-α、IL-1等炎症因子刺激时，体内多种细胞会表达
具有高度生物学活性的锌指蛋白A20，抑制炎症因子导致的细胞凋亡和坏死[5-6]。
近年来细胞内源性保护机制研究表明，A20基因作为NF-κB信号通路的重要调控
因子，通过多种途径负向调控NF-κB信号通路，影响机体的先天性免疫和适应性
免疫，从而调节炎症反应，在多种疾病的发生过程中发挥重要作用。
2 A20基因与NF-κB信号通路
NF-κB也称核转录因子kappa B，是由Rel家族构成的二聚体蛋白。Rel家族按
功能和合成形式可分为两组：第一组包括p50(NF-KB1)蛋白和p52(NF-KB2)蛋白；
第二组包括p65(Rel A)、Rel B和Rel(c-Rel)蛋白。NF-κB通常以p50-p65异二
聚体的形式与其抑制性蛋白(inhibitor kappa B，IKB)结合而表现出非活性状态[7]。
在多种炎症因子(例如病毒、肿瘤坏死因子、B细胞活化因子、淋巴毒素等)的刺激
下，NF-κB能诱导多种基因表达，产生细胞因子参与炎症反应。NF-κB可以诱导
产生多种与炎症反应相关的细胞因子，包括趋化因子、粘附因子以及产生次级炎症
介质的酶(例如环氧合酶和诱导型一氧化氮合酶)，这些细胞因子能够促进炎症反应
的过程。不仅如此，某些由NF-κB诱导产生的蛋白，比如TNF-α，能够负反馈作
用于NF-κB，从而不断产生炎症因子，加重炎症反应[8]。若NF-κB信号通路不断
被活化，导致炎症反应持续存在，就可能引起机体的病理改变，如系统性红斑狼疮、
类风湿性关节炎和癌症等炎症相关疾病。
A20基因在NF-κB信号通路中起着关键的负调控作用，在调节机体炎症反应中必
不可少。研究表明，正常机体A20基因的表达水平较低，当炎症因子如TNF-α刺
激机体时，活化NF-κB 信号通路，A20基因的表达水平迅速升高，发挥对NF-κB
信号通路的负调控作用，使NF-κB信号通路下游炎症细胞因子下调，抑制炎症反
应的发生[9-10]。研究表明，NF-κB信号通路受到泛素化和去泛素化的共同调控。
A20蛋白作为一种去泛素化酶，能作用于NF-κB 信号通路中IKK复合物上游关键
的衔接蛋白，例如IKKγ、肿瘤坏死因子受体相关蛋白6(TRAF6)和受体相互作用蛋
白1(RIP1)等，反馈抑制NF-κB信号通路的活化，抑制炎症信号的产生，最终减
少过度炎症反应对机体产生的损害[11]。研究发现，在A20基因缺陷的细胞中，
NF-κB信号通路不能被有效调控。类风湿性关节炎(RA)患者出现A20蛋白缺乏时，
TRAF6和RIP会发生积聚，使得NF-κB信号通路持续活化和炎症相关因子的高表
达[12-13]。此外，朱丽花等[14]发现，A20基因可能成为一种理想的调节炎症反
应的候选靶基因，通过上调RA患者的A20基因表达水平，负调控NF-κB信号通
路，可有效降低RA患者的炎症水平，改善疾病的严重程度。
然而，在癌症的发生过程中，慢性炎症反应的作用具有两面性，既有致癌作用也有
抑癌作用。在癌症发生的过程中，NF-κB信号通路的激活并不全是负面作用。有
研究发现，将IKBd过量表达阻断NF-κB，会导致Ras诱导的类鳞状细胞癌的侵
袭性表皮增生[15]。A20基因作为NF-κB信号通路的负调控因子和炎症反应潜在
调控靶点，通过完全上调其表达水平来抑制炎症反应可能会造成其他影响。
3 A20基因与炎症相关疾病
A20基因通过调控NF-κB信号通路，从而发挥抗炎作用，在多种疾病的发生中起
着重要作用。大量研究发现，A20基因与众多炎症性疾病如风湿性关节炎和癌症
等疾病的发生密切相关[16-17]。弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell
lymphoma，DLBCL)是成人淋巴瘤中最常见的非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkiin
lymphoma，NHL)，该病的治疗效果较差，严重影响患者的生存质量。淋巴瘤细
胞中NF-κB信号通路的异常活化会导致众多基因的异常表达，是DLBCL的重要
特征之一。而A20基因作为DLBCL的一个肿瘤抑制基因，如果出现基因异常或蛋
白表达异常，可能会影响DLBCL的发病过程。有研究报道，A20基因的甲基化会
导致其失活，从而对NF-κB的负调节作用减弱，使NF-κB信号通路异常持续活化，
影响DLBCL的疾病过程和化疗效果[18-20]。
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以累及周围对称性多关节为主要表
现的自身免疫性疾病，滑膜炎症和关节进行性破坏是其主要特征，最终导致关节畸
形以及功能受限。RA的发病机制较为复杂，众多信号通路及细胞因子等参与其关
节软骨和骨破坏过程[17]。NF-κB信号通路的异常表达是RA的主要特征之一。王
旭等[21]发现NF-κB信号通路不仅影响RA的炎症发生，并且在T细胞免疫进程
中有重要作用。研究发现，经规范化治疗的RA患者，A20基因表达水平升高明显，
但仍低于健康者，提示在RA疾病过程中A20基因表达水平上调不足的现象。RA
患者治疗后病情减轻，甚至达到临床缓解状态。在RA的发生发展过程中，A20基
因表达水平下降，对NF-κB 信号通路的负调控作用减弱，炎症反应加重[14]。有
研究报道，在患关节炎小鼠中过表达A20基因，能够减轻炎症反应并对关节起保
护作用[22-23]。
儿童中高发的神经母细胞瘤(neuroblastoma，NB)，具有恶性程度高、发病进展
快和预后差的特点。临床治疗以手术和放化疗为主，但晚期治疗效果较差[24-25]。
有研究发现，将神经母细胞瘤细胞SY-SH-5Y转染A20基因，采用TNF-α刺激后，
转染后的SY-SH-5Y细胞与转染空载体pCDNA3的对照组细胞相比，具有更强的
抗凋亡能力。该结果证实A20基因在神经系统细胞系中能够发挥抗凋亡作用[26]。
此外，A20基因在其他疾病如I型糖尿病中也有相似的抗炎作用。研究发现A20
基因可以通过减轻炎症反应、提高胰岛β细胞存活率来缓解I型糖尿病症状。因此，
A20基因可被当做基因治疗的靶点，在糖尿病的治疗中有一定作用[27-28]。总之，
A20基因通过影响NF-κB相关信号通路，与多种炎症相关疾病的发生发展及治疗
存在密切关联。
4 展 望
综上所述，NF-κB是一种影响广泛的转录调节因子，可以被多种刺激因子诱导而
活化，从而诱导机体产生炎症反应。NF-κB信号通路受到多种信号分子以及细胞
因子等的调节，A20基因作为NF-κB信号通路的一种负性调控因子，对其活性有
着显著影响。慢性炎症是多种疾病发生的必经过程，众多研究发现A20基因表达
的升高可以负向调节NF-κB信号通路，从而发挥炎症抑制作用，对众多炎症相关
疾病的发生发展起着重要作用。众多研究发现A20基因在多种疾病中能够负向调
节NF-κB信号通路，但A20基因的调节方式，包括与相关受体的结合，信号传导
过程等仍需要进一步研究，以便为炎症相关疾病的治疗提供新的思路。
参考文献:
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