2024年10月7日发(作者：微生环)

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１８８・　广东医学２０１２年１月第３３卷第２期　ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｊａｎ．２０１２，Ｖｏ１．３３，Ｎｏ．２　

ｈＥＸＯ１　Ａ２３８　Ｇ基因多态性与宫颈癌的易感　

相关性研究术　

洪小山　，曾俐琴　，罗喜平　，熊兴东　，李贞　，刘新光　，郭雪贞　

‘广东省妇幼保健院妇科（广州５１００１０）；　广东医学院衰老研究所（广东东莞５２３８０８）　

【摘要】　目的探讨ｈＥＸＯ１基因多态性与广东汉族妇女宫颈癌易感的相关性。方法　采用分子流行病学　

研究方法，收集１２３例经病理学确诊为宫颈癌的新发患者为病例组，２７４例年龄相匹配的健康妇女作为对照组；采　

用聚合酶链式反应一限制性片段长度多态性（ＰＣＲ—ＲＦＬＰ）分析技术，对ｈＥＸＯ１基因Ａ２３８Ｇ多态位点进行分型，　

采用非条件ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析统计该多态位点与宫颈癌易感的相关性。结果病例组与对照组间基因型频率分布　

ｈＥＸＯ１基因Ａ２３８Ｇ多　

差异无统计学意义（　＝０．３１８，Ｐ＝０．８５）；以ＧＧ基因型作为参照，ＡＧ、ＡＡ基因型均没有显著增加个体患宫颈癌　

的风险（ＯＲ分别为０．８０和０．７９，９５％Ｃ／分别为０．３４２～１．８７３和０．３４７～１．８０２）。结论

态性与广东汉族妇女宫颈癌易感性无关。　

【关键词】ｈＥＸＯ１；宫颈癌；单核苷酸多态性；遗传易感性　

Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ．

Ｘｉａｏ—ｓｈａｈ　，ＺＥＮＧ　Ｌｉ—ｑｉｎ，ＬＵＯ　Ｘｉ－ｐｉｎｇ，ＸＩＯＮＧ　

ＨＯＮＧ　

一　ｎｇ，ＬＩ　Ｚｈｅｎ，ＬＩＵＸｉｎ—ｇｕａｎｇ，ＧＵＯ　Ｘｕｅ—ｚｈｅｎ．　Ｄｅ—　

ｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｍａｔｅｒｎａｌ　ａｎｄ　Ｃｈｉｌｄｒｅｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５１００１０，Ｃｈｉａ　ｎ

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：ＬＵＯＸｉ—ｐ　ｎ　

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ａｎｄ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　

ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　Ｃａｎｔｏｎｅｓｅ　Ｈａｎ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｒ－　

ｍｉｎｅｄ　ｉｎ　１２３　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ａｎｄ　２７４　ｈｅａｌｔｈｙ　ｆｅｍａｌｅ　ｂｌｏｏｄ　ｄｏｎｏｒｓ　ｂｙ　ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　ｃｈａｉｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄ　ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ　

ｆｒａｇｍｅｎｔ　ｌｅｎｇｔｈ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ（ＰＣＲ—ＲＦＬＰ）．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ａｎｄ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃｎｃｅａｒ　

ｗａｓ　ｅｖａｌｕａｔｅｄ　ｕｓｉｎｇ　ｕｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ　ｌｏｇｉｓｔｉｃ　ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｓｔｕｄｙ．ｎｏ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ　ｗａｓ　ｏｂ—　

ｓｅｒｖｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　ｏｆ　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｃａｓｅｓ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌｓ（　＝０．３１８，Ｐ＝０．８５）．Ｔａｋｉｎｇ　ＧＧ　ｇｅｎｏｔｙｐｅ　ａｓ　

ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ｎｏ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｏｆ　ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｗａｓ　ｏｂｓｅｖｅｄ　ｉｒｎ　ｔｈｏｓｅ　ｃａｒｒｙｉｎｇ　ＡＧ　ｏｒ　ＡＡ　ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ（ＯＲ　

＝

０．８０，９５％Ｃ　＝０．３４２～１．８７３，ａｎｄ　ＯＲ＝０．７９，９５％Ｃ　＝０．３４７～１．８０２，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ｈＥＸ０１　

Ａ２３８Ｇ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｉｓ　ｎｏｔ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　Ｃａｎｔｏｎｅｓｅ　Ｈａｎ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．　

【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】ｈＥＸＯ１；ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ；ｓｉｎｇｌｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ；ｇｅｎｅｔｉｃ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　

人类ＤＮＡ错配修复核酸外切酶１（ｈＥＸＯ１）是人类　

ＤＮＡ错配修复系统（ｍｉｓｍａｔｃｈ　ｒｅｐａｉｒ，ＭＭＲ）的主要成　

基因Ａ２３８Ｇ位点的基因多态性与广东地区汉族妇女　

宫颈癌遗传易感性之间的关系，为宫颈癌的预防和治　

疗提供新的思路。　

１资料与方法　

员之一。ｈＥＸＯ１具有５　一３　核酸外切酶活性，近来研　

究表明它也具有３　一５　核酸外切酶活性　。该基因定　

位于染色体１ｑ４２～４３区域，含有１４个外显子，编码一　

个含有８４６个氨基酸的蛋白质　。已有研究　证　

实，ｈＥＸＯ１影响ＭＭＲ蛋白复合体的稳定性，同时还可　

以通过其自身多种形式的酶切功能，在错配修复过程　

中影响ＤＮＡ错配修复的效率。另有文献报道ｈＥＸＯ１　

基因多态与口腔癌　Ｊ，乳腺癌　、胃癌　、直肠癌　及　

肺癌　ｕ－等肿瘤的发生有相关性。目前国内外尚未见　

ｈＥＸＯ１基因多态性与宫颈癌遗传易感性的相关报道。　

本研究通过病例对照研究，采用聚合酶链式反应一限　

制性片段长度多态性（ＰＣＲ—ＲＦＬＰ）技术，探讨ｈＥＸＯ１　

广东省医学科研基金资助项目（编号：Ａ２０１００６８）　

▲广州医学院２００９级在读硕士研究生　

△通信作者　

１．１一般资料本研究分两组：（１）病例组：宫颈癌患　

者１２３例，为２００８年１１月至２０１０年９月在广东省妇　

幼保健院就诊并且经组织病理学检查确诊为宫颈癌的　

新发患者；（２）对照组：同一时期在广东省妇幼保健院　

进行常规体检的健康广东汉族妇女２７４例，其年龄分　

布与病例组患者差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），见表　

１。所有病例组患者与对照组个体间均为无血缘关系，　

均知情同意。　

表１两组人群年龄分布　例（％）　

广东医学２０１２年１月第３３卷第２期　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｊａｎ．２０１２，Ｖｏ１．３３，Ｎｏ．２　

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１８９・　

１．２试剂与设备ＴＩＡＮａｍｐ血液基因组ＤＮＡ提取试　

ＧＡＧＧＴＣＧＧＡＴ　ＧＡＧＧＴＣＧＣＡＴ　

ＧＡＧＡＴＣＧＣＡＴ　

剂盒（Ｔｉａｎｇｅｎ），ＤＬ２０００ＴＭ　ＤＮＡ　Ｍａｒｋｅｒ（Ｔａｋａｒａ），Ｔａｑ　

＾一　８一Ａ　８一　

ＤＮＡ聚合酶，Ｍａｓｔｅｒｃｙｃｌｅｒ＠ｅｐ　ＰＣＲ仪（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ），Ｄｐｎ　

Ⅱ限制性内切酶（ＮＥＢ）。　

１．３　方法　

下划线表示多态位置　

图２　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ多态测序图　

１．３．１　基因组ＤＮＡ抽提　每份样品均取静脉血２　

ｍＬ，ＥＤＴＡ～Ｋ，抗凝，按照ＴＩＡＮａｍｐ血液基因组ＤＮＡ　２．２　ｈＥｘＯ１　Ａ２３８Ｇ（ｒｓ１７７６１７７）基因型分布及Ｈａｒｄｙ—　

Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡检验ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ的基因型分布频　

率在广东汉族健康妇女人群中分别为６．６％（ＧＧ）、　

提取试剂盒说明书抽提外周血基因组ＤＮＡ，一８０ｃｃ保　

存备用。　

１．３．２基因分型利用ＰＣＲ—ＲＦＬＰ方法对ｈＥＸＯ１　

３６．１％（ＡＧ）和５７．３％（ＡＡ）。ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ多态位　

Ａ２３８Ｇ（ｒｓ１７７６１７７）多态进行基因型分析。在Ｅｎｓｅｍｂｌ　

数据库（ｗｗｗ．ｅｎｓｅｍｂ１．ｏｒｇ）查找Ａ２３８Ｇ（ｒｓ１７７６１７７）基　

因序列，应用软件Ｐｒｉｍｅｒ　Ｐｒｅｍｉｅｒ５．０针对目的片段设　

计引物，引物由广州英骏生物技术有限公司合成。上　

游引物为５　一ＧＴＣＣＴＣＡＡＧＣＣＡＣＡＧｒＩＴＩ　ＣＡ一３　，下游　

弓ｌ物为５　一ＡｃＧＧＡＧＧＧＡＧＡＴＡＡＧＡＧＡＧｃ一３　，扩增目　

的片段长度为４７７　ｂｐ。２５　ＩｘＬ　ＰＣＲ反应体系包括２　

ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣ１２，０．４　ｍｍｏｌ／Ｌ　ｄＮＴＰ，０．２５　Ｉ￣ｍｏｌ／Ｌ引物，１　

Ｕ　Ｔａｑ　ＤＮＡ聚合酶，２０　ｎｇ模板ＤＮＡ。ＰＣＲ反应程序包　

括９４℃预变性５　ｍｉｎ；９４℃变性３０　Ｓ，５５ｏＣ退火３０　Ｓ，　

７２℃延伸３０　Ｓ，共３５个循环；最后７２℃延伸１０　ｍｉｎ。　

ＰＣＲ产物用１％琼脂糖凝胶电泳，在紫外分析仪上检　

测ＰＣＲ扩增产物特异性和扩增效率。２０　酶切反应　

体系包括ＰＣＲ产物ｌ０　Ｌ，１　Ｕ　ＤｐｎⅡ限制性核酸内切　

酶、１０×ＮＥＢ缓冲液２．０　，７．９　ｔｘＬ双蒸水，３７℃消化　

过夜。３％琼脂糖凝胶检测酶切结果。　

１．４统计学方法使用ＳＰＳＳ　１３．０统计软件，利用　

ｇｏｏｄｎｅｓｓ—ｏｆ—ｆｉｔ’Ｃ　检验多态位点的基因型分布是否　

符合Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡；Ｐｅａｒｓｏｎ　ｓ　检验比较两　

组人群的基因型分布差异；多因素非条件逻辑回归计　

算比值比（ｏｄｄｓ　ｒａｔｉｏｓ，ＯＲｓ）及其９５％置信区间（ｃｏｎｆｉ—　

ｄｅｎｃｅ　ｉｎｔｅｒｖａｌｓ，ＣＩ），分析基因型与宫颈癌发生危险性　

的关系。所有的统计检验均为双侧检验。　

２结果　

２．１　ＰＣＲ产物结果ＰＣＲ产物经Ｄｐｎ　Ｉ１酶切后分为　

３种基因型：ＧＧ基因型仍为４７７　ｂｐ，ＡＡ基因型为１８９　

和１７８　ｂｐ，ＡＧ基因型为４７７、２１７和２６０　ｂｐ（图１）。随　

机选每种基因型ＰＣＲ产物１０　送广州英骏生物技术　

有限公司测序，测序结果与酶切结果完全一致（图２）。　

Ｍ　ＡＧ　ＧＧ　ＡＧ　ＡＧ　ＡＡ　

（ｂｐ）　

（ｂｐ）　

７５０　

５００　

４７７　

２５０　

２６０　

２１７　

１ＯＯ　

Ｍ：Ｄ１２０００　ｍａｒｋｅｒ　

图１　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ多态酶切电泳图　

点在对照组中符合Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡（Ｐ＝０．６５），　

表明本研究对照人群具有随机性。病例组患者临床特　

征见表２。　

表２病例组患者临床特征分布　例（％）　

项目　比例　项目　比例　

组织类型　Ⅲ　７（５．７）　

鳞癌　９２（７４．８）　ＩＶ　１（０．８）　

腺癌　７（５．７）　其他　５（４．１）　

腺鳞癌　１７（１３．８）　病理分化程度　

原位癌　７（５．７）　低分化　３３（２７．Ｏ）　

临床分级　中分化　６６（５４．１）　

Ｉ　６２（５０．４）　高分化　２３（１８．９）　

Ⅱ　４８（３９．０）　

有１份病例缺分化程度　

２．３　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ（ｒｓ１７７６１７７）多态性与宫颈癌易感　

性的关系　ＧＧ、ＡＧ、ＡＡ基因型在病例组中的频率分　

别为８．１％、３５．８％和５６．１％，在对照组中分别是　

６．６％、３６．１％和５７．３％，两组间基因型频率分布差异无　

统计学意义（　＝０．３１８，Ｐ＝０．８５）。非条件逻辑回归分　

析发现，以ＧＧ基因型作参照，ＡＧ基因型和ＡＡ基因型　

分别与其比较，均与宫颈癌易感无相关性（ＯＲ值分别为　

０．８０和０．７９，９５％Ｃ／分别为０．３４２～１．８７３和０．３４７～　

１．８０２，Ｐ＞０．０５），见表３。等位基因分析结果显示，病　

例组和对照组Ａ等位基因的频率分别是７４．０％和　

７５．４％，Ｇ等位基因的频率分别是２６．０％和２４．６％，通　

过分析显示变异等位基因与宫颈癌发病无明显相关性　

（ＯＲ＝０．９７，９５％Ｃ／＝０．６９～１．３６）。此外，对年龄进　

行分层分析也显示ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ多态与宫颈癌的易　

感无相关性。　

表３　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ多态性与宫颈癌易感性的相关性　例（％）　

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１９０・　广东医学２０１２年１月第３３卷第２期　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｊａｎ．２０１２，Ｖｏ１．３３，Ｎｏ．２　

３讨论　

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，　

全球每年约有５０万新发患者，占妇女全部肿瘤的　

１５％，其死亡率居女性肿瘤死亡率第２位　；而且有　

研究还发现全球宫颈癌的发病率不断上升，且呈年轻　

化趋势　，严重威胁女性的生命健康。目前人乳头瘤　

病毒（ｈｕｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａ　ｖｉｒｕｓ，ＨＰＶ）感染作为宫颈癌发　

生的一个必要风险因素已经得到公认　，但是有研究　

发现，在感染ＨＰＶ的妇女中只有极少数最终进展为宫　

颈癌。这表明宫颈癌的发生除了与ＨＰＶ的感染等环　

境因数有关以外，遗传因素也可能起到至关重要的作　

用。单核苷酸多态（ｓｉｎｇｌｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，　

ＳＮＰ）是人类遗传变异中最常见的一种，是人种、个体　

之间差异的遗传物质基础之一，包括对恶性肿瘤等复　

杂疾病的易感性差异，ＤＮＡ损伤能力的高低与宫颈癌　

的发生密切相关。机体受到外在因素影响造成ＤＮＡ　

损伤，若不能及时修复将有可能导致机体的紊乱甚至　

肿瘤的发生。而ＤＮＡ损伤修复基因的ＳＮＰ可以影响　

改基因的表达或其编码蛋白的活性，进而影响个体患　

肿瘤的风险。　

ｈＥＸＯ１是人类ＭＭＲ系统中唯一存在的核酸外切　

酶，其在ＭＭＲ系统中具有不可替代的作用　。有研究　

表明，ｈＥＸＯ１导致端粒末端ＤＮＡ链的切除，端粒是真　

核细胞内线性染色体末端一种独特的蛋白质一ＤＮＡ　

结构，在保护染色体的完整性和维持细胞的增殖能力　

方面起着重要作用，端粒正常长度的保持是通过调节　

端粒酶的活性来实现。在端粒酶缺陷细胞中ｈＥＸＯ１　

基因的失活会使细胞内基因的突变频率显著降低，这　

表明端粒结构不完整时ｈＥＸＯ１能进行对端粒的切割，　

使染色体末端形成缺失。表明细胞中可能存在这样的　

一

种机制，通过调节ｈＥＸＯ１的活性来影响其与ＭＭＲ　

蛋白的相互作用，从而影响到ＤＮＡ的切除、复制及重　

组，增加基因组的不稳定性，从而导致肿瘤的发生，而　

ｈＥＸＯ１基因ＳＮＰ是影响其活性的重要因素　。基于　

ｈＥＸＯ１在ＭＭＲ系统中的重要性，近年来ｈＥＸＯ１基因　

多态性与肿瘤易感的相关性研究也越来越多。日本　

ＹＡＭＡＭＯＴＯ等　研究比较ｈＥＸＯＩ基因外显子　

Ｔｈｒ４３９Ｍｅｔ和Ｐｒｏ７５７Ｌｅｕ　ＳＮＰ与大肠癌发病风险之间　

的关系，结果表明ｈＥＸＯ１基因多态性与Ｅｔ本人群直肠　

癌的发生具有关联性。ＴＳＡＩ等　在对ｈＥＸＯ１基因的　

９个多态位点的研究发现，外显子１Ｏ（Ｇｌｕ５８９Ｌｙｓ）的基　

因分布在台湾人群口腔癌和正常人之间差异有统计学　

意义，Ａ等位基因可以增加个体罹患口腔癌的风险，而　

且在吸烟人群中尤为明显，而其他多态位点与口腔癌　

则无明显相关性。ＪＩＮ等　在ｈＥＸＯ１基因多态性与中　

国肺癌易感的研究中发现，Ｇｌｕ５８９Ｌｙｓ的多态性与肺癌　

的易感相关，组织分类发现５８９ＧｌｕｆＬｙｓ或５８９Ｌｙｓ／Ｌｙｓ　

基因型增加非小细胞性肺癌，特别是鳞状细胞癌的发　

病风险，而与小细胞性肺癌的发病无相关性。ＨＳＵ　

等　台湾人群的研究中也得到相似的结果，而且吸烟　

可以增加这种风险。而ＺＩＥＮＯＬＤＤＩＮＹ等　在对挪威　

高加索人群的研究中却没有发现Ｇｌｕ５８９Ｌｙｓ的基因多　

态性与非小细胞性肺癌的发病风险有相关性。由此可　

见，在不同人群不同组织来源中ｈＥＸＯ１基因多态性与　

肿瘤的发生存在差异，而且环境因素也起到一定作用。　

同样，ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ是基因多态性与肿瘤研究中　

的热点，越来越多的学者对ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ多态性与肿　

瘤的易感性进行了研究，但是没有发现该位点多态性　

与肿瘤易感性具有相关性。在本研究中，我们也没有　

发现ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ多态直接影响宫颈癌的发病风险。　

但是肿瘤的发生是多因素、多基因共同作用的结果。　

ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ位于ｈＥＸＯ１基因５＂ＵＴＲ区，其多态性可　

能通过调控其下游蛋白的表达或外切酶活性，或者与　

其他基因多态位点产生协同作用进而导致个体间肿瘤　

易感性的差异。虽然其具体机制尚不清楚，但有学　

者　在ｈＥＸＯ１基因性多态性与肺癌的研究中发现，　

Ａ２３８Ｇ单个位点多态与肺癌的发病风险无关，但是与其　

他位点联合分析时发现单倍体ＡＡＧｒ［Ｔ（Ａｒｓ１７７６１７７一　

Ａｒｓ１０４７８４０一Ｇｒｓ１７７６１４８一　Ｉｈ９３５０一Ｔｒｓ８５　１７９７，以上　

位点均属于ｈＥＸＯ１基因）的频率，病例组显著高于对　

照组，差异有统计学意义（Ｐ＜０．００１）。因此我们在研　

究ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ与肿瘤的易感相关性时应该同时考　

虑不同人群、不同组织来源ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ的表达及环　

境因素，同时还应该与多基因多位位点联合起来考虑　

其与肿瘤遗传易感的关系。并且需在更大样本中进行　

研究。　

参考文献　

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［７］ＢＡＵ　Ｄ　Ｔ，ＷＡＮＧ　Ｈ　Ｃ，ＬＩＵ　Ｃ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｓｉｎｇｌｅ—ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｏｌｙ—　

ｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｘｏｌ　ｇｅｎｅ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｕｓｃｅｐ—　

ｔｉｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｓｍｏｋｉｎｇ　ｉｎ　Ｔａｉｗａｎ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ　Ｊ　

Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００９，５２（６）：４１１—４１８．　

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・

１９１・　

［８］ＹＡＭＡＭＯＴＯ　Ｈ，ＨＡＮＡＦＵＳＡ　Ｈ，ＯＵＣＨＩＤ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｓｉｎｇｌｅ　ｎｕ—　ｔｉｃｓ，２００２［Ｊ］．ＣＡ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ，２００５，５５（２）：７４—１０８．　

ｅｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎ　ｔｈｅ　Ｅｘｏｌ　ｇｅｎｅ　ａｎｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｅｏｌｏｒｅｃｔａｌ　

［１２］ＥＬＬＩＯＴＴ　Ｐ　Ｍ，ＴＡＴｒＥＲＳＡＬＬ　Ｍ　Ｈ，ＣＯＰＰＬＥＳＯＮ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．　

ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ａ　Ｊａｐａｎｅｓｅ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００５，２６　

Ｃｈａｎｇｉｎｇ　ｃｈａｒａｃｔｅｒ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｙｏｕｎｇ　ｗｏｍｅｎ［Ｊ］．Ｂｒ　Ｍｅｄ　

（２）：４１１—４１６．　

Ｊ，１９８９，２９８（２）：２８８—２９０．　

［９］ＪＩＮ　Ｇ　Ｆ，ＷＡＮＧ　Ｈ　Ｆ，ＨＵ　Ｚ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｐｏｌｙ－　

［１３］ＤＥＬＩＧＥＮ０Ｒ０ＧＬ０Ｕ　Ｅ，ＣＨＲＩＳＴＯＰＯＵＬＯＳ　Ｐ，ＡＲＡＶＡＮＴＩＮＯＳ　

ｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ｏｆ　ＥＸＯ１　ａｎｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ａ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｐｏｐｕｌａ—　

Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｈｕｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａ　ｖｉｒｕｓ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｐｒｏｆｉｌｅ　ａｎｄ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　

ｔｉｏｎ：ａ　ｃａｓｅ—ｃｏｎｔｒｏｌ　ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ，２００８，６０（３）：　

ｏｆ　ｃａｎｃｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ：ａ　ｒｅｖｉｅｗ（Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｇｙｎａｅｃｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，２００９，３０　

３４０—３４６．　

（２）：１２８—１３２．　

［１０］ＨＳＵ　Ｎ　Ｙ，ＷＡＮＧ　Ｈ　Ｃ，ＷＡＮＧ　Ｃ　ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｕｓｃｅｐｔｉ—　

［１４］ＺＩＥＮＯＬＤＤＩＮＹ　Ｓ，ＣＡＭＰＡ　Ｄ，ＬＩＮＤ　Ｈ．ｅｔ　ａ１．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ｏｆ　

ｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ｏｆ　Ｅｘｏｌ　ｇｅｎｅ　ｉｎ　Ｔａｉｗａｎ［Ｊ］．Ａｎ—　

ＤＮＡ　ｒｅｐａｉｒ　ｇｅｎｅｓ　ａｎｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．　

ｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００９，２９（２）：７２５—７３０．　

Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００６，２７（３）：５６０—５６７．　

［１１］ＰＡＲＫＩＮ　Ｄ　Ｍ，ＢＲＡＹ　Ｆ，ＦＥＲＬＡＹ　Ｊ，ｅｔａ１．Ｇｌｏｂａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓ一　（收稿日期：２０１１—０５—０９编辑：朱绍煜）　

头颈部皮肤上皮性肿瘤２例　

李柱　，项一宁　，李伟人　，王伟　，钟愉　

广东省广州市花都区武警医院外科（５１０８１２）；　贵阳医学院病理教研室（贵阳５５０００４）；贵阳医学院附属医院　烧伤整形科，　

病理科（贵阳５５０００４）　

例Ｉ，男，３７岁，因左枕顶部红斑５　

年，渐增大、隆起，高出皮面，部分呈结　

节于２００９年３月９日入院。１年前结　

节部分变成黑色伴轻微瘙痒。皮肤科　

所见：左枕顶部红斑皮损大小约２．５　ａｍ　

ｘ　３．０　ｃｍ，黑色结节，质地偏硬，表面无　

破溃、结痂，耳后、枕、颈部淋巴结未扪　

及肿大。局麻下距皮损边缘３～５　ｍｉｌｌ、　

于筋膜层一次完整切除病灶，邻位头皮　

瓣转移修复创面。术后组织学报告：肿　

瘤由基底样细胞构成，周边细胞呈栅栏　

状排列，可见收缩间隙（图１一Ａ），菊花　

形核分裂象（图１一Ｂ），切除组织边缘　

及基底未见肿瘤残留。免疫组化检查：　

ＣＤ１０上皮、间质阳性，Ｂｃｌ一２上皮阳　

性，Ｋｉ一６７阳性肿瘤细胞１５％。病理　

Ａ：基底细胞癌伴毛囊分化可见收缩间隙；Ｂ：菊花形核分裂象（箭头所指）；Ｃ：毛母细胞瘤　

诊断：基底细胞癌伴毛囊分化。随访２　

可见多个典型的毛乳头；Ｄ：周边细胞呈栅栏状排列，无收缩间隙　

年，局部无复发，外观满意。　

图１　基底细胞癌伴毛囊分化、毛母细胞瘤病理形态学比较　

例２，男，４１岁，右颈部淡红色斑片　

丘疹２０余年。初起指甲大小，渐增大，　

１％。病理诊断：毛母细胞瘤。随访２　

瘤的鉴别有一定意义。本组病例中基　

部分隆起形成结节。２年前出现瘙痒、　

年，局部无复发，外观满意。　

底细胞癌伴毛囊分化与毛母细胞瘤　

疼痛，结节、丘疹部分演变成黑色，表面　

讨论基底细胞癌的发病率呈逐　ＣＤ１０和Ｋｉ一６７表达不同，有助于两者　

无破溃、结痂，于２００９年６月２０日入　

年上升趋势，而毛母细胞瘤是一种少见　鉴别。Ｂｃｌ一２表达两者重叠，而ＣＫ７、　

院。皮肤科所见：右颈部淡红色片状皮　

的皮肤附件良性肿瘤，均好发于头面　

ＣＫ２０和ＣＫ１０／１３等对基底细胞癌与毛　

损大小约６．０　ａｍ×２．０　ｃｍ，表面无鳞　

部。本组２例（皮肤基底细胞癌伴毛囊　母细胞瘤的鉴别无明显的帮助。　

屑、破溃、结痂，并可见高出皮面的黑色　

分化、毛母细胞瘤各１例）均病程较长，　

基底细胞癌与毛母细胞瘤是两类　

结节、丘疹，质地软，颈部淋巴结未扪及　

呈疣状增生，近期出现结节性皮损，临　

性质不同肿瘤，治疗及预后有所不同。　

肿大。局麻下距皮损边缘３—５　ｍｍ、于　

床表现相似，不易区分。　

基底细胞癌极少转移，转移率约在　

筋膜层一次完整切除病灶，切缘潜行剥　

在病理组织学上，基底细胞癌与毛　

０．１％，但随着肿瘤增大及复发，恶性程　

离后分层缝合。术后组织学报告：肿瘤　

母细胞瘤有相似之处：肿瘤均由基底样　

度不断增高，最终可引起转移，一旦转　

由基底样细胞构成，周边细胞呈栅栏状　

细胞组成，肿瘤周边细胞呈栅栏状排列　

移平均生存期仅有８个月，治疗以彻底　

排列，可见多个典型的毛乳头（图１一　

及毛乳头的形成。两者在病理上有一　

手术切除为主。毛母细胞瘤为良性肿　

Ｃ），无收缩间隙（图１一Ｄ），切除组织　

定区别：基底细胞癌在肿瘤的周边可见　

瘤，很少恶变，根据病灶部位及大小，治　

边缘及基底未见肿瘤残留。免疫组化　

收缩间隙（图１一Ａ），细胞形态具有恶　

疗可采用激光、冷冻或手术治疗。本组　

检查：ＣＤＩＯ上皮阴性，间质阳性，Ｂｃｌ一　

性肿瘤的特点，并且核分裂象易见（图　

２例因为病灶远离五官，均采取手术治　

２２：皮阳性，Ｋｉ一６７阳性肿瘤细胞为　

１一Ｂ），而毛母细胞瘤则没有以上表现　

疗，一次完整切除病灶，直接缝合，对患　

（图１一Ｃ、Ｄ）。研究表明，ＣＤＩＯ、Ｂｃｌ一　

者容貌影响较小。　

△通信作者。Ｅ—ｍａｉｌ：ｇｚ＿１ｗｒ＠１６３．ｃｏｍ　

２和Ｋｉ一６７对基底细胞癌与毛母细胞　

（收稿日期：２０１１—０７—１４编辑：朱绍煜）　

2024年10月7日发(作者：微生环)

・

１８８・　广东医学２０１２年１月第３３卷第２期　ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｊａｎ．２０１２，Ｖｏ１．３３，Ｎｏ．２　

ｈＥＸＯ１　Ａ２３８　Ｇ基因多态性与宫颈癌的易感　

相关性研究术　

洪小山　，曾俐琴　，罗喜平　，熊兴东　，李贞　，刘新光　，郭雪贞　

‘广东省妇幼保健院妇科（广州５１００１０）；　广东医学院衰老研究所（广东东莞５２３８０８）　

【摘要】　目的探讨ｈＥＸＯ１基因多态性与广东汉族妇女宫颈癌易感的相关性。方法　采用分子流行病学　

研究方法，收集１２３例经病理学确诊为宫颈癌的新发患者为病例组，２７４例年龄相匹配的健康妇女作为对照组；采　

用聚合酶链式反应一限制性片段长度多态性（ＰＣＲ—ＲＦＬＰ）分析技术，对ｈＥＸＯ１基因Ａ２３８Ｇ多态位点进行分型，　

采用非条件ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析统计该多态位点与宫颈癌易感的相关性。结果病例组与对照组间基因型频率分布　

ｈＥＸＯ１基因Ａ２３８Ｇ多　

差异无统计学意义（　＝０．３１８，Ｐ＝０．８５）；以ＧＧ基因型作为参照，ＡＧ、ＡＡ基因型均没有显著增加个体患宫颈癌　

的风险（ＯＲ分别为０．８０和０．７９，９５％Ｃ／分别为０．３４２～１．８７３和０．３４７～１．８０２）。结论

态性与广东汉族妇女宫颈癌易感性无关。　

【关键词】ｈＥＸＯ１；宫颈癌；单核苷酸多态性；遗传易感性　

Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ．

Ｘｉａｏ—ｓｈａｈ　，ＺＥＮＧ　Ｌｉ—ｑｉｎ，ＬＵＯ　Ｘｉ－ｐｉｎｇ，ＸＩＯＮＧ　

ＨＯＮＧ　

一　ｎｇ，ＬＩ　Ｚｈｅｎ，ＬＩＵＸｉｎ—ｇｕａｎｇ，ＧＵＯ　Ｘｕｅ—ｚｈｅｎ．　Ｄｅ—　

ｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｍａｔｅｒｎａｌ　ａｎｄ　Ｃｈｉｌｄｒｅｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５１００１０，Ｃｈｉａ　ｎ

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：ＬＵＯＸｉ—ｐ　ｎ　

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ａｎｄ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　

ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　Ｃａｎｔｏｎｅｓｅ　Ｈａｎ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｒ－　

ｍｉｎｅｄ　ｉｎ　１２３　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ａｎｄ　２７４　ｈｅａｌｔｈｙ　ｆｅｍａｌｅ　ｂｌｏｏｄ　ｄｏｎｏｒｓ　ｂｙ　ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　ｃｈａｉｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄ　ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ　

ｆｒａｇｍｅｎｔ　ｌｅｎｇｔｈ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ（ＰＣＲ—ＲＦＬＰ）．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ａｎｄ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃｎｃｅａｒ　

ｗａｓ　ｅｖａｌｕａｔｅｄ　ｕｓｉｎｇ　ｕｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ　ｌｏｇｉｓｔｉｃ　ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｓｔｕｄｙ．ｎｏ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ　ｗａｓ　ｏｂ—　

ｓｅｒｖｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　ｏｆ　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｃａｓｅｓ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌｓ（　＝０．３１８，Ｐ＝０．８５）．Ｔａｋｉｎｇ　ＧＧ　ｇｅｎｏｔｙｐｅ　ａｓ　

ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ｎｏ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｏｆ　ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｗａｓ　ｏｂｓｅｖｅｄ　ｉｒｎ　ｔｈｏｓｅ　ｃａｒｒｙｉｎｇ　ＡＧ　ｏｒ　ＡＡ　ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ（ＯＲ　

＝

０．８０，９５％Ｃ　＝０．３４２～１．８７３，ａｎｄ　ＯＲ＝０．７９，９５％Ｃ　＝０．３４７～１．８０２，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ｈＥＸ０１　

Ａ２３８Ｇ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｉｓ　ｎｏｔ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　Ｃａｎｔｏｎｅｓｅ　Ｈａｎ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．　

【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】ｈＥＸＯ１；ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ；ｓｉｎｇｌｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ；ｇｅｎｅｔｉｃ　ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　

人类ＤＮＡ错配修复核酸外切酶１（ｈＥＸＯ１）是人类　

ＤＮＡ错配修复系统（ｍｉｓｍａｔｃｈ　ｒｅｐａｉｒ，ＭＭＲ）的主要成　

基因Ａ２３８Ｇ位点的基因多态性与广东地区汉族妇女　

宫颈癌遗传易感性之间的关系，为宫颈癌的预防和治　

疗提供新的思路。　

１资料与方法　

员之一。ｈＥＸＯ１具有５　一３　核酸外切酶活性，近来研　

究表明它也具有３　一５　核酸外切酶活性　。该基因定　

位于染色体１ｑ４２～４３区域，含有１４个外显子，编码一　

个含有８４６个氨基酸的蛋白质　。已有研究　证　

实，ｈＥＸＯ１影响ＭＭＲ蛋白复合体的稳定性，同时还可　

以通过其自身多种形式的酶切功能，在错配修复过程　

中影响ＤＮＡ错配修复的效率。另有文献报道ｈＥＸＯ１　

基因多态与口腔癌　Ｊ，乳腺癌　、胃癌　、直肠癌　及　

肺癌　ｕ－等肿瘤的发生有相关性。目前国内外尚未见　

ｈＥＸＯ１基因多态性与宫颈癌遗传易感性的相关报道。　

本研究通过病例对照研究，采用聚合酶链式反应一限　

制性片段长度多态性（ＰＣＲ—ＲＦＬＰ）技术，探讨ｈＥＸＯ１　

广东省医学科研基金资助项目（编号：Ａ２０１００６８）　

▲广州医学院２００９级在读硕士研究生　

△通信作者　

１．１一般资料本研究分两组：（１）病例组：宫颈癌患　

者１２３例，为２００８年１１月至２０１０年９月在广东省妇　

幼保健院就诊并且经组织病理学检查确诊为宫颈癌的　

新发患者；（２）对照组：同一时期在广东省妇幼保健院　

进行常规体检的健康广东汉族妇女２７４例，其年龄分　

布与病例组患者差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），见表　

１。所有病例组患者与对照组个体间均为无血缘关系，　

均知情同意。　

表１两组人群年龄分布　例（％）　

广东医学２０１２年１月第３３卷第２期　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｊａｎ．２０１２，Ｖｏ１．３３，Ｎｏ．２　

・

１８９・　

１．２试剂与设备ＴＩＡＮａｍｐ血液基因组ＤＮＡ提取试　

ＧＡＧＧＴＣＧＧＡＴ　ＧＡＧＧＴＣＧＣＡＴ　

ＧＡＧＡＴＣＧＣＡＴ　

剂盒（Ｔｉａｎｇｅｎ），ＤＬ２０００ＴＭ　ＤＮＡ　Ｍａｒｋｅｒ（Ｔａｋａｒａ），Ｔａｑ　

＾一　８一Ａ　８一　

ＤＮＡ聚合酶，Ｍａｓｔｅｒｃｙｃｌｅｒ＠ｅｐ　ＰＣＲ仪（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ），Ｄｐｎ　

Ⅱ限制性内切酶（ＮＥＢ）。　

１．３　方法　

下划线表示多态位置　

图２　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ多态测序图　

１．３．１　基因组ＤＮＡ抽提　每份样品均取静脉血２　

ｍＬ，ＥＤＴＡ～Ｋ，抗凝，按照ＴＩＡＮａｍｐ血液基因组ＤＮＡ　２．２　ｈＥｘＯ１　Ａ２３８Ｇ（ｒｓ１７７６１７７）基因型分布及Ｈａｒｄｙ—　

Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡检验ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ的基因型分布频　

率在广东汉族健康妇女人群中分别为６．６％（ＧＧ）、　

提取试剂盒说明书抽提外周血基因组ＤＮＡ，一８０ｃｃ保　

存备用。　

１．３．２基因分型利用ＰＣＲ—ＲＦＬＰ方法对ｈＥＸＯ１　

３６．１％（ＡＧ）和５７．３％（ＡＡ）。ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ多态位　

Ａ２３８Ｇ（ｒｓ１７７６１７７）多态进行基因型分析。在Ｅｎｓｅｍｂｌ　

数据库（ｗｗｗ．ｅｎｓｅｍｂ１．ｏｒｇ）查找Ａ２３８Ｇ（ｒｓ１７７６１７７）基　

因序列，应用软件Ｐｒｉｍｅｒ　Ｐｒｅｍｉｅｒ５．０针对目的片段设　

计引物，引物由广州英骏生物技术有限公司合成。上　

游引物为５　一ＧＴＣＣＴＣＡＡＧＣＣＡＣＡＧｒＩＴＩ　ＣＡ一３　，下游　

弓ｌ物为５　一ＡｃＧＧＡＧＧＧＡＧＡＴＡＡＧＡＧＡＧｃ一３　，扩增目　

的片段长度为４７７　ｂｐ。２５　ＩｘＬ　ＰＣＲ反应体系包括２　

ｍｍｏｌ／Ｌ　ＭｇＣ１２，０．４　ｍｍｏｌ／Ｌ　ｄＮＴＰ，０．２５　Ｉ￣ｍｏｌ／Ｌ引物，１　

Ｕ　Ｔａｑ　ＤＮＡ聚合酶，２０　ｎｇ模板ＤＮＡ。ＰＣＲ反应程序包　

括９４℃预变性５　ｍｉｎ；９４℃变性３０　Ｓ，５５ｏＣ退火３０　Ｓ，　

７２℃延伸３０　Ｓ，共３５个循环；最后７２℃延伸１０　ｍｉｎ。　

ＰＣＲ产物用１％琼脂糖凝胶电泳，在紫外分析仪上检　

测ＰＣＲ扩增产物特异性和扩增效率。２０　酶切反应　

体系包括ＰＣＲ产物ｌ０　Ｌ，１　Ｕ　ＤｐｎⅡ限制性核酸内切　

酶、１０×ＮＥＢ缓冲液２．０　，７．９　ｔｘＬ双蒸水，３７℃消化　

过夜。３％琼脂糖凝胶检测酶切结果。　

１．４统计学方法使用ＳＰＳＳ　１３．０统计软件，利用　

ｇｏｏｄｎｅｓｓ—ｏｆ—ｆｉｔ’Ｃ　检验多态位点的基因型分布是否　

符合Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡；Ｐｅａｒｓｏｎ　ｓ　检验比较两　

组人群的基因型分布差异；多因素非条件逻辑回归计　

算比值比（ｏｄｄｓ　ｒａｔｉｏｓ，ＯＲｓ）及其９５％置信区间（ｃｏｎｆｉ—　

ｄｅｎｃｅ　ｉｎｔｅｒｖａｌｓ，ＣＩ），分析基因型与宫颈癌发生危险性　

的关系。所有的统计检验均为双侧检验。　

２结果　

２．１　ＰＣＲ产物结果ＰＣＲ产物经Ｄｐｎ　Ｉ１酶切后分为　

３种基因型：ＧＧ基因型仍为４７７　ｂｐ，ＡＡ基因型为１８９　

和１７８　ｂｐ，ＡＧ基因型为４７７、２１７和２６０　ｂｐ（图１）。随　

机选每种基因型ＰＣＲ产物１０　送广州英骏生物技术　

有限公司测序，测序结果与酶切结果完全一致（图２）。　

Ｍ　ＡＧ　ＧＧ　ＡＧ　ＡＧ　ＡＡ　

（ｂｐ）　

（ｂｐ）　

７５０　

５００　

４７７　

２５０　

２６０　

２１７　

１ＯＯ　

Ｍ：Ｄ１２０００　ｍａｒｋｅｒ　

图１　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ多态酶切电泳图　

点在对照组中符合Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡（Ｐ＝０．６５），　

表明本研究对照人群具有随机性。病例组患者临床特　

征见表２。　

表２病例组患者临床特征分布　例（％）　

项目　比例　项目　比例　

组织类型　Ⅲ　７（５．７）　

鳞癌　９２（７４．８）　ＩＶ　１（０．８）　

腺癌　７（５．７）　其他　５（４．１）　

腺鳞癌　１７（１３．８）　病理分化程度　

原位癌　７（５．７）　低分化　３３（２７．Ｏ）　

临床分级　中分化　６６（５４．１）　

Ｉ　６２（５０．４）　高分化　２３（１８．９）　

Ⅱ　４８（３９．０）　

有１份病例缺分化程度　

２．３　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ（ｒｓ１７７６１７７）多态性与宫颈癌易感　

性的关系　ＧＧ、ＡＧ、ＡＡ基因型在病例组中的频率分　

别为８．１％、３５．８％和５６．１％，在对照组中分别是　

６．６％、３６．１％和５７．３％，两组间基因型频率分布差异无　

统计学意义（　＝０．３１８，Ｐ＝０．８５）。非条件逻辑回归分　

析发现，以ＧＧ基因型作参照，ＡＧ基因型和ＡＡ基因型　

分别与其比较，均与宫颈癌易感无相关性（ＯＲ值分别为　

０．８０和０．７９，９５％Ｃ／分别为０．３４２～１．８７３和０．３４７～　

１．８０２，Ｐ＞０．０５），见表３。等位基因分析结果显示，病　

例组和对照组Ａ等位基因的频率分别是７４．０％和　

７５．４％，Ｇ等位基因的频率分别是２６．０％和２４．６％，通　

过分析显示变异等位基因与宫颈癌发病无明显相关性　

（ＯＲ＝０．９７，９５％Ｃ／＝０．６９～１．３６）。此外，对年龄进　

行分层分析也显示ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ多态与宫颈癌的易　

感无相关性。　

表３　ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ多态性与宫颈癌易感性的相关性　例（％）　

・

１９０・　广东医学２０１２年１月第３３卷第２期　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｊａｎ．２０１２，Ｖｏ１．３３，Ｎｏ．２　

３讨论　

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，　

全球每年约有５０万新发患者，占妇女全部肿瘤的　

１５％，其死亡率居女性肿瘤死亡率第２位　；而且有　

研究还发现全球宫颈癌的发病率不断上升，且呈年轻　

化趋势　，严重威胁女性的生命健康。目前人乳头瘤　

病毒（ｈｕｍａｎ　ｐａｐｉｌｌｏｍａ　ｖｉｒｕｓ，ＨＰＶ）感染作为宫颈癌发　

生的一个必要风险因素已经得到公认　，但是有研究　

发现，在感染ＨＰＶ的妇女中只有极少数最终进展为宫　

颈癌。这表明宫颈癌的发生除了与ＨＰＶ的感染等环　

境因数有关以外，遗传因素也可能起到至关重要的作　

用。单核苷酸多态（ｓｉｎｇｌｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，　

ＳＮＰ）是人类遗传变异中最常见的一种，是人种、个体　

之间差异的遗传物质基础之一，包括对恶性肿瘤等复　

杂疾病的易感性差异，ＤＮＡ损伤能力的高低与宫颈癌　

的发生密切相关。机体受到外在因素影响造成ＤＮＡ　

损伤，若不能及时修复将有可能导致机体的紊乱甚至　

肿瘤的发生。而ＤＮＡ损伤修复基因的ＳＮＰ可以影响　

改基因的表达或其编码蛋白的活性，进而影响个体患　

肿瘤的风险。　

ｈＥＸＯ１是人类ＭＭＲ系统中唯一存在的核酸外切　

酶，其在ＭＭＲ系统中具有不可替代的作用　。有研究　

表明，ｈＥＸＯ１导致端粒末端ＤＮＡ链的切除，端粒是真　

核细胞内线性染色体末端一种独特的蛋白质一ＤＮＡ　

结构，在保护染色体的完整性和维持细胞的增殖能力　

方面起着重要作用，端粒正常长度的保持是通过调节　

端粒酶的活性来实现。在端粒酶缺陷细胞中ｈＥＸＯ１　

基因的失活会使细胞内基因的突变频率显著降低，这　

表明端粒结构不完整时ｈＥＸＯ１能进行对端粒的切割，　

使染色体末端形成缺失。表明细胞中可能存在这样的　

一

种机制，通过调节ｈＥＸＯ１的活性来影响其与ＭＭＲ　

蛋白的相互作用，从而影响到ＤＮＡ的切除、复制及重　

组，增加基因组的不稳定性，从而导致肿瘤的发生，而　

ｈＥＸＯ１基因ＳＮＰ是影响其活性的重要因素　。基于　

ｈＥＸＯ１在ＭＭＲ系统中的重要性，近年来ｈＥＸＯ１基因　

多态性与肿瘤易感的相关性研究也越来越多。日本　

ＹＡＭＡＭＯＴＯ等　研究比较ｈＥＸＯＩ基因外显子　

Ｔｈｒ４３９Ｍｅｔ和Ｐｒｏ７５７Ｌｅｕ　ＳＮＰ与大肠癌发病风险之间　

的关系，结果表明ｈＥＸＯ１基因多态性与Ｅｔ本人群直肠　

癌的发生具有关联性。ＴＳＡＩ等　在对ｈＥＸＯ１基因的　

９个多态位点的研究发现，外显子１Ｏ（Ｇｌｕ５８９Ｌｙｓ）的基　

因分布在台湾人群口腔癌和正常人之间差异有统计学　

意义，Ａ等位基因可以增加个体罹患口腔癌的风险，而　

且在吸烟人群中尤为明显，而其他多态位点与口腔癌　

则无明显相关性。ＪＩＮ等　在ｈＥＸＯ１基因多态性与中　

国肺癌易感的研究中发现，Ｇｌｕ５８９Ｌｙｓ的多态性与肺癌　

的易感相关，组织分类发现５８９ＧｌｕｆＬｙｓ或５８９Ｌｙｓ／Ｌｙｓ　

基因型增加非小细胞性肺癌，特别是鳞状细胞癌的发　

病风险，而与小细胞性肺癌的发病无相关性。ＨＳＵ　

等　台湾人群的研究中也得到相似的结果，而且吸烟　

可以增加这种风险。而ＺＩＥＮＯＬＤＤＩＮＹ等　在对挪威　

高加索人群的研究中却没有发现Ｇｌｕ５８９Ｌｙｓ的基因多　

态性与非小细胞性肺癌的发病风险有相关性。由此可　

见，在不同人群不同组织来源中ｈＥＸＯ１基因多态性与　

肿瘤的发生存在差异，而且环境因素也起到一定作用。　

同样，ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ是基因多态性与肿瘤研究中　

的热点，越来越多的学者对ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ多态性与肿　

瘤的易感性进行了研究，但是没有发现该位点多态性　

与肿瘤易感性具有相关性。在本研究中，我们也没有　

发现ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ多态直接影响宫颈癌的发病风险。　

但是肿瘤的发生是多因素、多基因共同作用的结果。　

ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ位于ｈＥＸＯ１基因５＂ＵＴＲ区，其多态性可　

能通过调控其下游蛋白的表达或外切酶活性，或者与　

其他基因多态位点产生协同作用进而导致个体间肿瘤　

易感性的差异。虽然其具体机制尚不清楚，但有学　

者　在ｈＥＸＯ１基因性多态性与肺癌的研究中发现，　

Ａ２３８Ｇ单个位点多态与肺癌的发病风险无关，但是与其　

他位点联合分析时发现单倍体ＡＡＧｒ［Ｔ（Ａｒｓ１７７６１７７一　

Ａｒｓ１０４７８４０一Ｇｒｓ１７７６１４８一　Ｉｈ９３５０一Ｔｒｓ８５　１７９７，以上　

位点均属于ｈＥＸＯ１基因）的频率，病例组显著高于对　

照组，差异有统计学意义（Ｐ＜０．００１）。因此我们在研　

究ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ与肿瘤的易感相关性时应该同时考　

虑不同人群、不同组织来源ｈＥＸＯ１　Ａ２３８Ｇ的表达及环　

境因素，同时还应该与多基因多位位点联合起来考虑　

其与肿瘤遗传易感的关系。并且需在更大样本中进行　

研究。　

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ｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ　ｏｆ　Ｅｘｏｌ　ｇｅｎｅ　ｉｎ　Ｔａｉｗａｎ［Ｊ］．Ａｎ—　

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［１１］ＰＡＲＫＩＮ　Ｄ　Ｍ，ＢＲＡＹ　Ｆ，ＦＥＲＬＡＹ　Ｊ，ｅｔａ１．Ｇｌｏｂａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓ一　（收稿日期：２０１１—０５—０９编辑：朱绍煜）　

头颈部皮肤上皮性肿瘤２例　

李柱　，项一宁　，李伟人　，王伟　，钟愉　

广东省广州市花都区武警医院外科（５１０８１２）；　贵阳医学院病理教研室（贵阳５５０００４）；贵阳医学院附属医院　烧伤整形科，　

病理科（贵阳５５０００４）　

例Ｉ，男，３７岁，因左枕顶部红斑５　

年，渐增大、隆起，高出皮面，部分呈结　

节于２００９年３月９日入院。１年前结　

节部分变成黑色伴轻微瘙痒。皮肤科　

所见：左枕顶部红斑皮损大小约２．５　ａｍ　

ｘ　３．０　ｃｍ，黑色结节，质地偏硬，表面无　

破溃、结痂，耳后、枕、颈部淋巴结未扪　

及肿大。局麻下距皮损边缘３～５　ｍｉｌｌ、　

于筋膜层一次完整切除病灶，邻位头皮　

瓣转移修复创面。术后组织学报告：肿　

瘤由基底样细胞构成，周边细胞呈栅栏　

状排列，可见收缩间隙（图１一Ａ），菊花　

形核分裂象（图１一Ｂ），切除组织边缘　

及基底未见肿瘤残留。免疫组化检查：　

ＣＤ１０上皮、间质阳性，Ｂｃｌ一２上皮阳　

性，Ｋｉ一６７阳性肿瘤细胞１５％。病理　

Ａ：基底细胞癌伴毛囊分化可见收缩间隙；Ｂ：菊花形核分裂象（箭头所指）；Ｃ：毛母细胞瘤　

诊断：基底细胞癌伴毛囊分化。随访２　

可见多个典型的毛乳头；Ｄ：周边细胞呈栅栏状排列，无收缩间隙　

年，局部无复发，外观满意。　

图１　基底细胞癌伴毛囊分化、毛母细胞瘤病理形态学比较　

例２，男，４１岁，右颈部淡红色斑片　

丘疹２０余年。初起指甲大小，渐增大，　

１％。病理诊断：毛母细胞瘤。随访２　

瘤的鉴别有一定意义。本组病例中基　

部分隆起形成结节。２年前出现瘙痒、　

年，局部无复发，外观满意。　

底细胞癌伴毛囊分化与毛母细胞瘤　

疼痛，结节、丘疹部分演变成黑色，表面　

讨论基底细胞癌的发病率呈逐　ＣＤ１０和Ｋｉ一６７表达不同，有助于两者　

无破溃、结痂，于２００９年６月２０日入　

年上升趋势，而毛母细胞瘤是一种少见　鉴别。Ｂｃｌ一２表达两者重叠，而ＣＫ７、　

院。皮肤科所见：右颈部淡红色片状皮　

的皮肤附件良性肿瘤，均好发于头面　

ＣＫ２０和ＣＫ１０／１３等对基底细胞癌与毛　

损大小约６．０　ａｍ×２．０　ｃｍ，表面无鳞　

部。本组２例（皮肤基底细胞癌伴毛囊　母细胞瘤的鉴别无明显的帮助。　

屑、破溃、结痂，并可见高出皮面的黑色　

分化、毛母细胞瘤各１例）均病程较长，　

基底细胞癌与毛母细胞瘤是两类　

结节、丘疹，质地软，颈部淋巴结未扪及　

呈疣状增生，近期出现结节性皮损，临　

性质不同肿瘤，治疗及预后有所不同。　

肿大。局麻下距皮损边缘３—５　ｍｍ、于　

床表现相似，不易区分。　

基底细胞癌极少转移，转移率约在　

筋膜层一次完整切除病灶，切缘潜行剥　

在病理组织学上，基底细胞癌与毛　

０．１％，但随着肿瘤增大及复发，恶性程　

离后分层缝合。术后组织学报告：肿瘤　

母细胞瘤有相似之处：肿瘤均由基底样　

度不断增高，最终可引起转移，一旦转　

由基底样细胞构成，周边细胞呈栅栏状　

细胞组成，肿瘤周边细胞呈栅栏状排列　

移平均生存期仅有８个月，治疗以彻底　

排列，可见多个典型的毛乳头（图１一　

及毛乳头的形成。两者在病理上有一　

手术切除为主。毛母细胞瘤为良性肿　

Ｃ），无收缩间隙（图１一Ｄ），切除组织　

定区别：基底细胞癌在肿瘤的周边可见　

瘤，很少恶变，根据病灶部位及大小，治　

边缘及基底未见肿瘤残留。免疫组化　

收缩间隙（图１一Ａ），细胞形态具有恶　

疗可采用激光、冷冻或手术治疗。本组　

检查：ＣＤＩＯ上皮阴性，间质阳性，Ｂｃｌ一　

性肿瘤的特点，并且核分裂象易见（图　

２例因为病灶远离五官，均采取手术治　

２２：皮阳性，Ｋｉ一６７阳性肿瘤细胞为　

１一Ｂ），而毛母细胞瘤则没有以上表现　

疗，一次完整切除病灶，直接缝合，对患　

（图１一Ｃ、Ｄ）。研究表明，ＣＤＩＯ、Ｂｃｌ一　

者容貌影响较小。　

△通信作者。Ｅ—ｍａｉｌ：ｇｚ＿１ｗｒ＠１６３．ｃｏｍ　

２和Ｋｉ一６７对基底细胞癌与毛母细胞　

（收稿日期：２０１１—０７—１４编辑：朱绍煜）