2024年3月13日发(作者：希亦竹)
AKT协调各种激酶信号通路Skp2蛋白
磷酸化
为了控制细胞增殖，信号转导需要调节细胞周期的机制。最近的研究结果显示，AKT - 主要是
协调各种激酶信号通路 - Skp2蛋白磷酸化，是sCF亚基Skp2的泛素连接酶的靶蛋白的一个关键
细胞周期调控。 Akt1酶通过多种机制依赖的磷酸化激活SCF - Skp2。
通过细胞周期的进展能和谐的结合起来主要是通过泛素介导的关键调节蛋白如细胞周期和细胞
周期蛋白依赖性激酶（CDK）teolysis的抑制剂，。泛素连接酶（E3）的运作，最后一步三酶级联，
导致泛或泛素共价联结链赖氨酸残基的酶解物。两种类型的泛素连接酶，SCF复合物和后期促进复
合体com-plex/cyclosome（APC /丙），泛素化在许多细胞周期调控是必不可少的细胞周期进程。SCF
型泛素连接酶是由三个不变亚基，Skp1，Cul1和Rbx1，以及一个F – box蛋白框。这些蛋白结合
Skp1通过他们的F -框域以及通过与底物的结合确定靶蛋白的选择，通常的方法是依赖于底物磷酸
化结构域1。对于这个观点，在书上的420和397页，Lin et al. 2 and Gao et al. 3都认为 F - box蛋
白Skp2由AKT的磷酸化。磷酸化调节的形成和SCF-SKP2复合物，SKP2定位及稳定，细胞迁移，
细胞增殖和肿瘤发生依赖泛素连接酶活性。这在磷脂酰肌醇-3-激酶/ AKT的信号和细胞周期调控间
的网络控制增加了一个重要的直接联系。
在SCF-SKP2的不同底物中，Skp2蛋白的CDK抑制剂p27Kip1基因被认为是关键目标，SCF
- Skp2蛋白是一种重要的泛素连接激酶/细胞周期蛋白p27蛋白的约束（参1，4）。 Skp2蛋白被认
为是一种原癌基因因为过分表达引起细胞快速的增殖，通过增加p27的蛋白水解使至少部分扩散。
激活的PI（3）钾/ AKT的途径受多种细胞外信号触发的级联反应，包括细胞的生长，增殖，survivaland
运动。PI(3)K受几个磷酸脂酶拮抗，包括PTEN基因。PI（3）钾/ AKT的途径是众所周知的多层次
调节的Skp2/p27轴。例如， AKT 通过直接和间接的mechanisms4调控p27的转录，翻译，定位，
复合物的形成与稳定。此外，PTEN基因抑制Skp2的expression5和Akt诱导Skp2transcription6，
7。 PTEN基因也能通过抑制CULL与Skp1 或 Skp2的结合进而间接抑制SCF - Skp2缔合物的形
成。
Lin et al. 和 Gao et al.均观察到Akt1直接与Skp2连接。结合使Skp2 氨基酸的90位氨基末端
被去除而丢失，一类非必须基因组装成有活性的SCF-Skp2连接酶复合体。他们发现，Akt1酶，但
诸如Akt2，SGK的或S6k3等的 notrelated激酶，Skp2的72位上的丝氨酸被磷酸化。 72位点
最近被确定为在vivoand两种主要Skp2的磷酸化位点之一，丝氨酸 72位点在M 期的磷酸化程度
最高。不仅丝氨酸72位的磷酸化诱导p27的磷酸化降解，表明AKT促进SCF - Skp2的活性，而
且磷酸化的Skp2使细胞质易位。
Lin et al. 发现Skp2蛋白在丝氨酸72位点的磷酸化对促进细胞增殖和肿瘤的发生是必须
的。甲磷酸缺陷突变株，Skp2S72A显著受损的Skp2蛋白诱导的小鼠model2细胞体外和肿瘤的扩
散。因此Skp2蛋白，磷酸化Akt和PTEN水平在人类前列腺癌和结肠癌肿瘤微阵列进行了分析。
Skp2蛋白胞质定位关联强烈激活Akt的PTEN水平低的水平和结肠癌淋巴结转移。这支持了AKT
的潜在作用，使肿瘤信号和Skp2细胞质定位在肿瘤中转移。
Lin et al. 和 Gao et al.报告说，可能会激活Skp2的不同的机制。Lin et al.发现72丝
氨酸磷酸化推广的SCF - Skp2的组装和加强泛素p27的甲基化（见2）。相比之下，高等。指出，
72丝氨酸磷酸化Skp2的是稳定，通过它无法绑定到Cdh1，一对APC激活/荤泛ligase3的
ubiquitylates在G1（参11，12 Skp2的）。
丝氨酸72两侧是两个磷酸位点，所有在中Skp2的Cdh1inding11需要区域内。在这个大类，
64辑，最高度保守的系统发育和所有Skp2的orthologues发现脊椎动物，至insects10。 72辑
service@
Skp2的是保守的大多数哺乳动物，包括人类，但改变甘氨酸在老鼠而不是保守的其他版本，如鸟类，
蛙类和鱼类tebrates。丝氨酸75似乎是最保守残基，并发现了一些哺乳动物，包括灵长类动物和啮
齿动物，但不是在狗，牛或猪或非哺乳类脊椎动物。
Skp2蛋白磷酸化几乎是在数量上辑64（参见10）活体CDK2和可能Cdk1（参10，13，14）。
其他曾报告说，Skp2的phosphomimetic突变Skp2S64D，以及在较小程度上Skp2S72D，是稳定
的，并建议Skp2蛋白磷酸化主要是64辑，稳定，削弱其与Cdh1（参见10）相互作用的蛋白。高
等。证实，64辑稳定Skp2蛋白磷酸化，却发现64株辑（phosphomimetic S64D或S64A）仍然
互动与Cdh1（见3井）。这些数据表明，64丝氨酸磷酸化可能稳定在1 Cdh1 Skp2的独立机械- anism
或其他修改可能与丝氨酸磷酸化合作64预泄Cdh1约束力。此外，高等。发现，结合磷酸丝氨酸
72和Ser 75抑制Skp2的结合Cdh1。他们指出，丝氨酸磷酸化素数的72辑Skp2的75磷酸化和
磷酸化的这两个位点允许Skp2的逃避APCCdh1介导ubiquitylation和随后降解
Lin et al.确定了由Skp2蛋白AKT的激活不同的机制。他们发现，72丝氨酸磷酸化的需要艾菲
布- cient复杂的形成和泛素连接酶的活性的SCF - Skp2的。例如，磷坡缺陷Skp2S72A突变的约
束效果不佳Skp1和Cul1，以及抑制的PI（3）K通过LY294002预防的SCF - Skp2蛋白复合物形
成。值得注意的是，不过，在这些实验有价证券（3）K的抑制作用也妨碍了Skp1结合Cul1（见2），
这表明更广泛影响的PI（3）K的抑制作用所有Cul1含超临界复合物。一种可能的解释可能是一个
早期的意见是抑制的PI（3）K的封锁的SCF - Skp2的促进Cul1 seques在CAND1复合物，它阻
止Cul1无障碍的Skp1和Skp2（见8）tration复杂的装配。因此，有价证券（3）钾/ AKT公司似
乎影响超临界通过多个途径..精工组装
起初观察认为丝氨72的磷酸化需要的SCF - Skp2蛋白复合物形成令人吃惊。以前的研究显示，
最初的100个氨基酸中Skp2地区是缺一不可的超临界复杂的组装和泛素连接酶activity9，而且
Skp2蛋白的F -框反查，ficient形成与Cul1，Rbx1和Skp1（见15第四纪复杂）。一个有吸引力的
模式，可以调和林等人的调查结果。与以前的工作是建议unphosphorylated N -末端区域防止与Skp1
和Cul1 Skp2蛋白的相互作用; 72丝氨酸磷酸化诱导的结构性改变，允许超临界集会。按照这种模
式，Skp2蛋白突变体缺乏N端90个氨基酸组成了一个超临界复杂的效率比全长Skp2的（见2）。
相对于林等人的调查结果这72丝氨酸磷酸化的需要的SCF - Skp2的组装和activity2，其他人
也发现，近日有64个氨基酸和72（S64D/S72D和S64A/S72A）同时突变并不影响超临界大会或
其activity10。在这些实验中，Skp2的超临界和所有其他下属单位，以及辅酶Cks1，均过度
expressed10而林等人。只表示Skp2的。几个试点差异可能解释是相反的结果。例如，表达对所
有可能有利于超临界亚基的SCF - Skp2的复杂的形成和酶的活动，即使在72丝氨酸磷酸化的情况
下。
再加上这种复杂性，高等。和林等。同时发现，72辑磷，甲基化也translocates蛋白质的细胞质中。
同样，两个不同的机制似乎作出贡献。第一辑72坐落在一个假定的核localiza -重刑序列（NLS）
和Skp2蛋白磷酸化损害约束力的核进口受体tors3。二，林等。和高等。发现72丝氨酸磷酸化促
进Skp2的结合14-3-3 proteins2，3。 Skp2蛋白细胞浆本地化需要14 - 3 -3β2。过度表达Skp2S72D
只显示部分细胞质localization2，3和1 Skp2S64D/S72D双突变，主要是nuclear10，但内源性丝
氨酸72 - Skp2蛋白磷酸化主要是在细胞内，但不nuclear2 Akt1酶磷酸化Skp2的是14-3-3蛋白复
合物的约束，其中锚在cytoplasm2蛋白质。中Skp2表达可能超过14-3-3池，允许部分核本地化。
细胞质局部性中Skp2 zation引起了一些有趣的问题。例如，可以Skp2/14-3-3英特链条为积极超
临界复合物？如果是这样，这是否改变衬底的选择和目标是什么胞浆中央基板的SCF - Skp2的？
如果核武器，如何能辑72 -磷酸Skp2的逃生以及如何14-3-3蛋白进口？值得注意的是，一Skp2
的，未做特殊定义的（核出口信号）融合蛋白，主要是细胞内，但无法形成一个积极的超临界或智
能家居，uitylate p27的参考。 2）。由于Cdh1通常是核武器，是有约束力的Cdh1抑制生理像长
72辑最重要的磷，ylated Skp2的驻留在细胞质？
service@
在转移的肿瘤中经常可以观察到SKP2通过基因扩增而过分表达Lin et al.发现Skp2-/-MEFs
显示，细胞迁移中很深的缺陷，这种缺陷可以被Skp2S72D补偿而不是Skp2S72A，和主要的细胞
质Skp2–NES融合蛋白，未做特殊定义的融合蛋白帮助空的MEFs迁移。这些发现表明，Skp2的
细胞质中有一个潜在的功能转移。虽然p27蛋白在细胞迁移过程中起到行之有效的作用，但细胞质
中Skp2似乎能独立地泛素化P27调节细胞的移动，因为Skp2–NES不能形成一个泛素连接酶。进
一步的研究应当阐明细胞胞质中Skp2影响细胞运动的机制。
总的来说，这些研究提供了具有说服力的证据表明，在72 Skp2的丝氨酸磷酸化在肿瘤发生有
重要作用。 Skp2蛋白磷酸化通过几个附属机制似乎影响了Skp2的定位和活性。三个磷酸化集群
不同发育中Skp2内为Cdh1连接和毗邻的F –box认为可能多余的职能，从而能够解释变量分子进
行区域位于保护重刑地点观察到磷酸化的反应的结果。有趣的是，虽然Skp2蛋白缺乏小鼠丝氨酸
72位，在微团中也可以观察到大部分分子Akt磷酸化，认为AKT - Skp2蛋白在功能上是保守的轴
心，但可能有不同的机制。
1. Frescas, D. & Pagano, M. Nature Rev. Cancer 8, 438–
449 (2008).
2. Lin, et al. Nature Cell Biol. 11, 420–432 (2009).
3. Gao, et al. Nature Cell Biol. 11, 397–408 (2009).
4. Chu, I. M., Hengst, L. & Slingerland, J. M. Nature Rev.
Cancer 8, 253–267 (2008).
5. Hershko, D. D. Cancer 112, 1415–1424 (2008).
6. Reichert, M., Saur, D., Hamacher, R., Schmid, R. M. &
Schneider G. Cancer Res. 67, 4149–4156 (2007).
7. Barré, B. & Perkins, N. D. EMBO J. 26, 4841–4855
(2007).
8. Jonason, J. H., Gavrilova, N., Wu, M., Zhang, H. & Sun,
H. Cell Cycle 6, 951–961 (2007).
9. Schulman, B. A. et al. Nature 408, 381–386 (2000).
10. Rodier, G., Coulombe, P., Tanguay, P. L., Boutonnet, C.
& Meloche, S. EMBO J. 27, 679–691 (2008).
11. Bashir, T., Dorrello, N. V., Amador, V., Guardavaccaro,
D. & Pagano, M. Nature 428, 190–193 (2004).
12. Wei, W. et al. Nature 428, 194–198 (2004).
13. Zhang, H., Kobayashi, R., Galaktionov, K., Beach, D.
Cell 82, 915–925 (1995).
14. Yam, C. H., Ng, R. W., Siu, W. Y., Lau, A. W. & Poon,
R. Y. Mol. Cell Biol. 19, 635–645 (1999).
15. Zheng, et al. Nature 416, 703–709 (2002).
16. Dephoure, N. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105,
生命科学学院 0703班 2 陈志刚
service@
2024年3月13日发(作者：希亦竹)
AKT协调各种激酶信号通路Skp2蛋白
磷酸化
为了控制细胞增殖，信号转导需要调节细胞周期的机制。最近的研究结果显示，AKT - 主要是
协调各种激酶信号通路 - Skp2蛋白磷酸化，是sCF亚基Skp2的泛素连接酶的靶蛋白的一个关键
细胞周期调控。 Akt1酶通过多种机制依赖的磷酸化激活SCF - Skp2。
通过细胞周期的进展能和谐的结合起来主要是通过泛素介导的关键调节蛋白如细胞周期和细胞
周期蛋白依赖性激酶（CDK）teolysis的抑制剂，。泛素连接酶（E3）的运作，最后一步三酶级联，
导致泛或泛素共价联结链赖氨酸残基的酶解物。两种类型的泛素连接酶，SCF复合物和后期促进复
合体com-plex/cyclosome（APC /丙），泛素化在许多细胞周期调控是必不可少的细胞周期进程。SCF
型泛素连接酶是由三个不变亚基，Skp1，Cul1和Rbx1，以及一个F – box蛋白框。这些蛋白结合
Skp1通过他们的F -框域以及通过与底物的结合确定靶蛋白的选择，通常的方法是依赖于底物磷酸
化结构域1。对于这个观点，在书上的420和397页，Lin et al. 2 and Gao et al. 3都认为 F - box蛋
白Skp2由AKT的磷酸化。磷酸化调节的形成和SCF-SKP2复合物，SKP2定位及稳定，细胞迁移，
细胞增殖和肿瘤发生依赖泛素连接酶活性。这在磷脂酰肌醇-3-激酶/ AKT的信号和细胞周期调控间
的网络控制增加了一个重要的直接联系。
在SCF-SKP2的不同底物中，Skp2蛋白的CDK抑制剂p27Kip1基因被认为是关键目标，SCF
- Skp2蛋白是一种重要的泛素连接激酶/细胞周期蛋白p27蛋白的约束（参1，4）。 Skp2蛋白被认
为是一种原癌基因因为过分表达引起细胞快速的增殖，通过增加p27的蛋白水解使至少部分扩散。
激活的PI（3）钾/ AKT的途径受多种细胞外信号触发的级联反应，包括细胞的生长，增殖，survivaland
运动。PI(3)K受几个磷酸脂酶拮抗，包括PTEN基因。PI（3）钾/ AKT的途径是众所周知的多层次
调节的Skp2/p27轴。例如， AKT 通过直接和间接的mechanisms4调控p27的转录，翻译，定位，
复合物的形成与稳定。此外，PTEN基因抑制Skp2的expression5和Akt诱导Skp2transcription6，
7。 PTEN基因也能通过抑制CULL与Skp1 或 Skp2的结合进而间接抑制SCF - Skp2缔合物的形
成。
Lin et al. 和 Gao et al.均观察到Akt1直接与Skp2连接。结合使Skp2 氨基酸的90位氨基末端
被去除而丢失，一类非必须基因组装成有活性的SCF-Skp2连接酶复合体。他们发现，Akt1酶，但
诸如Akt2，SGK的或S6k3等的 notrelated激酶，Skp2的72位上的丝氨酸被磷酸化。 72位点
最近被确定为在vivoand两种主要Skp2的磷酸化位点之一，丝氨酸 72位点在M 期的磷酸化程度
最高。不仅丝氨酸72位的磷酸化诱导p27的磷酸化降解，表明AKT促进SCF - Skp2的活性，而
且磷酸化的Skp2使细胞质易位。
Lin et al. 发现Skp2蛋白在丝氨酸72位点的磷酸化对促进细胞增殖和肿瘤的发生是必须
的。甲磷酸缺陷突变株，Skp2S72A显著受损的Skp2蛋白诱导的小鼠model2细胞体外和肿瘤的扩
散。因此Skp2蛋白，磷酸化Akt和PTEN水平在人类前列腺癌和结肠癌肿瘤微阵列进行了分析。
Skp2蛋白胞质定位关联强烈激活Akt的PTEN水平低的水平和结肠癌淋巴结转移。这支持了AKT
的潜在作用，使肿瘤信号和Skp2细胞质定位在肿瘤中转移。
Lin et al. 和 Gao et al.报告说，可能会激活Skp2的不同的机制。Lin et al.发现72丝
氨酸磷酸化推广的SCF - Skp2的组装和加强泛素p27的甲基化（见2）。相比之下，高等。指出，
72丝氨酸磷酸化Skp2的是稳定，通过它无法绑定到Cdh1，一对APC激活/荤泛ligase3的
ubiquitylates在G1（参11，12 Skp2的）。
丝氨酸72两侧是两个磷酸位点，所有在中Skp2的Cdh1inding11需要区域内。在这个大类，
64辑，最高度保守的系统发育和所有Skp2的orthologues发现脊椎动物，至insects10。 72辑
service@
Skp2的是保守的大多数哺乳动物，包括人类，但改变甘氨酸在老鼠而不是保守的其他版本，如鸟类，
蛙类和鱼类tebrates。丝氨酸75似乎是最保守残基，并发现了一些哺乳动物，包括灵长类动物和啮
齿动物，但不是在狗，牛或猪或非哺乳类脊椎动物。
Skp2蛋白磷酸化几乎是在数量上辑64（参见10）活体CDK2和可能Cdk1（参10，13，14）。
其他曾报告说，Skp2的phosphomimetic突变Skp2S64D，以及在较小程度上Skp2S72D，是稳定
的，并建议Skp2蛋白磷酸化主要是64辑，稳定，削弱其与Cdh1（参见10）相互作用的蛋白。高
等。证实，64辑稳定Skp2蛋白磷酸化，却发现64株辑（phosphomimetic S64D或S64A）仍然
互动与Cdh1（见3井）。这些数据表明，64丝氨酸磷酸化可能稳定在1 Cdh1 Skp2的独立机械- anism
或其他修改可能与丝氨酸磷酸化合作64预泄Cdh1约束力。此外，高等。发现，结合磷酸丝氨酸
72和Ser 75抑制Skp2的结合Cdh1。他们指出，丝氨酸磷酸化素数的72辑Skp2的75磷酸化和
磷酸化的这两个位点允许Skp2的逃避APCCdh1介导ubiquitylation和随后降解
Lin et al.确定了由Skp2蛋白AKT的激活不同的机制。他们发现，72丝氨酸磷酸化的需要艾菲
布- cient复杂的形成和泛素连接酶的活性的SCF - Skp2的。例如，磷坡缺陷Skp2S72A突变的约
束效果不佳Skp1和Cul1，以及抑制的PI（3）K通过LY294002预防的SCF - Skp2蛋白复合物形
成。值得注意的是，不过，在这些实验有价证券（3）K的抑制作用也妨碍了Skp1结合Cul1（见2），
这表明更广泛影响的PI（3）K的抑制作用所有Cul1含超临界复合物。一种可能的解释可能是一个
早期的意见是抑制的PI（3）K的封锁的SCF - Skp2的促进Cul1 seques在CAND1复合物，它阻
止Cul1无障碍的Skp1和Skp2（见8）tration复杂的装配。因此，有价证券（3）钾/ AKT公司似
乎影响超临界通过多个途径..精工组装
起初观察认为丝氨72的磷酸化需要的SCF - Skp2蛋白复合物形成令人吃惊。以前的研究显示，
最初的100个氨基酸中Skp2地区是缺一不可的超临界复杂的组装和泛素连接酶activity9，而且
Skp2蛋白的F -框反查，ficient形成与Cul1，Rbx1和Skp1（见15第四纪复杂）。一个有吸引力的
模式，可以调和林等人的调查结果。与以前的工作是建议unphosphorylated N -末端区域防止与Skp1
和Cul1 Skp2蛋白的相互作用; 72丝氨酸磷酸化诱导的结构性改变，允许超临界集会。按照这种模
式，Skp2蛋白突变体缺乏N端90个氨基酸组成了一个超临界复杂的效率比全长Skp2的（见2）。
相对于林等人的调查结果这72丝氨酸磷酸化的需要的SCF - Skp2的组装和activity2，其他人
也发现，近日有64个氨基酸和72（S64D/S72D和S64A/S72A）同时突变并不影响超临界大会或
其activity10。在这些实验中，Skp2的超临界和所有其他下属单位，以及辅酶Cks1，均过度
expressed10而林等人。只表示Skp2的。几个试点差异可能解释是相反的结果。例如，表达对所
有可能有利于超临界亚基的SCF - Skp2的复杂的形成和酶的活动，即使在72丝氨酸磷酸化的情况
下。
再加上这种复杂性，高等。和林等。同时发现，72辑磷，甲基化也translocates蛋白质的细胞质中。
同样，两个不同的机制似乎作出贡献。第一辑72坐落在一个假定的核localiza -重刑序列（NLS）
和Skp2蛋白磷酸化损害约束力的核进口受体tors3。二，林等。和高等。发现72丝氨酸磷酸化促
进Skp2的结合14-3-3 proteins2，3。 Skp2蛋白细胞浆本地化需要14 - 3 -3β2。过度表达Skp2S72D
只显示部分细胞质localization2，3和1 Skp2S64D/S72D双突变，主要是nuclear10，但内源性丝
氨酸72 - Skp2蛋白磷酸化主要是在细胞内，但不nuclear2 Akt1酶磷酸化Skp2的是14-3-3蛋白复
合物的约束，其中锚在cytoplasm2蛋白质。中Skp2表达可能超过14-3-3池，允许部分核本地化。
细胞质局部性中Skp2 zation引起了一些有趣的问题。例如，可以Skp2/14-3-3英特链条为积极超
临界复合物？如果是这样，这是否改变衬底的选择和目标是什么胞浆中央基板的SCF - Skp2的？
如果核武器，如何能辑72 -磷酸Skp2的逃生以及如何14-3-3蛋白进口？值得注意的是，一Skp2
的，未做特殊定义的（核出口信号）融合蛋白，主要是细胞内，但无法形成一个积极的超临界或智
能家居，uitylate p27的参考。 2）。由于Cdh1通常是核武器，是有约束力的Cdh1抑制生理像长
72辑最重要的磷，ylated Skp2的驻留在细胞质？
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在转移的肿瘤中经常可以观察到SKP2通过基因扩增而过分表达Lin et al.发现Skp2-/-MEFs
显示，细胞迁移中很深的缺陷，这种缺陷可以被Skp2S72D补偿而不是Skp2S72A，和主要的细胞
质Skp2–NES融合蛋白，未做特殊定义的融合蛋白帮助空的MEFs迁移。这些发现表明，Skp2的
细胞质中有一个潜在的功能转移。虽然p27蛋白在细胞迁移过程中起到行之有效的作用，但细胞质
中Skp2似乎能独立地泛素化P27调节细胞的移动，因为Skp2–NES不能形成一个泛素连接酶。进
一步的研究应当阐明细胞胞质中Skp2影响细胞运动的机制。
总的来说，这些研究提供了具有说服力的证据表明，在72 Skp2的丝氨酸磷酸化在肿瘤发生有
重要作用。 Skp2蛋白磷酸化通过几个附属机制似乎影响了Skp2的定位和活性。三个磷酸化集群
不同发育中Skp2内为Cdh1连接和毗邻的F –box认为可能多余的职能，从而能够解释变量分子进
行区域位于保护重刑地点观察到磷酸化的反应的结果。有趣的是，虽然Skp2蛋白缺乏小鼠丝氨酸
72位，在微团中也可以观察到大部分分子Akt磷酸化，认为AKT - Skp2蛋白在功能上是保守的轴
心，但可能有不同的机制。
1. Frescas, D. & Pagano, M. Nature Rev. Cancer 8, 438–
449 (2008).
2. Lin, et al. Nature Cell Biol. 11, 420–432 (2009).
3. Gao, et al. Nature Cell Biol. 11, 397–408 (2009).
4. Chu, I. M., Hengst, L. & Slingerland, J. M. Nature Rev.
Cancer 8, 253–267 (2008).
5. Hershko, D. D. Cancer 112, 1415–1424 (2008).
6. Reichert, M., Saur, D., Hamacher, R., Schmid, R. M. &
Schneider G. Cancer Res. 67, 4149–4156 (2007).
7. Barré, B. & Perkins, N. D. EMBO J. 26, 4841–4855
(2007).
8. Jonason, J. H., Gavrilova, N., Wu, M., Zhang, H. & Sun,
H. Cell Cycle 6, 951–961 (2007).
9. Schulman, B. A. et al. Nature 408, 381–386 (2000).
10. Rodier, G., Coulombe, P., Tanguay, P. L., Boutonnet, C.
& Meloche, S. EMBO J. 27, 679–691 (2008).
11. Bashir, T., Dorrello, N. V., Amador, V., Guardavaccaro,
D. & Pagano, M. Nature 428, 190–193 (2004).
12. Wei, W. et al. Nature 428, 194–198 (2004).
13. Zhang, H., Kobayashi, R., Galaktionov, K., Beach, D.
Cell 82, 915–925 (1995).
14. Yam, C. H., Ng, R. W., Siu, W. Y., Lau, A. W. & Poon,
R. Y. Mol. Cell Biol. 19, 635–645 (1999).
15. Zheng, et al. Nature 416, 703–709 (2002).
16. Dephoure, N. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105,
生命科学学院 0703班 2 陈志刚
service@