2024年4月6日发(作者：度山雁)
朱玉娇等摇NOTCH1信号通路调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的研究进展摇第21期
·2667·
doi:10.3969/.1000鄄484X.2020.21.022
·专题综述·
NOTCH1信号通路调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的研究进展
淤
朱玉娇摇马摇蕾摇薛海波摇(滨州医学院附属医院,滨州256603)
摇摇中图分类号摇R392摇摇文献标志码摇A摇摇文章编号摇1000鄄484X(2020)21鄄2667鄄05
mTOR)信号通路,两者的交互作用在多种疾病的发生发展中扮演着至关重要的角色,亦成为近年来的研究热点。本文着重就
NOTCH1信号通路调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的研究进展进行综述。
[关键词]摇NOTCH1;PI3K;AKT;mTOR
[摘摇要]摇NOTCH1信号通路可以通过多种途径调节磷脂酰肌醇鄄3激酶/蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/
RecentprogressNOTCH1singalingpathwayregulatesPI3K/AKT/mTOR
signalingpathway
ZHUYu鄄Jiao,MALei,XUEHai鄄Bo郾BinzhouMedicalUniversityHospital,Binzhou256603,China
(PI3K/AKT/mTOR)signalingpathwaythroughavarietyofways郾Theinteractionbetweenthemplaysacrucialroleintheoccurrence
progressoftheregulatoryrolesofNOTCH1signalingonPI3K/AKT/mTORsignalingpathway郾
[Keywords]摇NOTCH1;PI3K;AKT;mTOR
[Abstract]摇NOTCH1signalingpathwaycanregulatephosphatidylinositol鄄3鄄kinase/proteinkinaseB/rapamycintargetprotein
anddevelopmentofmanydiseasesanditalsohasbecomearesearchhotspotinrecentyears郾Thisreviewisfocusedontheresearch
摇摇NOTCH1信号通路与磷脂酰肌醇鄄3激酶/蛋白
激酶/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)信号通
路通过下游靶基因及细胞因子等多种方式实现交互
作用并在多种疾病中发挥重要作用,随着相关研究
的逐渐深入,这两条通路可能为多种相关疾病的治
疗靶点提供有意义的理论依据。本文就NOTCH1
信号通路对PI3K/AKT/mTOR信号通路的调控予以
简要综述。
玉型跨膜蛋白的NOTCH配体(DLL鄄1、3、4,Japped鄄1、
2)和DNA结合蛋白(C鄄promoterbindingfactor,CBF鄄
NOTCH受体活化形式(NOTCHintracellulardomain/
1)3部分组成。NOTCH的配体与受体结合后,导致
NOTCH暴露S2、S3的切割位点,继而被酶切形成
intracellulardomainofNOTCH,NICD/ICN),NICD与
DNA结合蛋白CBF1和核转录激活蛋白家族MAML
(mastermind鄄like,MAML)结合形成CBF鄄NICD鄄MAML
MYC(其中包括C鄄MYC)
[2]
。
1摇NOTCH信号通路的组成、激活及效应
途径,它与细胞的分化、增殖、凋亡和上皮细胞间充质
4类异二聚体形式的NOTCH受体(NOTCH1鄄4)、5类
淤本文受国家自然科学基金(81803145)、山东省重点研发计划
作者简介:朱玉娇,女,在读硕士,主要从事甲状腺疾病分子免疫学
研究,E鄄mail:514799643@。
通讯作者及指导教师:薛海波,男,博士,主任医师,教授,硕士生导
师,主要从事甲状腺疾病分子免疫学研究,
E鄄mail:doctor_xuehaibo@。
(2016GSF201021)和山东省高等学校科技计划(J16LL01)资助。
三元复合物后一起启动下游靶基因的转录,如发状分
裂增强子1(hairyandenhancerofsplit鄄1,Hes1)和
NOTCH1突变可以引起配体非依赖性激活,导
NOTCH信号是一种进化上高度保守的信号传导
转化等有关
[1]
。在哺乳动物中,NOTCH信号转导由
致NOTCH1信号通路的持续激活。这种突变通过
激发配体独立激活或延长NOTCH1受体活化形式
ICN1半衰期来增强信号强度。激活的NOTCH1信
号通路通过调节多个下游靶点激活PI3K/AKT/
mTOR信号通路。
2摇PI3K/AKT/mTOR信号转导通路及功能
既往研究证实PI3K/AKT/mTOR信号通路在糖
尿病、肿瘤、哮喘及系统性红斑狼疮等疾病中发挥重
·2668·
中国免疫学杂志2020年第36卷
要作用,而PI3K、AKT、mTOR之间激活的机制是
NOTCH1信号通路调控PI3K/AKT/mTOR信号通路
2郾1摇PI3K的组成、效应及激活摇磷脂酰肌醇鄄3激
酶(phosphatidylinositol鄄3鄄kinase,PI3K)属于磷脂酰
肌醇家族成员,PI3Ks基础活性低,能够被RASGTP
酶和不同的细胞表面受体等激活
[3]
。根据结构和
的基石。
mTORC1带到其激活剂Rheb鄄GTP旁,接着Rheb鄄
GTP刺激mTORC1激活
[7,8]
。两种复合物之间也是
相互影响的,mTORC1促使Rictor磷酸化抑制
mTORC2,而mTORC2可以控制AKT的磷酸化来控
制mTORC1的活性
[9]
。
调节作用等的不同PI3Ks可分为玉类、域类、芋类。
然而只有玉类参与该途径,它是由调节亚基p110、
催化亚基p85构成的异二聚体酶。PI3K催化质膜
3摇NOTCH1和PI3K/AKT/mTOR的相互
作用
摇摇NOTCH1信号通路与PI3K/AKT/mTOR信号通
路分别在细胞的生物学活动中发挥重要作用,在异
表面的磷脂酰肌醇二磷酸
bisphosphate,PIP2)
(phosphatidylinositol鄄3,
生成磷脂酰肌醇
(phosphatidylinositol鄄4,5鄄
下游含PH的结构域
4,5鄄trisphosphate,
3,4,5鄄
的信号蛋白(
PIP3
三磷酸
如AKT、
),使
mTORC2)
2郾2摇AKT
能特异性识别结合
的组成、效应及激活
PIP3
[3鄄5]
摇AKT
。
是一种丝氨
酸苏氨酸激酶
B,PKB),
是由3部分组成
它通常存在于细胞浆内
,又被称为蛋白激酶
:N末端的PH结构域
。
B(
在结构上
proteinkinase
、中心激酶催
AKT
化结构域(CAT)和C延伸端的HM结构域
[6]
主要有T308和S473两大磷酸化位点,只有这两大
。AKT
位点全
PI3K
部被磷酸化后AKT才能被完全激活
集到细胞膜上
在产生PIP3
,并通过其
后,细胞质上未活化的
PH区域与PIP3
AKT
。在
结合
被募
,这
就
phosphoinositide鄄dependent
导致3鄄磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(3鄄
mTORC2
AKT
级联反应
完全激活
分别
,从而激活下游的靶蛋白
。
磷
活化的
酸化AKT
protein
AKT
的
释放入胞内引起信号
T308
kinase鄄1,PDK1)
和S473,至
和
此
2郾
mTOR
[5]
。
(mammalian
3摇mTOR的组成、效应及激活
苏氨酸磷脂酰肌醇
targetof
鄄3鄄
rapamycin,
摇
激酶相关激酶家族
mTOR)
雷帕霉素靶蛋白
是丝氨酸
(PIKK)成
/
员,在感受营养信号、调节细胞生长与增殖中起着关
键性
mTORC1、
的作用。mTOR主要由
mTOR、
mTORC2构成,其中
2
mTORC1
种蛋白复
主
合
要
物
由
:
mTOR、Rictor、mLST8
Raptor、mLST8等构成,而mTORC2
递生
USP4(Ubiquitin
长因子信号
等构成。在PI3K鄄AKT途径传
由
酶Rheb(Rashomolog
specific
时,被
enriched
protease
AKT磷
in
4,USP4)
酸化的去泛素酶
brain,Rheb)
使小
去泛
GTP
素化
sclerosis
,导致抑制性的结节性硬化性复合体
Rheb鄄GTP,
complex,TSC)
(Tuberous
Rheb
而Rheb鄄GTP
从
对
Rheb
于mTORC1
中脱离形成活性的
至关重要。
合蛋
一般存在于溶酶体等内膜系统
白RagGTPase可以使溶酶
,
体
而小
移位
GTP
并
结
将
常激活时,两者均是造成各种疾病发生的高危因素,
但两条通路不是相互独立进行的,NOTCH1信号通
路可以通过多种途径来调节PI3K/AKT/mTOR信号
通路,本文将从以下几个方面来讨论NOTCH1信号
3郾
通路对
1摇NOTCH1
PI3K信号通路的调节
调控PTEN调节
。
PI3K信号通路摇肿
瘤调
PTEN)
控抑制因
丢失的磷酸酶基因
即张力蛋白和辅助蛋白同源
子(phosphataseandtensinhomolog,
PIP2
。PTEN能将PIP3
、第10号染色体
PI3K
从而对抗
/AKT/mTOR
PI3K
信号
的磷酸化功能
通路的重要
,因此
去磷酸化产生
负调节
PTEN
因子
是
NOTCH1可以通过以下4种途径调控PTEN。
。
第一种:NOTCH1下游靶基因MYC是作为转
录抑制因子,而Hes1作为转录激活剂,在NOTCH1
信号通路激活时,ICN1使Hes1占主导地位,Hes1
与PTEN的启动子结合并抑制PTEN的表达,低表
达的PTEN使PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激
活,而在NOTCH1信号通路受抑制时,Hes1对PTEN
的抑制减轻,加之MYC对PTEN的激活,使PTEN
高表达,从而使PI3K/AKT/mTOR信号通路
抑制
[1,10]
第二种
。
:NOTCH1通过调节ROS调控PTEN。
活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)是细胞代谢
的副产物,能破坏细胞内的大分子。Giambra等
[11]
研究发现,NOTCH1可以通过一系列复杂的途径调
3
控ROS,首先NOTCH1诱导生成runt相关转录因子
RUNX3
(runt鄄related
transcription
抑制
transcriptionfactor3,RUNX3),接着
factor1,RUNX1),
runt相关转录
然后
因子
RUNX1
1(runt鄄related
导PKC鄄兹[属于蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)
进而诱
家族
NOTCH1
],而
生
[12]
。Zhang
下游靶基因
PKC鄄兹影响ROS的积累。也有研究表明
等
[13]
研究证实
Hes1可以直接降低
,ROS可以导致
ROS
PTEN
的产
启动子CPG的低甲基化,这种低甲基化可使PTEN
基因表达增强,从而增强PTEN的转录与翻译。这
朱玉娇等摇NOTCH1信号通路调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的研究进展摇第21期
·2669·
个结果与以前ROS促进PTEN的氧化与失活的结
果不同,但不管ROS是促进PTEN的表达还是使其
失活,可以确认的是NOTCH1可以通过调控ROS调
节PTEN。
第三种:酪蛋白激酶域(caseinkinase域,CK2)
是催化肽链中邻近酸性氨基酸残基的丝氨酸/苏氨
酸磷酸化的一种酶。活化的NOTCH1使脯氨酸顺
反异构酶(peptidyl鄄prolylcis鄄transisomeraseNIMA鄄
interacting1,Pin1)转录,Pin1使CK2表达上调
[14]
。
在CK2的表达及活性增加时它通过介导PTEN磷
(microRNA鄄223,miR鄄223)可以降低IGF1R蛋白水
平,而NOTCH1可以负性调节miR鄄223而间接提高
IGF1R的蛋白水平
[21]
。因此,NOTCH1信号既可以
直接促进IGF1R表达也可以间接促进IGF1R表达。
而IGF1、IGF2与IGF1R(一种跨膜受体酪氨酸
激酶/RTK)结合引起下游通路如PI3K/AKT/mTOR
信号通路的级联反应,继而调节细胞代谢和蛋白质
的合成。Zorea等
[22]
研究证明高表达的IGF1R可以
3郾3摇NOTCH1调控AKT
直接激活AKT/mTOR。
酸化
PTEN
导致PTEN蛋白稳定性增加、活性降低,
miR17鄄92
第四
对PIP3
使
种:
的作用减弱
[15]
NOTCH1靶基
。
因C鄄MYC可以调
一种,在细胞的存活
簇。miR鄄17鄄92
、增殖
簇是
、分化及血管生成方面有
miRNA多顺反子的
控
重要的作用
miR鄄17鄄19b
,NOTCH1下游靶基因
同控制PTEN
三个子簇中的
C鄄MYC可以与
的地表达
[16]
总之NOTCH1可以通
。
miR鄄19两者协同调节共
过C鄄MYC、
mTOR
mir17鄄92
信号激活
来调控
。
PTEN,PTEN进而调控PI3K
ROS、
/AKT
CK2、
/
3郾2摇NOTCH1调控IL鄄7R、IGF1R调节PI3K
3郾2郾1摇通过IL鄄7R摇IL鄄7是由骨髓、胸腺和其他器
官中
(
的基质细胞
达
interleukin鄄7
,它对于T细胞的发育和周围内环境的稳态起重
receptor,
产生
IL鄄7R)
的细胞
主
因
要
子
由
。
淋
IL鄄7
巴细
受
胞
体
表
IL鄄7R
要作用
的增强子结合能并驱动其基因表达
。IL鄄7R由琢链和酌C链构成。NOTCH1和
[17]
等
[18]
。Jian
Beclin
发现
之前的理论略有不同
1来调节
,IL鄄7/IL鄄7R
PI3K
可以通过调节自噬相关因子
:IL鄄7
/AKT
和
/mTOR
IL鄄7R
信号通路
结合引起
。
IL鄄7R
这与
7R琢
构象改变并使Jak1、Jak3活化与反磷酸化,随后IL鄄
酸化
细胞质尾部的酪氨酸残基
,这就产生了下游效应分子
(
PI3K
含保守的
等信号分子的
Y449)磷
对接位点,从而激活PI3K/AKT/mTORC1信号通
路
NOTCH1
。PI3K
两条信号通路的交互作用点
/AKT/mTORC1信号通路是IL鄄7R和
[17,19]
3郾
。
like
2郾
growth
2摇通过
factor
IGF1R摇
1,IGF1)
胰岛素样生长因子
及其受体胰岛素生长因子
1(insulin鄄
1
可以调节正常细胞的生长发育
受体(insulin鄄likegrowthfactor
NOTCH1
形成的三元复合物直接与
的反应性增强子,NOTCH1
。
1
在
receptor,IGF1R)
IGF1R的增强子结合
与
IGF1R
CSL、MAML
中存在
,进
而上调IGF1R的转录和翻译,使IGF1R维持在高水
平表达
[20]
。也有研究证实血清微小RNA鄄223
3郾
protein,MVP)
3郾1摇NOTCH1通过穹窿体主蛋白(majorvault
空筒状结构的核糖核蛋白颗粒
调节AKT摇穹隆复合体是一种具有中
,MVP是穹隆体的主
要组成部分。Xiao等
[23]
研究发现,NOTCH1胞内结
构域(ICD)能够与MVP启动子上的CBF鄄1结合并
驱动其转录,也就是说MVP作为NOTCH1的直接
靶点
3郾
,而MVP
NOTCH1
可以独立激活
转录激活
AKT。
AKT摇
3郾2摇DEPTOR选择性激活
mTOR
DEPTOR
mTOR
有特定的
作为
交互
mTOR复合物的组成部分,与
mTOR
内源性抑制剂,
作
在
用
DEPTOR
。DEPTOR一般作为
可以在转录和翻译后水平上负性调节
过度活化。此外,mTORC1和
缺
mTORC2
失后可导致
DEPTOR
也都
的
表达
[24]
等
NOTCH1
多种
。
机
在以往的报道中
制激活。而Hu
AKT
等
[24]
可以被
研究
PTEN、Hes1
不仅证实
重要的是发现了
可以直接结合并激活
AKT激活的替代机制
DEPTOR
,即过度激活
启动子,最
的DEPTOR可以通过减轻mTORC1到PI3K的反馈
性抑制使
3郾3郾3摇NOTCH1
AKT激活
通过
。
PP2A使AKT去磷酸化摇蛋
白磷酸酶2(proteinphosphatase2A,PP2A)属于丝氨
酸/苏氨酸磷酸酶,它在细胞周期的每个阶段中都发
挥关
AKT
键作用,这主要与它的去磷酸化作用有关。
Li等
的活性由磷酸化与去磷酸化之间的平衡决定
[25]
研究发现,NOTCH受体的活化形式NICD
,
过度表达导致TRY307位点的PP2A过磷酸化,这
种过磷酸化使PP2A活性减弱。PP2A活性的降低
使其对
AKT
磷酸化也使
的活性增加
AKT的Ser473
PI3K(P85)
。此外
的去磷酸化作用降低
的活性增加
,NOTCH1介导的
,但具体机制尚
PP2A
,这就使
过
3郾
不清楚
4摇NOTCH1
。
调控mTOR
3郾4郾1摇C鄄MYC上调氨基酸转运子调控mTOR摇Liu
等
[26]
MYC可以激活
研究发现,
SLC1A5
氨基酸是激活
和SLC7A6
mTORC1
在内的多个氨基
的关键。C鄄
·2670·
中国免疫学杂志2020年第36卷
酸转运体,这种氨基酸转运子属于膜转运蛋白,能运
输大量底物进入胞内,并在各种生理及病理过程中
发挥关键作用。这两种氨基酸转运子是驱动C鄄
MYC激活mTOR的关键因素,在他们表达上调后,
使细胞对氨基酸的摄取增多,进而级联mTOR
激活。
3郾4郾2摇NOTCH1调控Rheb激活mTOR摇Rheb如上
所述在mTOR的激活中扮演着重要的角色。与GTP
结合的Rheb可以与mTOR的激酶结构域相互作用
激活mTORC1的活性。以往的研究证实Rheb可以
相关疾病新的治疗靶点提供有意义的理论依据:如
酌分泌酶抑制剂、MYC靶基因的靶向治疗等可能会
成为部分肿瘤及自身免疫性疾病治疗的新靶点。
参考文献:
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激活NOTCH1。发现,NOTCH1可以与
responsive
启动子上
而
的
Cho
NOTCH
等
[27]
Rheb反
然而NRE2
element,NREs)
应元件(Notch鄄
和NRE3的突变会影响
结合并诱导
Rheb
Rheb
启动子的
的激活。
活性,表明在Rheb中NRE2和NRE3对NOTCH1依
赖性启动子的活性十分重要。被认为是NOTCH1
与
NRE2
Rheb之间的调节器。NOTCH1可以
上所述可以激活
和NRE3结合激活
mTOR,这也就是说
Rheb启动子
NOTCH1
,而
通
Rheb
过与
可以
如
调节Rheb激活mTOR。而Okuhashi等
[28]
实验研究
曾证实
mTOR蛋白的表达和磷酸化
,激活的NOTCH1信号通路可以直接激活
3郾4郾3摇MYC上调TSC1/2控制
。
mTORC1摇TSC1/2
作为mTORC1的上游调节分子,调节机制已如上所
述。Hartleben等
[29]
研究发现,MYC既可以减少微
小RNA鄄15a(microRNA鄄15a,miR鄄15a)来间接靶向调
控TSC1的mRNA的表达,也可以直接激活TSC1转
录
NOTCH1
。而TSC1属于mTORC1的抑制剂,这也就是说
弱,这样可以保护细胞中线粒体的稳态
下游靶基因MYC最终使mTORC1
,也可以防止
信号减
毒性ROS的累积,而ROS如上所述可以影响PTEN
的表达而影响AKT的信号传导。
路在急性淋巴细胞白血病
NOTCH1信号通路和
、
PI3K
胶质母细胞瘤及食管癌
/AKT/mTOR信号通
等肿瘤、哮喘及系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病
的发生和发展中发挥重要的作用,两者之间的互相
影响与调节亦为当今的研究热点。NOTCH1信号通
路不仅可以通过多种途径调控PI3K/AKT/mTOR信
号通路的激活,也会受到PI3K/AKT/mTOR信号通
路的反调控
酪氨酸的磷酸化进而减少
:有研究报道,活化的AKT
NOTCH1
可以抑
被溶
制
酶体途径单泛素化和降解的数量
NOTCH1
,从而维持高水平
的NOTCH1信号
[30]
在疾病模型或患者中开展深入的体内外研究
。在上述研究的基础上,进一步
,对阐
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oeeee郾com/mp/toutiao/BAAFRD00002020
YW郾Dialoguewiththesurgeonwhoperformedthe
lung
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lungtransplant:It忆stotallydifferentfromanormal
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[N]郾NanfangMetropolisDaily,2020鄄03鄄
html郾
oeeee郾com/mp/toutiao/BAAFRD00002020
[收稿2020鄄05鄄13摇修回
(编辑
2020鄄07鄄21]
摇张晓舟)
2024年4月6日发(作者：度山雁)
朱玉娇等摇NOTCH1信号通路调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的研究进展摇第21期
·2667·
doi:10.3969/.1000鄄484X.2020.21.022
·专题综述·
NOTCH1信号通路调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的研究进展
淤
朱玉娇摇马摇蕾摇薛海波摇(滨州医学院附属医院,滨州256603)
摇摇中图分类号摇R392摇摇文献标志码摇A摇摇文章编号摇1000鄄484X(2020)21鄄2667鄄05
mTOR)信号通路,两者的交互作用在多种疾病的发生发展中扮演着至关重要的角色,亦成为近年来的研究热点。本文着重就
NOTCH1信号通路调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的研究进展进行综述。
[关键词]摇NOTCH1;PI3K;AKT;mTOR
[摘摇要]摇NOTCH1信号通路可以通过多种途径调节磷脂酰肌醇鄄3激酶/蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/
RecentprogressNOTCH1singalingpathwayregulatesPI3K/AKT/mTOR
signalingpathway
ZHUYu鄄Jiao,MALei,XUEHai鄄Bo郾BinzhouMedicalUniversityHospital,Binzhou256603,China
(PI3K/AKT/mTOR)signalingpathwaythroughavarietyofways郾Theinteractionbetweenthemplaysacrucialroleintheoccurrence
progressoftheregulatoryrolesofNOTCH1signalingonPI3K/AKT/mTORsignalingpathway郾
[Keywords]摇NOTCH1;PI3K;AKT;mTOR
[Abstract]摇NOTCH1signalingpathwaycanregulatephosphatidylinositol鄄3鄄kinase/proteinkinaseB/rapamycintargetprotein
anddevelopmentofmanydiseasesanditalsohasbecomearesearchhotspotinrecentyears郾Thisreviewisfocusedontheresearch
摇摇NOTCH1信号通路与磷脂酰肌醇鄄3激酶/蛋白
激酶/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)信号通
路通过下游靶基因及细胞因子等多种方式实现交互
作用并在多种疾病中发挥重要作用,随着相关研究
的逐渐深入,这两条通路可能为多种相关疾病的治
疗靶点提供有意义的理论依据。本文就NOTCH1
信号通路对PI3K/AKT/mTOR信号通路的调控予以
简要综述。
玉型跨膜蛋白的NOTCH配体(DLL鄄1、3、4,Japped鄄1、
2)和DNA结合蛋白(C鄄promoterbindingfactor,CBF鄄
NOTCH受体活化形式(NOTCHintracellulardomain/
1)3部分组成。NOTCH的配体与受体结合后,导致
NOTCH暴露S2、S3的切割位点,继而被酶切形成
intracellulardomainofNOTCH,NICD/ICN),NICD与
DNA结合蛋白CBF1和核转录激活蛋白家族MAML
(mastermind鄄like,MAML)结合形成CBF鄄NICD鄄MAML
MYC(其中包括C鄄MYC)
[2]
。
1摇NOTCH信号通路的组成、激活及效应
途径,它与细胞的分化、增殖、凋亡和上皮细胞间充质
4类异二聚体形式的NOTCH受体(NOTCH1鄄4)、5类
淤本文受国家自然科学基金(81803145)、山东省重点研发计划
作者简介:朱玉娇,女,在读硕士,主要从事甲状腺疾病分子免疫学
研究,E鄄mail:514799643@。
通讯作者及指导教师:薛海波,男,博士,主任医师,教授,硕士生导
师,主要从事甲状腺疾病分子免疫学研究,
E鄄mail:doctor_xuehaibo@。
(2016GSF201021)和山东省高等学校科技计划(J16LL01)资助。
三元复合物后一起启动下游靶基因的转录,如发状分
裂增强子1(hairyandenhancerofsplit鄄1,Hes1)和
NOTCH1突变可以引起配体非依赖性激活,导
NOTCH信号是一种进化上高度保守的信号传导
转化等有关
[1]
。在哺乳动物中,NOTCH信号转导由
致NOTCH1信号通路的持续激活。这种突变通过
激发配体独立激活或延长NOTCH1受体活化形式
ICN1半衰期来增强信号强度。激活的NOTCH1信
号通路通过调节多个下游靶点激活PI3K/AKT/
mTOR信号通路。
2摇PI3K/AKT/mTOR信号转导通路及功能
既往研究证实PI3K/AKT/mTOR信号通路在糖
尿病、肿瘤、哮喘及系统性红斑狼疮等疾病中发挥重
·2668·
中国免疫学杂志2020年第36卷
要作用,而PI3K、AKT、mTOR之间激活的机制是
NOTCH1信号通路调控PI3K/AKT/mTOR信号通路
2郾1摇PI3K的组成、效应及激活摇磷脂酰肌醇鄄3激
酶(phosphatidylinositol鄄3鄄kinase,PI3K)属于磷脂酰
肌醇家族成员,PI3Ks基础活性低,能够被RASGTP
酶和不同的细胞表面受体等激活
[3]
。根据结构和
的基石。
mTORC1带到其激活剂Rheb鄄GTP旁,接着Rheb鄄
GTP刺激mTORC1激活
[7,8]
。两种复合物之间也是
相互影响的,mTORC1促使Rictor磷酸化抑制
mTORC2,而mTORC2可以控制AKT的磷酸化来控
制mTORC1的活性
[9]
。
调节作用等的不同PI3Ks可分为玉类、域类、芋类。
然而只有玉类参与该途径,它是由调节亚基p110、
催化亚基p85构成的异二聚体酶。PI3K催化质膜
3摇NOTCH1和PI3K/AKT/mTOR的相互
作用
摇摇NOTCH1信号通路与PI3K/AKT/mTOR信号通
路分别在细胞的生物学活动中发挥重要作用,在异
表面的磷脂酰肌醇二磷酸
bisphosphate,PIP2)
(phosphatidylinositol鄄3,
生成磷脂酰肌醇
(phosphatidylinositol鄄4,5鄄
下游含PH的结构域
4,5鄄trisphosphate,
3,4,5鄄
的信号蛋白(
PIP3
三磷酸
如AKT、
),使
mTORC2)
2郾2摇AKT
能特异性识别结合
的组成、效应及激活
PIP3
[3鄄5]
摇AKT
。
是一种丝氨
酸苏氨酸激酶
B,PKB),
是由3部分组成
它通常存在于细胞浆内
,又被称为蛋白激酶
:N末端的PH结构域
。
B(
在结构上
proteinkinase
、中心激酶催
AKT
化结构域(CAT)和C延伸端的HM结构域
[6]
主要有T308和S473两大磷酸化位点,只有这两大
。AKT
位点全
PI3K
部被磷酸化后AKT才能被完全激活
集到细胞膜上
在产生PIP3
,并通过其
后,细胞质上未活化的
PH区域与PIP3
AKT
。在
结合
被募
,这
就
phosphoinositide鄄dependent
导致3鄄磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(3鄄
mTORC2
AKT
级联反应
完全激活
分别
,从而激活下游的靶蛋白
。
磷
活化的
酸化AKT
protein
AKT
的
释放入胞内引起信号
T308
kinase鄄1,PDK1)
和S473,至
和
此
2郾
mTOR
[5]
。
(mammalian
3摇mTOR的组成、效应及激活
苏氨酸磷脂酰肌醇
targetof
鄄3鄄
rapamycin,
摇
激酶相关激酶家族
mTOR)
雷帕霉素靶蛋白
是丝氨酸
(PIKK)成
/
员,在感受营养信号、调节细胞生长与增殖中起着关
键性
mTORC1、
的作用。mTOR主要由
mTOR、
mTORC2构成,其中
2
mTORC1
种蛋白复
主
合
要
物
由
:
mTOR、Rictor、mLST8
Raptor、mLST8等构成,而mTORC2
递生
USP4(Ubiquitin
长因子信号
等构成。在PI3K鄄AKT途径传
由
酶Rheb(Rashomolog
specific
时,被
enriched
protease
AKT磷
in
4,USP4)
酸化的去泛素酶
brain,Rheb)
使小
去泛
GTP
素化
sclerosis
,导致抑制性的结节性硬化性复合体
Rheb鄄GTP,
complex,TSC)
(Tuberous
Rheb
而Rheb鄄GTP
从
对
Rheb
于mTORC1
中脱离形成活性的
至关重要。
合蛋
一般存在于溶酶体等内膜系统
白RagGTPase可以使溶酶
,
体
而小
移位
GTP
并
结
将
常激活时,两者均是造成各种疾病发生的高危因素,
但两条通路不是相互独立进行的,NOTCH1信号通
路可以通过多种途径来调节PI3K/AKT/mTOR信号
通路,本文将从以下几个方面来讨论NOTCH1信号
3郾
通路对
1摇NOTCH1
PI3K信号通路的调节
调控PTEN调节
。
PI3K信号通路摇肿
瘤调
PTEN)
控抑制因
丢失的磷酸酶基因
即张力蛋白和辅助蛋白同源
子(phosphataseandtensinhomolog,
PIP2
。PTEN能将PIP3
、第10号染色体
PI3K
从而对抗
/AKT/mTOR
PI3K
信号
的磷酸化功能
通路的重要
,因此
去磷酸化产生
负调节
PTEN
因子
是
NOTCH1可以通过以下4种途径调控PTEN。
。
第一种:NOTCH1下游靶基因MYC是作为转
录抑制因子,而Hes1作为转录激活剂,在NOTCH1
信号通路激活时,ICN1使Hes1占主导地位,Hes1
与PTEN的启动子结合并抑制PTEN的表达,低表
达的PTEN使PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激
活,而在NOTCH1信号通路受抑制时,Hes1对PTEN
的抑制减轻,加之MYC对PTEN的激活,使PTEN
高表达,从而使PI3K/AKT/mTOR信号通路
抑制
[1,10]
第二种
。
:NOTCH1通过调节ROS调控PTEN。
活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)是细胞代谢
的副产物,能破坏细胞内的大分子。Giambra等
[11]
研究发现,NOTCH1可以通过一系列复杂的途径调
3
控ROS,首先NOTCH1诱导生成runt相关转录因子
RUNX3
(runt鄄related
transcription
抑制
transcriptionfactor3,RUNX3),接着
factor1,RUNX1),
runt相关转录
然后
因子
RUNX1
1(runt鄄related
导PKC鄄兹[属于蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)
进而诱
家族
NOTCH1
],而
生
[12]
。Zhang
下游靶基因
PKC鄄兹影响ROS的积累。也有研究表明
等
[13]
研究证实
Hes1可以直接降低
,ROS可以导致
ROS
PTEN
的产
启动子CPG的低甲基化,这种低甲基化可使PTEN
基因表达增强,从而增强PTEN的转录与翻译。这
朱玉娇等摇NOTCH1信号通路调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的研究进展摇第21期
·2669·
个结果与以前ROS促进PTEN的氧化与失活的结
果不同,但不管ROS是促进PTEN的表达还是使其
失活,可以确认的是NOTCH1可以通过调控ROS调
节PTEN。
第三种:酪蛋白激酶域(caseinkinase域,CK2)
是催化肽链中邻近酸性氨基酸残基的丝氨酸/苏氨
酸磷酸化的一种酶。活化的NOTCH1使脯氨酸顺
反异构酶(peptidyl鄄prolylcis鄄transisomeraseNIMA鄄
interacting1,Pin1)转录,Pin1使CK2表达上调
[14]
。
在CK2的表达及活性增加时它通过介导PTEN磷
(microRNA鄄223,miR鄄223)可以降低IGF1R蛋白水
平,而NOTCH1可以负性调节miR鄄223而间接提高
IGF1R的蛋白水平
[21]
。因此,NOTCH1信号既可以
直接促进IGF1R表达也可以间接促进IGF1R表达。
而IGF1、IGF2与IGF1R(一种跨膜受体酪氨酸
激酶/RTK)结合引起下游通路如PI3K/AKT/mTOR
信号通路的级联反应,继而调节细胞代谢和蛋白质
的合成。Zorea等
[22]
研究证明高表达的IGF1R可以
3郾3摇NOTCH1调控AKT
直接激活AKT/mTOR。
酸化
PTEN
导致PTEN蛋白稳定性增加、活性降低,
miR17鄄92
第四
对PIP3
使
种:
的作用减弱
[15]
NOTCH1靶基
。
因C鄄MYC可以调
一种,在细胞的存活
簇。miR鄄17鄄92
、增殖
簇是
、分化及血管生成方面有
miRNA多顺反子的
控
重要的作用
miR鄄17鄄19b
,NOTCH1下游靶基因
同控制PTEN
三个子簇中的
C鄄MYC可以与
的地表达
[16]
总之NOTCH1可以通
。
miR鄄19两者协同调节共
过C鄄MYC、
mTOR
mir17鄄92
信号激活
来调控
。
PTEN,PTEN进而调控PI3K
ROS、
/AKT
CK2、
/
3郾2摇NOTCH1调控IL鄄7R、IGF1R调节PI3K
3郾2郾1摇通过IL鄄7R摇IL鄄7是由骨髓、胸腺和其他器
官中
(
的基质细胞
达
interleukin鄄7
,它对于T细胞的发育和周围内环境的稳态起重
receptor,
产生
IL鄄7R)
的细胞
主
因
要
子
由
。
淋
IL鄄7
巴细
受
胞
体
表
IL鄄7R
要作用
的增强子结合能并驱动其基因表达
。IL鄄7R由琢链和酌C链构成。NOTCH1和
[17]
等
[18]
。Jian
Beclin
发现
之前的理论略有不同
1来调节
,IL鄄7/IL鄄7R
PI3K
可以通过调节自噬相关因子
:IL鄄7
/AKT
和
/mTOR
IL鄄7R
信号通路
结合引起
。
IL鄄7R
这与
7R琢
构象改变并使Jak1、Jak3活化与反磷酸化,随后IL鄄
酸化
细胞质尾部的酪氨酸残基
,这就产生了下游效应分子
(
PI3K
含保守的
等信号分子的
Y449)磷
对接位点,从而激活PI3K/AKT/mTORC1信号通
路
NOTCH1
。PI3K
两条信号通路的交互作用点
/AKT/mTORC1信号通路是IL鄄7R和
[17,19]
3郾
。
like
2郾
growth
2摇通过
factor
IGF1R摇
1,IGF1)
胰岛素样生长因子
及其受体胰岛素生长因子
1(insulin鄄
1
可以调节正常细胞的生长发育
受体(insulin鄄likegrowthfactor
NOTCH1
形成的三元复合物直接与
的反应性增强子,NOTCH1
。
1
在
receptor,IGF1R)
IGF1R的增强子结合
与
IGF1R
CSL、MAML
中存在
,进
而上调IGF1R的转录和翻译,使IGF1R维持在高水
平表达
[20]
。也有研究证实血清微小RNA鄄223
3郾
protein,MVP)
3郾1摇NOTCH1通过穹窿体主蛋白(majorvault
空筒状结构的核糖核蛋白颗粒
调节AKT摇穹隆复合体是一种具有中
,MVP是穹隆体的主
要组成部分。Xiao等
[23]
研究发现,NOTCH1胞内结
构域(ICD)能够与MVP启动子上的CBF鄄1结合并
驱动其转录,也就是说MVP作为NOTCH1的直接
靶点
3郾
,而MVP
NOTCH1
可以独立激活
转录激活
AKT。
AKT摇
3郾2摇DEPTOR选择性激活
mTOR
DEPTOR
mTOR
有特定的
作为
交互
mTOR复合物的组成部分,与
mTOR
内源性抑制剂,
作
在
用
DEPTOR
。DEPTOR一般作为
可以在转录和翻译后水平上负性调节
过度活化。此外,mTORC1和
缺
mTORC2
失后可导致
DEPTOR
也都
的
表达
[24]
等
NOTCH1
多种
。
机
在以往的报道中
制激活。而Hu
AKT
等
[24]
可以被
研究
PTEN、Hes1
不仅证实
重要的是发现了
可以直接结合并激活
AKT激活的替代机制
DEPTOR
,即过度激活
启动子,最
的DEPTOR可以通过减轻mTORC1到PI3K的反馈
性抑制使
3郾3郾3摇NOTCH1
AKT激活
通过
。
PP2A使AKT去磷酸化摇蛋
白磷酸酶2(proteinphosphatase2A,PP2A)属于丝氨
酸/苏氨酸磷酸酶,它在细胞周期的每个阶段中都发
挥关
AKT
键作用,这主要与它的去磷酸化作用有关。
Li等
的活性由磷酸化与去磷酸化之间的平衡决定
[25]
研究发现,NOTCH受体的活化形式NICD
,
过度表达导致TRY307位点的PP2A过磷酸化,这
种过磷酸化使PP2A活性减弱。PP2A活性的降低
使其对
AKT
磷酸化也使
的活性增加
AKT的Ser473
PI3K(P85)
。此外
的去磷酸化作用降低
的活性增加
,NOTCH1介导的
,但具体机制尚
PP2A
,这就使
过
3郾
不清楚
4摇NOTCH1
。
调控mTOR
3郾4郾1摇C鄄MYC上调氨基酸转运子调控mTOR摇Liu
等
[26]
MYC可以激活
研究发现,
SLC1A5
氨基酸是激活
和SLC7A6
mTORC1
在内的多个氨基
的关键。C鄄
·2670·
中国免疫学杂志2020年第36卷
酸转运体,这种氨基酸转运子属于膜转运蛋白,能运
输大量底物进入胞内,并在各种生理及病理过程中
发挥关键作用。这两种氨基酸转运子是驱动C鄄
MYC激活mTOR的关键因素,在他们表达上调后,
使细胞对氨基酸的摄取增多,进而级联mTOR
激活。
3郾4郾2摇NOTCH1调控Rheb激活mTOR摇Rheb如上
所述在mTOR的激活中扮演着重要的角色。与GTP
结合的Rheb可以与mTOR的激酶结构域相互作用
激活mTORC1的活性。以往的研究证实Rheb可以
相关疾病新的治疗靶点提供有意义的理论依据:如
酌分泌酶抑制剂、MYC靶基因的靶向治疗等可能会
成为部分肿瘤及自身免疫性疾病治疗的新靶点。
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激活NOTCH1。发现,NOTCH1可以与
responsive
启动子上
而
的
Cho
NOTCH
等
[27]
Rheb反
然而NRE2
element,NREs)
应元件(Notch鄄
和NRE3的突变会影响
结合并诱导
Rheb
Rheb
启动子的
的激活。
活性,表明在Rheb中NRE2和NRE3对NOTCH1依
赖性启动子的活性十分重要。被认为是NOTCH1
与
NRE2
Rheb之间的调节器。NOTCH1可以
上所述可以激活
和NRE3结合激活
mTOR,这也就是说
Rheb启动子
NOTCH1
,而
通
Rheb
过与
可以
如
调节Rheb激活mTOR。而Okuhashi等
[28]
实验研究
曾证实
mTOR蛋白的表达和磷酸化
,激活的NOTCH1信号通路可以直接激活
3郾4郾3摇MYC上调TSC1/2控制
。
mTORC1摇TSC1/2
作为mTORC1的上游调节分子,调节机制已如上所
述。Hartleben等
[29]
研究发现,MYC既可以减少微
小RNA鄄15a(microRNA鄄15a,miR鄄15a)来间接靶向调
控TSC1的mRNA的表达,也可以直接激活TSC1转
录
NOTCH1
。而TSC1属于mTORC1的抑制剂,这也就是说
弱,这样可以保护细胞中线粒体的稳态
下游靶基因MYC最终使mTORC1
,也可以防止
信号减
毒性ROS的累积,而ROS如上所述可以影响PTEN
的表达而影响AKT的信号传导。
路在急性淋巴细胞白血病
NOTCH1信号通路和
、
PI3K
胶质母细胞瘤及食管癌
/AKT/mTOR信号通
等肿瘤、哮喘及系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病
的发生和发展中发挥重要的作用,两者之间的互相
影响与调节亦为当今的研究热点。NOTCH1信号通
路不仅可以通过多种途径调控PI3K/AKT/mTOR信
号通路的激活,也会受到PI3K/AKT/mTOR信号通
路的反调控
酪氨酸的磷酸化进而减少
:有研究报道,活化的AKT
NOTCH1
可以抑
被溶
制
酶体途径单泛素化和降解的数量
NOTCH1
,从而维持高水平
的NOTCH1信号
[30]
在疾病模型或患者中开展深入的体内外研究
。在上述研究的基础上,进一步
,对阐
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