2024年4月10日发(作者：闵暮)

浓度依赖性抗生素缓释制剂的研发策略【临床药学讨论版】

浓度依赖性抗生素缓释制剂的研发策略审评三部医学组 文宇

随着制剂剂型的日益发展，缓释制剂成为国内外制药企业开发的热点之一。

就抗生素领域而言，美国FDA已经于2002年12月13日批准德国拜尔公司的环

丙沙星缓释片500mg（商品名：Cipro XR，通用名：ciprofloxacin extended-release

tablets）上市，【用法用量】与【适应证】为“口服500mg每日一次共3天用于

治疗急性单纯性尿路感染”。2003年8月27日又批准该公司的环丙沙星缓释片

1g规格产品上市（适应证和用法用量均与Cipro XR 500mg不同）。

目前国内不乏申请进行临床研究的抗生素缓释制剂。在审评国内申报的这类

品种时发现，国内企业大多并未对国外所批准的这类制剂进行较为深入的调研，

不了解这类制剂开发的思路和应注意的问题。现以美国FDA批准上市的德国拜

尔公司的环丙沙星缓释片500mg为例谈谈我们对此的认识。在进行讨论前首先

声明如下：以下引用信息均为国外相关网站公开发表的信息，不含任何申报资料

内容。

一、德国拜尔公司对环丙沙星缓释片的研发过程与FDA的审评

（一）研发背景 环丙沙星是一合成的广谱氟诺酮类抗生素。在缓释片申报

前美国FDA已经批准的拜尔公司的环丙沙星制剂（商品名均为Cipro XR）见表

1。Cipro XR是一个新片剂的申请，该新剂型每日服用一次。

表1 环丙沙星制剂

NDA申请编号 产品申请人 FDA批准日期

1987-10-22

1990-12-26

NDA# 19-537环丙沙星片

Bayer

NDA# 19-847 1%环丙沙

Bayer

星注射液（静脉）

NDA# 19-857 5%环丙沙

Bayer

星葡萄糖注射液

NDA# 19-858 0.9%环丙

Bayer

沙星氯化钠注射液

NDA# 20-780 环丙沙星

Bayer

1990-12-26

1990-12-26

1997-9-26

口服混悬液

（二）药学特点

Cipro XR是一双层薄膜衣片：——含有速释（immediate release）和控释

（controlled release）两层。其中速释部分约占总剂量的35%，控释部分约占总

剂量的65%。速释层迅速溶解并在上消化道吸收，控释层经过一个延长的时期达

到一定的血浆水平。——含有两种类型的环丙沙星，即盐酸环丙沙星和水合环丙

沙星，这两种类型的环丙沙星在每一层的比例不同，有助于将PH值对溶出度的

影响降至最小。——每片CiproXR规格为500mg，含有500mg环丙沙星，其中

287.5mg为盐酸环丙沙星形式，212.6mg为环丙沙星形式。

（三）非临床研究

Cipro XR申请之前提交的非临床研究支持FDA已批准的几个环丙沙星

（Cipro，申请编号分别为NDA# 19-537、19-847、 19-857、19-858、20-780）的

适应证。这些已经批准的适应证包括急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、细菌性

前列腺炎、皮肤及其附属结构感染、骨及关节感染、并发的腹腔内感染以及下呼

吸道感染。相同的非临床研究资料足以支持Cipro XR口服500mg，每日一次连

服3天用于治疗单纯性尿路感染的适应证。FDA认为不需要进行另外的非临床

研究。

（四）微生物学

1.临床前有效性：——作用机制：未建立新信息。

——体外抗临床致病菌株（尿路感染）活性的监测研究：

1）1999年10月至12月期间进行了4种常见的尿路感染病原体的一项监测

研究。不管患者的年龄、性别或住院/门诊状态，病原体均收集自尿培养。收集

了包括环丙沙星在内的几个抗生素的MIC数据，结果列于表2。

表2 环丙沙星MIC数据

病原体总数模式

大肠埃希菌5883

肺炎克雷伯1777

奇异变形菌1888

MIC(ug/ml)

0.015

0.03

0.03

MIC90(ug/ml)

0.03

0.25

4

0.5

耐药率%

3.2

3.7

10.8

0.3

腐生葡萄球菌613

0.25

2024年4月10日发(作者：闵暮)

浓度依赖性抗生素缓释制剂的研发策略【临床药学讨论版】

浓度依赖性抗生素缓释制剂的研发策略审评三部医学组 文宇

随着制剂剂型的日益发展，缓释制剂成为国内外制药企业开发的热点之一。

就抗生素领域而言，美国FDA已经于2002年12月13日批准德国拜尔公司的环

丙沙星缓释片500mg（商品名：Cipro XR，通用名：ciprofloxacin extended-release

tablets）上市，【用法用量】与【适应证】为“口服500mg每日一次共3天用于

治疗急性单纯性尿路感染”。2003年8月27日又批准该公司的环丙沙星缓释片

1g规格产品上市（适应证和用法用量均与Cipro XR 500mg不同）。

目前国内不乏申请进行临床研究的抗生素缓释制剂。在审评国内申报的这类

品种时发现，国内企业大多并未对国外所批准的这类制剂进行较为深入的调研，

不了解这类制剂开发的思路和应注意的问题。现以美国FDA批准上市的德国拜

尔公司的环丙沙星缓释片500mg为例谈谈我们对此的认识。在进行讨论前首先

声明如下：以下引用信息均为国外相关网站公开发表的信息，不含任何申报资料

内容。

一、德国拜尔公司对环丙沙星缓释片的研发过程与FDA的审评

（一）研发背景 环丙沙星是一合成的广谱氟诺酮类抗生素。在缓释片申报

前美国FDA已经批准的拜尔公司的环丙沙星制剂（商品名均为Cipro XR）见表

1。Cipro XR是一个新片剂的申请，该新剂型每日服用一次。

表1 环丙沙星制剂

NDA申请编号 产品申请人 FDA批准日期

1987-10-22

1990-12-26

NDA# 19-537环丙沙星片

Bayer

NDA# 19-847 1%环丙沙

Bayer

星注射液（静脉）

NDA# 19-857 5%环丙沙

Bayer

星葡萄糖注射液

NDA# 19-858 0.9%环丙

Bayer

沙星氯化钠注射液

NDA# 20-780 环丙沙星

Bayer

1990-12-26

1990-12-26

1997-9-26

口服混悬液

（二）药学特点

Cipro XR是一双层薄膜衣片：——含有速释（immediate release）和控释

（controlled release）两层。其中速释部分约占总剂量的35%，控释部分约占总

剂量的65%。速释层迅速溶解并在上消化道吸收，控释层经过一个延长的时期达

到一定的血浆水平。——含有两种类型的环丙沙星，即盐酸环丙沙星和水合环丙

沙星，这两种类型的环丙沙星在每一层的比例不同，有助于将PH值对溶出度的

影响降至最小。——每片CiproXR规格为500mg，含有500mg环丙沙星，其中

287.5mg为盐酸环丙沙星形式，212.6mg为环丙沙星形式。

（三）非临床研究

Cipro XR申请之前提交的非临床研究支持FDA已批准的几个环丙沙星

（Cipro，申请编号分别为NDA# 19-537、19-847、 19-857、19-858、20-780）的

适应证。这些已经批准的适应证包括急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、细菌性

前列腺炎、皮肤及其附属结构感染、骨及关节感染、并发的腹腔内感染以及下呼

吸道感染。相同的非临床研究资料足以支持Cipro XR口服500mg，每日一次连

服3天用于治疗单纯性尿路感染的适应证。FDA认为不需要进行另外的非临床

研究。

（四）微生物学

1.临床前有效性：——作用机制：未建立新信息。

——体外抗临床致病菌株（尿路感染）活性的监测研究：

1）1999年10月至12月期间进行了4种常见的尿路感染病原体的一项监测

研究。不管患者的年龄、性别或住院/门诊状态，病原体均收集自尿培养。收集

了包括环丙沙星在内的几个抗生素的MIC数据，结果列于表2。

表2 环丙沙星MIC数据

病原体总数模式

大肠埃希菌5883

肺炎克雷伯1777

奇异变形菌1888

MIC(ug/ml)

0.015

0.03

0.03

MIC90(ug/ml)

0.03

0.25

4

0.5

耐药率%

3.2

3.7

10.8

0.3

腐生葡萄球菌613

0.25