2024年4月16日发(作者：牢锐锋)
钙结合蛋白S100A9功能的研究进展
尹磊淼;张庆华;王宇;徐玉东;杨永清
【摘 要】S100A9是钙结合蛋白S100家族的重要成员之一,其功能作用广泛,参与
多种生物学过程.本文介绍了S100A9在临床疾病、信号传导通路和药物靶点中相
关功能的研究进展,为该蛋白在哮喘、肿瘤等疾病中的进一步应用提供了新的思
路.%S100A9 is one of the most important proteins in S100A9 calcium-
binding protein family,which owns extensive function and participates in
multiple biological processes. The review introduces the functional
research progress in the clinical diseases, signal transduction pathways and
drug targets,which may provide new clues for its application in the
treatment of asthma and cancer.
【期刊名称】《复旦学报（医学版）》
【年(卷),期】2011(038)005
【总页数】4页(P445-448)
【关键词】S100A9;钙结合蛋白;信号传导通路;药物靶点
【作 者】尹磊淼;张庆华;王宇;徐玉东;杨永清
【作者单位】上海中医药大学上海市针灸经络研究所分子生物学(针灸)实验室 上
海 200030;生物芯片上海国家工程研究中心 上海 201203;上海中医药大学上海市
针灸经络研究所分子生物学(针灸)实验室 上海 200030;上海中医药大学上海市针
灸经络研究所分子生物学(针灸)实验室 上海 200030;上海中医药大学上海市针灸
经络研究所分子生物学(针灸)实验室 上海 200030
【正文语种】中 文
【中图分类】Q513
1965年，Moore从牛的大脑组织中首次分离出一种神经系统特异性蛋白混合物，
因为该类蛋白能够100%溶解在饱和硫酸铵（ammonium sulfate）中性溶液中，
故称之为S100蛋白［1］。在目前发现的21个家族成员中，S100A9是比较重要
的一个，近年国外研究较多，可高选择性和高亲和性地结合Ca2＋、Zn2＋等离子，
具备细胞外和细胞内调节活性，参与细胞迁移、花生四烯酸代谢、骨髓细胞成熟等
生物学过程［2］。
S100A9功能多样，有多种别名，曾被称为钙粒蛋白／钙颗粒素B（calgranulin
B）、骨髓相关蛋白－14（myeloid－related protein－14，MRP14或 P14）、
细胞迁移抑制因子相关蛋白－14（migration inhibitory factor－related protein
－14，MRP14）、囊性纤维化蛋白－14（cystic fibrosis protein－14，
CFP14）、白细胞L1复合体重链（leukocyte L1complex heavy chain，L1Ag
－H）等。S10049常与S100A8通过化学结合形成异二聚体，因该复合体具有一
定的抗菌作用，故又被称为钙卫蛋白（calprotectin）。
生物学特性 S100A9最早是在1987年由Haimoto从髓样细胞中纯化获得，并显
示出抑制酪蛋白激酶的活性。其相对分子质量为13200，氨基酸序列在脊椎动物
中高度保守，编码基因定位于人1号染色体q21区域，大鼠2号染色体q34区，
小鼠3号染色体F1－F2区。S100A9多肽链包含一段特异性易弯曲的长羧基末端，
有两个能高亲和性地结合钙离子的EF手性基序（EF－hand motifs），其结合能
力呈pH值依赖关系：pH ＝8．3时，可结合2个钙离子；pH在7～7．5之间
时，只能结合1个钙离子；pH＜6．0时，则不能结合［1］。
分泌型S100A9可以结合高级多糖终末产物受体（receptor for advanced
glycation end products，RAGE）或 Toll 样 受 体 4（toll－like receptor－4，
TLR4）；细胞内则以钙离子依赖的作用方式调节细胞活性，发挥生物学功能。
组织细胞定位分布 S100A9分布在正常人口腔黏膜、舌、食管、子宫颈等组织的
上皮细胞，也表达在鼻息肉、内翻型乳头状瘤、银屑病、湿疹、肺癌等多种病理状
态下［3］。S100A9主要限制性地表达在单核／巨噬细胞系，中性粒细胞以及特
定病理状态下的角质化细胞中。在人骨髓中，S100A9最早表达在中性粒细胞发育
时期的晚幼粒细胞阶段，并有约50%的成单核细胞可表达S100A9［4］。
S100A9主要定位表达于中性粒细胞和单核细胞的胞质中，分别占胞内蛋白的45%
和1%［4］。除胞质外，S100A9也表达在细胞核、细胞骨架和质膜上。虽然在
血液循环中的中性粒细胞和单核细胞表面并不能通过荧光标记检测到该蛋白的阳性
表达，但可以利用同样的方法在体外培养的单核细胞表面检测到，提示S100A9
在细胞表面的定位表达只发生在细胞特定的分化阶段。也有研究认为，在细胞内钙
离子浓度增高时，S100A9可在细胞膜表面表达［5］。
临床疾病
免疫性疾病和炎症 S100A9在正常人血清含量为（338±202）ng／mL，S100A8
／A9钙卫蛋白在正常人血清含量＜850ng／mL，且男性（120～660ng／mL）
显著高于女性（90～530ng／mL）。在免疫性疾病或炎症状态下S100A9含量激
增，如用角叉胶在大鼠身上诱导炎症后，S100A9炎症渗出液中浓度高达
1．0×106 ng／mL［6］。在儿童幼年特发性关节炎患者血清中，S100A9浓度
从正常的3．38×102 ng／mL升高到3．30×104 ng／mL，经过自体外周血造
血干细胞移植治疗，其浓度又降至5．82×103 ng／mL［7］。
我们课题组利用基因表达序列分析技术发现S100A9是哮喘特异性高表达标签之
一，针刺治疗后表达降低，故认为S100A9可能参与了针刺抗哮喘固醇合成和免
疫调节等生物过程［8］。在小鼠S100A9基因敲除胰腺炎模型上发现，S100A9
能直接减少胰腺组织白细胞浸润，并通过自身钙调特性调节细胞间信号传导，显著
减轻胰腺炎［9］。在内毒素诱导的眼部色素层炎后期，S100A9蛋白可能发挥清
除炎症细胞的作用［10］。S100A9还与系统性红斑狼疮、大细胞性动脉炎、多
发性硬化等多种免疫性炎症密切相关［11］。
肿瘤 S100A9能调控肿瘤细胞的增殖、代谢及运动，在肿瘤病理生理进程中起推
动作用。El－Rifai等［12］利用基因表达序列分析技术发现，在胃癌上皮细胞中
S100A9等5个S100家族基因高表达，并认为其和胃癌生成密切相关。
Gebhardt等［13］利用同位素标记发现S100A8／A9蛋白同时在皮肤癌的多个
阶段表达增高，且在c－fos基因敲除小鼠上不受糖皮质激素的调节。在结肠直肠
癌中，免疫组化结果提示S100A9高表达在巨噬细胞和分叶白细胞浸润的组织边
缘［14］。
S100A9在部分类型中却又表现为一定的抑制作用。研究提示，正常乳腺肌上皮细
胞能上调乳腺癌细胞中S100A9的表达并抑制癌细胞增殖［15］。Taccioli等
［16］研究发现，S100A8／A9蛋白复合物的表达及下游NF－κB／COX2通路
可以被锌离子调节，从而可能有助于预防并治疗食道癌。
疼痛 S100A9蛋白表达和疼痛密切相关。在大鼠急性炎症疼痛模型和大鼠神经性
疼痛模型上，S100A9均具有显著的镇痛作用。其镇痛机制可能是S100A9通过
抑制N型电压依赖性钙通道，从而调整原始疼痛信号的传递［17］。相反，外周
组织损伤能使脊柱和大脑中S100A9蛋白表达增高，导致神经系统痛觉过敏或者
疼痛异常［18］。
S100A9对MAPK信号传导通路作用研究 丝裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 （mitogen
－activated protein kinase，MAPK）途径是生物体内重要的信号传导系统之一，
包括p38、ERK、JNK等3条并行信号通路。S100A9和MAPK信号传导通路作
用非常紧密：病理状态下S100A9可被p38MAPK激酶特异性磷酸化，使细胞膜
聚合能力下降，有利炎症细胞穿行；S100A9也可反向作用于p38激酶，抑制细
胞迁移［19］。在巨噬细胞中，S100A9通过TLR4可特异性激活JNK和ERK通
路，诱导一氧化氮合酶的表达［20］。在人脐带静脉上皮细胞中，S100A9能通
过ERK1／2和p38MAPK通路提高IL－6、细胞间黏附因子1（intercellular
adhesion molecular，ICAM－1）等细胞因子的分泌，影响动脉粥样硬化的进程
［21］。Ghavami等［22］研究提示，S100A9通过RAGE作用于p38、p44／
42和JNK通路，激活 NF－κB核转录因子，导致肿瘤细胞的增殖。S100A8／A9
复合体在风湿性关节炎巨噬细胞中能通过激活p38 MAPK通路促进炎性因子产生
［23］。
S100A9和药物靶点研究 本课题组研究首次证实，针刺抗哮喘差异表达蛋白
S100A9在体内外模型中具有良好的气道舒张作用，是潜在的哮喘调节靶点
［24］。S100蛋白家族成员广泛参与调控蛋白磷酸化、钙离子自稳态调节、细胞
骨架动态平衡以及细胞增增殖和分化［25］，是新药物靶标的合适候选蛋白之一。
S100A9能与喹啉－3－甲酰胺小分子特异性结合，在控制自身免疫性疾病过程中
起着重要作用，被认为是一个新的用于治疗人类自身免疫性疾病的药物靶标
［26］。Yohannes等［27］通过双向电泳发现S100A9蛋白在糖尿病膀胱功能
异常并发症中差异表达升高，可能和平滑肌收缩功能及炎症相关，是治疗该病潜在
的一个靶标。Moon等［28］通过基因表达谱发现，S100A8和S100A9基因是
乳腺上皮细胞新陈代谢功能状态的候选标志物，可以作为乳腺癌治疗和预后的潜在
靶标。
S100A9目前在国内研究较少，尚处于起步阶段，随着研究工作的深入，其在生理
病理机制、疾病诊断和治疗靶标等基础研究和临床应用上将更具有实际意义，在哮
喘、肿瘤等诸多疾病中的潜在应用价值也会逐渐显现出来。
参 考 文 献
［1］ Zimmer DB，Cornwall EH，Landar A，et al．The S100 protein family：
history，function，and expression［J］．Brain Res Bull，1995，37 （4）：
417－429．
［2］ Heizmann CW， Ackermann GE， Galichet A．Pathologies involving
the S100proteins and RAGE［M］／／Carafoli E，Brini M．Calcium
Signalling and Disease．New York：Springer，2007：93－138．
［3］ Wilkinson MM，Busuttil A，Hayward C，et al．Expression pattern of
two related cystic fibrosisassociated calcium－binding proteins in normal
and abnormal tissues［J］．J Cell Sci，1988，91（Pt 2）：221－230．
［4］ Hessian PA，Edgeworth J，Hogg N．MRP－8and MRP－14，two
abundant Ca2＋－binding proteins of neutrophils and monocytes［J］．J
Leukoc Biol，1993，53（2）：197－204．
［5］ Roth J，Burwinkel F，van den Bos C，et al．MRP8and MRP14，S－
100－like proteins associated with myeloid differentiation，are
translocated to plasma membrane and intermediate filaments in a calcium
－dependent manner［J］．Blood，1993，82（6）：1 875－1 883．
［6］ Shibata F，Miyama K，Shinoda F，et al．Fibroblast growth－
stimulating activity of S100A9 （MRP－14）［J］．Eur J Biochem，2004，
271（11）：2 137－2 143．
［7］ Wulffraat NM，Haas PJ，Frosch M，et al．Myeloid related protein
8and 14secretion reflects phagocyte activation and correlates with disease
activity in juvenile idiopathic arthritis treated with autologous stem cell
transplantation［J］．Ann Rheum Dis，2003，62（3）：236－241．
［8］ Yin LM，Jiang GH，Wang Y，et al．Use of serial analysis of gene
expression to reveal the specific regulation of gene expression profile in
asthmatic rats treated by acupuncture［J］．J Biomed Sci，2009，16（1）：
46．
［9］ Schnekenburger J，Schick V，Kruger B，et al．The calcium binding
protein S100A9is essential for pancreatic leukocyte infiltration and induces
disruption of cell－cell contacts［J］．J Cell Physiol，2008，216（2）：558
－567．
［10］ Chi ZL，Hayasaka Y，Zhang XY，et al．S100A9－positive
granulocytes and monocytes in lipopolysaccharide－induced anterior
ocular inflammation［J］．Exp Eye Res，2007，84 （2）：254－265．
［11］ Gebhardt C，Nemeth J，Angel P，et al．S100A8and S100A9in
inflammation and cancer［J］．Biochem Pharmacol，2006，72 （11）：1
622－1 631．
［12］ El－Rifai W，Moskaluk CA，Abdrabbo MK，et al．Gastric cancers
over express S100A calcium－binding proteins［J］．Cancer Res，2002，
62（23）：6 823－6 826．
［13］ Gebhardt C，Breitenbach U，Tuckermann JP，et al．Calgranulins
S100A8and S100A9are negatively regulated by glucocorticoids in a c－Fos
－dependent manner and over expressed throughout skin carcinogenesis
［J］．Oncogene，2002，21 （27）：4 266－4 276．
［14］ Stulik J，Osterreicher J，Koupilova K，et al．The analysis of
S100A9and S100A8expression in matched sets of macroscopically normal
colon mucosa and colorectal carcinoma：the S100A9and S100A8 positive
cells underlie and invade tumor mass［J］．Electrophoresis，1999，20（4
－5）：1 047－1 054．
［15］ Salama I，Malone PS，Mihaimeed F，et al．A review of the
S100proteins in cancer［J］．Eur J Surg Oncol，2008，34（4）：357－364．
［16］ Taccioli C，Wan SG，Liu CG，et al．Zinc replenishment reverses
overexpression of the proinflammatory mediator S100A8and esophageal
preneoplasia in the rat［J］．Gastroenterology，2009，136（3）：953－
966．
［17］ Dale CS，Altier C，Cenac N，et al．Analgesic properties of
S100A9C－terminal domain： A mechanism dependent on calcium channel
inhibition［J］．Fundam Clin Pharmacol，2009，23 （4）：4 274－4 278．
［18］ Mitchell K，Yang HY，Tessier PA，et al．Localization of S100A8and
S100A9expressing neutrophils to spinal cord during peripheral tissue
inflammation［J］．Pain，2008，134（1－2）：216－231．
［19］ Hiratsuka S，Watanabe A，Aburatani H，et al．Tumour－mediated
upregulation of chemoattractants and recruitment of myeloid cells
predetermines lung metastasis［J］．Nat Cell Biol，2006，8 （12）：1
369－1 375．
［20］ Pouliot P，Plante I，Raquil MA，et al．Myeloid－related proteins
rapidly modulate macrophage nitric oxide production during innate
immune response［J］．J Immunol，2008，181（5）：3 595－3 601．
［21］ Ehlermann P，Eggers K，Bierhaus A，et al．Increased
proinflammatory endothelial response to S100A8／A9 after preactivation
through advanced glycation end products［J］．Cardiovasc Diabetol，
2006，5：6．
［22］ Ghavami S，Rashedi I，Dattilo BM，et al．S100A8／A9 at low
concentration promotes tumor cell growth via RAGE ligation and MAP
kinase－dependent pathway［J］．J Leukoc Biol，2008，83 （6）：1 484
－1 492．
［23］ Sunahori K，Yamamura M，Yamana J，et al．The S100A8／
A9heterodimer amplifies proinflammatory cytokine production by
macrophages via activation of nuclear factor kappa B and p38mitogen－
activated protein kinase in rheumatoid arthritis［J］．Arthritis Res Ther，
2006，8 （3）：R69．
［24］ Yin LM，Li HY，Zhang QH，et al．Effects of S100A9 in a rat model
of asthma and in isolated tracheal spirals［J］．Biochem Biophys Res
Commun，2010，398（3）：547－552．
［25］ Donato R．Intracellular and extracellular roles of S100 proteins
［J］．Microsc Res Tech，2003，60 （6）：540－551．
［26］ Bjork P，Bjork A，Vogl T，et al．Identification of human S100A9as
a novel target for treatment of autoimmune disease via binding to
quinoline－3－carboxamides［J］．PLoS Biol，2009，7 （4）：e97．
［27］ Yohannes E，Chang J，Christ GJ，et al．Proteomics analysis
identifies molecular targets related to diabetes mellitus－associated
bladder dysfunction［J］．Mol Cell Proteomics，2008，7 （7）：1 270－1
285．
［28］ Moon A，Yong HY，Song JI，et al．Global gene expression
profiling unveils S100A8／A9as candidate markers in H－ras－mediated
human breast epithelial cell invasion［J］．Mol Cancer Res，2008，6
（10）：1 544－1 553．
2024年4月16日发(作者：牢锐锋)
钙结合蛋白S100A9功能的研究进展
尹磊淼;张庆华;王宇;徐玉东;杨永清
【摘 要】S100A9是钙结合蛋白S100家族的重要成员之一,其功能作用广泛,参与
多种生物学过程.本文介绍了S100A9在临床疾病、信号传导通路和药物靶点中相
关功能的研究进展,为该蛋白在哮喘、肿瘤等疾病中的进一步应用提供了新的思
路.%S100A9 is one of the most important proteins in S100A9 calcium-
binding protein family,which owns extensive function and participates in
multiple biological processes. The review introduces the functional
research progress in the clinical diseases, signal transduction pathways and
drug targets,which may provide new clues for its application in the
treatment of asthma and cancer.
【期刊名称】《复旦学报（医学版）》
【年(卷),期】2011(038)005
【总页数】4页(P445-448)
【关键词】S100A9;钙结合蛋白;信号传导通路;药物靶点
【作 者】尹磊淼;张庆华;王宇;徐玉东;杨永清
【作者单位】上海中医药大学上海市针灸经络研究所分子生物学(针灸)实验室 上
海 200030;生物芯片上海国家工程研究中心 上海 201203;上海中医药大学上海市
针灸经络研究所分子生物学(针灸)实验室 上海 200030;上海中医药大学上海市针
灸经络研究所分子生物学(针灸)实验室 上海 200030;上海中医药大学上海市针灸
经络研究所分子生物学(针灸)实验室 上海 200030
【正文语种】中 文
【中图分类】Q513
1965年，Moore从牛的大脑组织中首次分离出一种神经系统特异性蛋白混合物，
因为该类蛋白能够100%溶解在饱和硫酸铵（ammonium sulfate）中性溶液中，
故称之为S100蛋白［1］。在目前发现的21个家族成员中，S100A9是比较重要
的一个，近年国外研究较多，可高选择性和高亲和性地结合Ca2＋、Zn2＋等离子，
具备细胞外和细胞内调节活性，参与细胞迁移、花生四烯酸代谢、骨髓细胞成熟等
生物学过程［2］。
S100A9功能多样，有多种别名，曾被称为钙粒蛋白／钙颗粒素B（calgranulin
B）、骨髓相关蛋白－14（myeloid－related protein－14，MRP14或 P14）、
细胞迁移抑制因子相关蛋白－14（migration inhibitory factor－related protein
－14，MRP14）、囊性纤维化蛋白－14（cystic fibrosis protein－14，
CFP14）、白细胞L1复合体重链（leukocyte L1complex heavy chain，L1Ag
－H）等。S10049常与S100A8通过化学结合形成异二聚体，因该复合体具有一
定的抗菌作用，故又被称为钙卫蛋白（calprotectin）。
生物学特性 S100A9最早是在1987年由Haimoto从髓样细胞中纯化获得，并显
示出抑制酪蛋白激酶的活性。其相对分子质量为13200，氨基酸序列在脊椎动物
中高度保守，编码基因定位于人1号染色体q21区域，大鼠2号染色体q34区，
小鼠3号染色体F1－F2区。S100A9多肽链包含一段特异性易弯曲的长羧基末端，
有两个能高亲和性地结合钙离子的EF手性基序（EF－hand motifs），其结合能
力呈pH值依赖关系：pH ＝8．3时，可结合2个钙离子；pH在7～7．5之间
时，只能结合1个钙离子；pH＜6．0时，则不能结合［1］。
分泌型S100A9可以结合高级多糖终末产物受体（receptor for advanced
glycation end products，RAGE）或 Toll 样 受 体 4（toll－like receptor－4，
TLR4）；细胞内则以钙离子依赖的作用方式调节细胞活性，发挥生物学功能。
组织细胞定位分布 S100A9分布在正常人口腔黏膜、舌、食管、子宫颈等组织的
上皮细胞，也表达在鼻息肉、内翻型乳头状瘤、银屑病、湿疹、肺癌等多种病理状
态下［3］。S100A9主要限制性地表达在单核／巨噬细胞系，中性粒细胞以及特
定病理状态下的角质化细胞中。在人骨髓中，S100A9最早表达在中性粒细胞发育
时期的晚幼粒细胞阶段，并有约50%的成单核细胞可表达S100A9［4］。
S100A9主要定位表达于中性粒细胞和单核细胞的胞质中，分别占胞内蛋白的45%
和1%［4］。除胞质外，S100A9也表达在细胞核、细胞骨架和质膜上。虽然在
血液循环中的中性粒细胞和单核细胞表面并不能通过荧光标记检测到该蛋白的阳性
表达，但可以利用同样的方法在体外培养的单核细胞表面检测到，提示S100A9
在细胞表面的定位表达只发生在细胞特定的分化阶段。也有研究认为，在细胞内钙
离子浓度增高时，S100A9可在细胞膜表面表达［5］。
临床疾病
免疫性疾病和炎症 S100A9在正常人血清含量为（338±202）ng／mL，S100A8
／A9钙卫蛋白在正常人血清含量＜850ng／mL，且男性（120～660ng／mL）
显著高于女性（90～530ng／mL）。在免疫性疾病或炎症状态下S100A9含量激
增，如用角叉胶在大鼠身上诱导炎症后，S100A9炎症渗出液中浓度高达
1．0×106 ng／mL［6］。在儿童幼年特发性关节炎患者血清中，S100A9浓度
从正常的3．38×102 ng／mL升高到3．30×104 ng／mL，经过自体外周血造
血干细胞移植治疗，其浓度又降至5．82×103 ng／mL［7］。
我们课题组利用基因表达序列分析技术发现S100A9是哮喘特异性高表达标签之
一，针刺治疗后表达降低，故认为S100A9可能参与了针刺抗哮喘固醇合成和免
疫调节等生物过程［8］。在小鼠S100A9基因敲除胰腺炎模型上发现，S100A9
能直接减少胰腺组织白细胞浸润，并通过自身钙调特性调节细胞间信号传导，显著
减轻胰腺炎［9］。在内毒素诱导的眼部色素层炎后期，S100A9蛋白可能发挥清
除炎症细胞的作用［10］。S100A9还与系统性红斑狼疮、大细胞性动脉炎、多
发性硬化等多种免疫性炎症密切相关［11］。
肿瘤 S100A9能调控肿瘤细胞的增殖、代谢及运动，在肿瘤病理生理进程中起推
动作用。El－Rifai等［12］利用基因表达序列分析技术发现，在胃癌上皮细胞中
S100A9等5个S100家族基因高表达，并认为其和胃癌生成密切相关。
Gebhardt等［13］利用同位素标记发现S100A8／A9蛋白同时在皮肤癌的多个
阶段表达增高，且在c－fos基因敲除小鼠上不受糖皮质激素的调节。在结肠直肠
癌中，免疫组化结果提示S100A9高表达在巨噬细胞和分叶白细胞浸润的组织边
缘［14］。
S100A9在部分类型中却又表现为一定的抑制作用。研究提示，正常乳腺肌上皮细
胞能上调乳腺癌细胞中S100A9的表达并抑制癌细胞增殖［15］。Taccioli等
［16］研究发现，S100A8／A9蛋白复合物的表达及下游NF－κB／COX2通路
可以被锌离子调节，从而可能有助于预防并治疗食道癌。
疼痛 S100A9蛋白表达和疼痛密切相关。在大鼠急性炎症疼痛模型和大鼠神经性
疼痛模型上，S100A9均具有显著的镇痛作用。其镇痛机制可能是S100A9通过
抑制N型电压依赖性钙通道，从而调整原始疼痛信号的传递［17］。相反，外周
组织损伤能使脊柱和大脑中S100A9蛋白表达增高，导致神经系统痛觉过敏或者
疼痛异常［18］。
S100A9对MAPK信号传导通路作用研究 丝裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 （mitogen
－activated protein kinase，MAPK）途径是生物体内重要的信号传导系统之一，
包括p38、ERK、JNK等3条并行信号通路。S100A9和MAPK信号传导通路作
用非常紧密：病理状态下S100A9可被p38MAPK激酶特异性磷酸化，使细胞膜
聚合能力下降，有利炎症细胞穿行；S100A9也可反向作用于p38激酶，抑制细
胞迁移［19］。在巨噬细胞中，S100A9通过TLR4可特异性激活JNK和ERK通
路，诱导一氧化氮合酶的表达［20］。在人脐带静脉上皮细胞中，S100A9能通
过ERK1／2和p38MAPK通路提高IL－6、细胞间黏附因子1（intercellular
adhesion molecular，ICAM－1）等细胞因子的分泌，影响动脉粥样硬化的进程
［21］。Ghavami等［22］研究提示，S100A9通过RAGE作用于p38、p44／
42和JNK通路，激活 NF－κB核转录因子，导致肿瘤细胞的增殖。S100A8／A9
复合体在风湿性关节炎巨噬细胞中能通过激活p38 MAPK通路促进炎性因子产生
［23］。
S100A9和药物靶点研究 本课题组研究首次证实，针刺抗哮喘差异表达蛋白
S100A9在体内外模型中具有良好的气道舒张作用，是潜在的哮喘调节靶点
［24］。S100蛋白家族成员广泛参与调控蛋白磷酸化、钙离子自稳态调节、细胞
骨架动态平衡以及细胞增增殖和分化［25］，是新药物靶标的合适候选蛋白之一。
S100A9能与喹啉－3－甲酰胺小分子特异性结合，在控制自身免疫性疾病过程中
起着重要作用，被认为是一个新的用于治疗人类自身免疫性疾病的药物靶标
［26］。Yohannes等［27］通过双向电泳发现S100A9蛋白在糖尿病膀胱功能
异常并发症中差异表达升高，可能和平滑肌收缩功能及炎症相关，是治疗该病潜在
的一个靶标。Moon等［28］通过基因表达谱发现，S100A8和S100A9基因是
乳腺上皮细胞新陈代谢功能状态的候选标志物，可以作为乳腺癌治疗和预后的潜在
靶标。
S100A9目前在国内研究较少，尚处于起步阶段，随着研究工作的深入，其在生理
病理机制、疾病诊断和治疗靶标等基础研究和临床应用上将更具有实际意义，在哮
喘、肿瘤等诸多疾病中的潜在应用价值也会逐渐显现出来。
参 考 文 献
［1］ Zimmer DB，Cornwall EH，Landar A，et al．The S100 protein family：
history，function，and expression［J］．Brain Res Bull，1995，37 （4）：
417－429．
［2］ Heizmann CW， Ackermann GE， Galichet A．Pathologies involving
the S100proteins and RAGE［M］／／Carafoli E，Brini M．Calcium
Signalling and Disease．New York：Springer，2007：93－138．
［3］ Wilkinson MM，Busuttil A，Hayward C，et al．Expression pattern of
two related cystic fibrosisassociated calcium－binding proteins in normal
and abnormal tissues［J］．J Cell Sci，1988，91（Pt 2）：221－230．
［4］ Hessian PA，Edgeworth J，Hogg N．MRP－8and MRP－14，two
abundant Ca2＋－binding proteins of neutrophils and monocytes［J］．J
Leukoc Biol，1993，53（2）：197－204．
［5］ Roth J，Burwinkel F，van den Bos C，et al．MRP8and MRP14，S－
100－like proteins associated with myeloid differentiation，are
translocated to plasma membrane and intermediate filaments in a calcium
－dependent manner［J］．Blood，1993，82（6）：1 875－1 883．
［6］ Shibata F，Miyama K，Shinoda F，et al．Fibroblast growth－
stimulating activity of S100A9 （MRP－14）［J］．Eur J Biochem，2004，
271（11）：2 137－2 143．
［7］ Wulffraat NM，Haas PJ，Frosch M，et al．Myeloid related protein
8and 14secretion reflects phagocyte activation and correlates with disease
activity in juvenile idiopathic arthritis treated with autologous stem cell
transplantation［J］．Ann Rheum Dis，2003，62（3）：236－241．
［8］ Yin LM，Jiang GH，Wang Y，et al．Use of serial analysis of gene
expression to reveal the specific regulation of gene expression profile in
asthmatic rats treated by acupuncture［J］．J Biomed Sci，2009，16（1）：
46．
［9］ Schnekenburger J，Schick V，Kruger B，et al．The calcium binding
protein S100A9is essential for pancreatic leukocyte infiltration and induces
disruption of cell－cell contacts［J］．J Cell Physiol，2008，216（2）：558
－567．
［10］ Chi ZL，Hayasaka Y，Zhang XY，et al．S100A9－positive
granulocytes and monocytes in lipopolysaccharide－induced anterior
ocular inflammation［J］．Exp Eye Res，2007，84 （2）：254－265．
［11］ Gebhardt C，Nemeth J，Angel P，et al．S100A8and S100A9in
inflammation and cancer［J］．Biochem Pharmacol，2006，72 （11）：1
622－1 631．
［12］ El－Rifai W，Moskaluk CA，Abdrabbo MK，et al．Gastric cancers
over express S100A calcium－binding proteins［J］．Cancer Res，2002，
62（23）：6 823－6 826．
［13］ Gebhardt C，Breitenbach U，Tuckermann JP，et al．Calgranulins
S100A8and S100A9are negatively regulated by glucocorticoids in a c－Fos
－dependent manner and over expressed throughout skin carcinogenesis
［J］．Oncogene，2002，21 （27）：4 266－4 276．
［14］ Stulik J，Osterreicher J，Koupilova K，et al．The analysis of
S100A9and S100A8expression in matched sets of macroscopically normal
colon mucosa and colorectal carcinoma：the S100A9and S100A8 positive
cells underlie and invade tumor mass［J］．Electrophoresis，1999，20（4
－5）：1 047－1 054．
［15］ Salama I，Malone PS，Mihaimeed F，et al．A review of the
S100proteins in cancer［J］．Eur J Surg Oncol，2008，34（4）：357－364．
［16］ Taccioli C，Wan SG，Liu CG，et al．Zinc replenishment reverses
overexpression of the proinflammatory mediator S100A8and esophageal
preneoplasia in the rat［J］．Gastroenterology，2009，136（3）：953－
966．
［17］ Dale CS，Altier C，Cenac N，et al．Analgesic properties of
S100A9C－terminal domain： A mechanism dependent on calcium channel
inhibition［J］．Fundam Clin Pharmacol，2009，23 （4）：4 274－4 278．
［18］ Mitchell K，Yang HY，Tessier PA，et al．Localization of S100A8and
S100A9expressing neutrophils to spinal cord during peripheral tissue
inflammation［J］．Pain，2008，134（1－2）：216－231．
［19］ Hiratsuka S，Watanabe A，Aburatani H，et al．Tumour－mediated
upregulation of chemoattractants and recruitment of myeloid cells
predetermines lung metastasis［J］．Nat Cell Biol，2006，8 （12）：1
369－1 375．
［20］ Pouliot P，Plante I，Raquil MA，et al．Myeloid－related proteins
rapidly modulate macrophage nitric oxide production during innate
immune response［J］．J Immunol，2008，181（5）：3 595－3 601．
［21］ Ehlermann P，Eggers K，Bierhaus A，et al．Increased
proinflammatory endothelial response to S100A8／A9 after preactivation
through advanced glycation end products［J］．Cardiovasc Diabetol，
2006，5：6．
［22］ Ghavami S，Rashedi I，Dattilo BM，et al．S100A8／A9 at low
concentration promotes tumor cell growth via RAGE ligation and MAP
kinase－dependent pathway［J］．J Leukoc Biol，2008，83 （6）：1 484
－1 492．
［23］ Sunahori K，Yamamura M，Yamana J，et al．The S100A8／
A9heterodimer amplifies proinflammatory cytokine production by
macrophages via activation of nuclear factor kappa B and p38mitogen－
activated protein kinase in rheumatoid arthritis［J］．Arthritis Res Ther，
2006，8 （3）：R69．
［24］ Yin LM，Li HY，Zhang QH，et al．Effects of S100A9 in a rat model
of asthma and in isolated tracheal spirals［J］．Biochem Biophys Res
Commun，2010，398（3）：547－552．
［25］ Donato R．Intracellular and extracellular roles of S100 proteins
［J］．Microsc Res Tech，2003，60 （6）：540－551．
［26］ Bjork P，Bjork A，Vogl T，et al．Identification of human S100A9as
a novel target for treatment of autoimmune disease via binding to
quinoline－3－carboxamides［J］．PLoS Biol，2009，7 （4）：e97．
［27］ Yohannes E，Chang J，Christ GJ，et al．Proteomics analysis
identifies molecular targets related to diabetes mellitus－associated
bladder dysfunction［J］．Mol Cell Proteomics，2008，7 （7）：1 270－1
285．
［28］ Moon A，Yong HY，Song JI，et al．Global gene expression
profiling unveils S100A8／A9as candidate markers in H－ras－mediated
human breast epithelial cell invasion［J］．Mol Cancer Res，2008，6
（10）：1 544－1 553．