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2024年4月21日发(作者：终娴雅)

心脏HCN通道：从基础到临床

范新荣;王超

【摘要】研究表明超极化激活环核苷酸门控阳离子通道(HCN通道)大量分布于心

脏及神经系统的特定部位,其介导的起搏电流引起窦房结细胞舒张期去极化,从而在

心脏自主搏动及心律的调节等方面发挥着十分重要的生理功能.目前,已克隆得到4

种HCN亚型基因,并通过功能表达分析指出各种HCN亚型具有不同的电生理学特

性.但是目前有关HCN逶道在心脏电活动中的生理及病理生理机制仍未完全阐明.

本篇综述旨在详细阐述心脏HCN通道的生物物理学特性、心脏通道蛋白表达、各

种HCN通道突变引起的离子通道疾病以及几种通道阻滞药物电药理学特性的研究

进展.%Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated ( HCN) channels,

responsible for pacemaker current, are widely expressed in heart and

nervous system, and HCN mediated currents play a key role in generation

and regulation of diastolic depolarization which controls the spontaneous

rate in sinoatrial node myocytes. Recently, four mammalian HCN isoforms,

respectively termed HCN1-4, have been cloned. When heterologously

expressed, each of the four HCN subunits has different

electrophysiological properties. However, the physiological and

pathophysiological mechanisms of HCN channels on cardiac electric

activity have not been revealed completely. In this review we summarize

recent insight into the biophysical characteristics of cardiac HCN channels,

distribution of channels in heart, five kinds of HCN-related ionic

channelopathies and electropharmacological properties of several If

blockers.

【期刊名称】《心血管病学进展》

【年(卷),期】2012(033)005

【总页数】7页(P660-666)

【关键词】HCN通道;电生理特性;离子通道病;If阻滞剂

【作者】范新荣;王超

【作者单位】成都市第三人民医院心血管内科,四川成都 610031;成都市第三人民

医院心血管内科,四川成都 610031

【正文语种】中文

【中图分类】R541.7

最早于上世纪70年代末，人们发现在窦房结细胞和神经元上存在一种超极化激活

电流(hyperpolarization-activated current，Ih)，其特殊的电生理学性质很快引

起了大量生物学家和医学家的注意。这种电生理学特征主要是由其独一无二的离子

选择性和门控特性决定的，Ih是一种由Na+和K+通过细胞膜而产生的非选择性

阳离子电流。当细胞处于静息膜电位下，Ih呈现为内向电流，并可引起细胞膜去

极化。而这种特性不同于其他通道，它们绝大多数都是当细胞膜去极化时被激活。

Ih的激活电压则接近于静息膜电位，并且当细胞膜进一步超极化，电流被进一步

激活。此外，这种电流可被环磷酸腺苷(cAMP)直接调控并促发通道的激活，但并

不依赖于蛋白激酶A(PKA)的磷酸化过程。因此早期学者将这种在心脏组织中表达

的非比寻常的电流命名为奇异电流(funny current，If)［1］。

Ih具有多种重要的生理功能。在心血管系统中，该电流在引起心脏自主搏动和对

节律的调节过程中发挥着重要的作用［1］，因而被称为起搏电流(pacemaker

current)。然而从30年前到现在，有关If在心脏起搏中的作用还是存在许多争议。

但在人和小鼠的有关遗传学方面研究可能对揭示这一问题提出初步证据［2］。而

对If离子通道所进行的10余年的基础研究中，部分学者依据该通道复杂的门控模

式及生物物理学特征，将其正式定名为超极化激活环核苷酸门控非选择性阳离子通

道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotidegated channel，HCN

channel)。在哺乳动物中，HCN 通道家族包含着四种通道亚型，即HCN1～4，

将HCN1～4基因的四种cDNA异源表达在模型细胞中，并记录到通道电流，表

明了单一亚型通道的天然电生理特点，从而也证实了HCN通道蛋白确实是产生起

搏电流的分子基础。

在哺乳动物中，心脏的搏动源于右侧心房壁上的一种特异结构，即窦房结组织，而

窦房结细胞产生自发性的动作电位，经过特殊传导系统首先传导到心房，而后传导

到心室，从而驱动心脏节律性收缩。这个过程是由于窦房结起搏特性以及心脏传导

系统特殊的生理学特性决定，从而起着控制心脏节律的重要作用。在心脏的舒张期，

心房肌及心室肌细胞不发生电冲动而维持在较高的超极化水平。但与之不同，自发

搏动的窦房结细胞于舒张期存在缓慢的去极化过程，在动作电位的终点，细胞膜电

位并不维持在一个更负的水平，而是以一定斜率缓慢地去极化，直到达到一次新冲

动的阈电位，引发下一次的动作电位［3］。

这种缓慢的舒张期去极化现象被认为是引起起搏作用，而产生电自律性的重要特性，

一些学者希望通过该现象揭示出细胞内在的电生理机制。尽管目前大量研究提出了

部分直接或间接的证据，但是在引起起搏的去极化机制上依然存在着大量争论，还

需要进一步的研究工作。目前已经达成共识的是，起搏电流在产生心肌去极化状态

中发挥着十分关键的作用。而从窦房结组织的发现开始，If的电生理学特性已得到

详细研究，尽管早期实验在窦房结组织中If的通道分子构成还不甚明确，但在上

世纪90年代末，Santoro等［4］克隆到f/h通道亚基使得这一研究领域得到长

足发展。随后一个新家族的四种HCN通道也被分离出来，HCN通道隶属于电压

依赖的钾通道(KV)和CNG通道超家族。基础电生理实验指出四种HCN亚型具有

不同的通道动力学特性及不同的表达模式，而且不同亚型也可以相互形成特异的异

源复合体，表现出不同的动力学特性和调节性质。

基于If在心脏起搏及节律调控的重要作用，对于临床上旨在选择性控制心率的治

疗目标，使If成为重要的药物靶点。特异的If阻滞剂通过影响该电流从而改变舒

张期时限，避免了其他抗心律失常药物因干扰动作电位其他时相而引起潜在的致心

律失常作用。而最近几年在研制选择性作用于HCN通道的药物方面也有快速发展，

目前已由基础研究发展到临床应用，有效的寻找到这类药物用于治疗特定的疾病有

着十分重要的意义。由于该类药物通过与离子通道相互作用而引起一系列疾病如癫

痫、长QT综合征、组织纤维化及心肌病等，或调控蛋白基因编码异常而导致疾病

则限制这类药物的使用，因此成功开发该类药物势在必行。本篇综述旨在详细阐述

心脏HCN通道的生物物理学特性、心脏通道蛋白表达、各种HCN通道突变引起

的离子通道疾病以及几种通道阻滞药物电药理学特性的研究进展。

1 HCN的电生理学特性

1.1 通道的电压依赖性

一般而言，HCN通道不同于其他大多数电压门控通道，其在超极化到-50～-60

mV时被激活，而且并没有电压依赖性失活，特别是该电流激活下存在两种不同动

力学成分，一种是小的瞬时内向电流，它能在几毫秒时间内完全激活，一种是大的

缓慢激活成分，其完全激活达到稳定状态时需要数百毫秒至数秒钟的时间。毫无疑

问，这部分电流是由阳离子通过HCN通道的孔道区而产生的，但是瞬时内向电流

的来源仍然存在着争议。然而在一些神经细胞中发现大的瞬时内向电流缺乏时间依

赖性的电流成分［5］，这种瞬时内向电流的本质是否由缺乏电导或是实验假象造

成?

学者们推测为同一通道HCN通道产生时间依赖的内向电流时，并存第二孔道产生

瞬时内向电流，或是一个与HCN通道相关的第二通道［6］。依据细胞的类型，

HCN电流的激活主要是以单指数或双指数方程的形式进行。由于方法的不同，通

道的动力学参数也是变化较大［7］。HCN通道的激活过程相当缓慢，时间常数

为数百毫秒至数秒。激活时间常数的差异可能是由各种因素造成的。首先，不同的

细胞类型具有不同的HCN通道亚型，因而表现出不同的内在激活特性;第二，细胞

的微环境使得HCN通道的激活差异巨大，附属亚基及细胞因子水平等使得不同细

胞类型的性质差异巨大;第三，对HCN电流的测量环境也是一个很重要的影响因素，

如pH值、温度、膜片模式、表达载体以及溶液离子成分等，因而相同的通道在不

同的实验室有着不同的动力学特征。如前文所及，HCN电流在静息膜电位的水平

被激活，通道激活电压依赖性采用Bolzmann方程拟合表现一个典型的S型曲线，

其半数激活电位在-70～-100 mV之间。但是与激活常数的差异一致，半数激活电

位在体内外实验也是差异显著，在记录窦房结细胞中，其值为-60～-70 mV之间

［8］，而在心室肌细胞的记录中，电流需要超极化至更负的电位方可激活，其半

数激活电位在-90～-140 mV之间［9］。且与激活常数一致，这种半数激活电位

的巨大差异，可能是由在特定细胞中不同的HCN通道的亚型、调节因子的构成、

实验的外部环境所导致。

1.2 HCN通道环核苷酸调节

HCN通道的第二个重要特征是其受环核苷酸的调控，激素和神经递质可以升高细

胞内的cAMP水平，从而使得HCN电流的半数激活电位移向较正电位并加快了

通道的动力学特性［10］。而这种由cAMP引起的通道动力学加速可能是由于使

通道的激活电压依赖性偏移引起［11］。因此，在高cAMP水平，HCN通道开放

得更快、更完全。相反，神经递质下调cAMP水平时，HCN电流的激活受到抑制，

其激活曲线向更负电位偏移，并使其动力学减慢。在不同的细胞及不同HCN亚型

中，饱和的cAMP浓度可使半数激活电位偏移0～20 mV［10］。细胞内cAMP

水平变化对HCN通道生理学功能的调节发挥重要作用，因为它能使这些蛋白质形

成跨膜电压梯度及化学梯度，则cAMP介导的HCN通道活性被认为发挥重要生

理功能，在交感神经刺激和迷走张力的调节中，加快或减慢心率。

此外，有证据显示经由一氧化氮(NO)介导引起环磷酸鸟苷(cGMP)水平升高从而调

节分布于大脑和心脏中HCN通道，但是目前这种调节作用的生理学意义还不甚明

了。与cAMP相同，cGMP依赖使通道激活电压依赖性偏向较正电位［12］，而

偏移程度在两者之间一致，但在表观亲和性的比较中，cAMP比cGMP的亲和力

高10～100倍。在上世纪90年代早期，意大利学者DiFrancesco等［13］在窦

房结细胞的膜片上记录的电流实验揭示了HCN通道的环核苷酸门控机制［13］。

但是令人吃惊的是这一特性与其他离子通道的调节机制并不相同，它们是由

cAMP经由PKA介导的丝氨酸/苏氨酸磷酸化作用［14］。而HCN通道由cAMP

激活并不依赖磷酸化作用［13］。与其他的环核苷酸门控通道在结构上具有相似

性［15］，HCN通道是由cAMP结合到通道COOH末端的环核苷酸结合域

(CNBD)上从而激活通道［16］。而HCN通道由cAMP调节的分子机制已得到进

一步的研究，相关克隆的HCN通道也在深入的探讨当中。部分研究报道了PKA

介导的HCN通道磷酸化过程［17］，但是这种磷酸化作用未在分子水平得以验证，

因此，PKA介导的HCN磷酸化作用是否存在仍然是未知之数。

1.3 HCN通道的离子选择性

HCN电流在生理状态下是一种非单一的阳离子电流，它包含着K+和Na+［12］，

通道的钠钾离子通透性比是1∶3～1∶5，因而得到的反转电位值在-25～-40 mV

之间［8］。由此HCN通道在静息膜电位下激活所产生的内向电流主要是由Na+

通过，这种内向电流引起细胞膜去极化达到阈电位引发动作电位。HCN电流不能

透过Li+但可以被Cs+阻断，而K+不仅能透过孔道，同时也影响Na+的通透性。

HCN电流的大小及钠钾离子通透比取决于细胞外的K+浓度，增加细胞外的K+浓

度可产生幅值大的内向电流及钾钠离子选择性的轻度下降［18］。在无K+的实验

中，通道透过少量的Na+，这说明钠钾离子的通透性存在的相互作用。相反，减

少细胞外Na+浓度仅仅改变电压驱动力［19］。尽管HCN通道并不通过阴离子，

但是其通道的电导率对细胞外的Cl-十分敏感［20］。经过长期研究认为只有单价

阳离子可以通过HCN通道，但是最近的证据指出有少量的Ca2+可以通过孔道

［21］。在细胞外2.5 mM Ca2+中，天然 HCN电流和异源表达的HCN2和

HCN4通道电流中产生的钙电流占电流成分的0.5%左右［21］。但是到目前为止，

HCN通道透过Ca2+的功能特性还未研究清楚。目前有关HCN通道的单通道电

导的大小仍然存在争议，早期认为HCN通道单通道电导值非常低，只有1pS左

右，这个值与最近的研究数据相一致。然而，在克隆的HCN通道及天然的心脏上

的HCN通道的单通道电导值是该数值的10～30倍之多，因此，产生的巨大差异

也没有得到明确解释。此外，单通道的电导率与其他的生物物理学特性一样受到

HCN通道的附属因子和蛋白的调控，然而，最终的结论还需要进一步研究报道，

更需要严格的证据揭示记录的电流确实是HCN电流，从而得到更确切的证据。

1.4 药理学特性

HCN通道可以被毫摩尔级的Cs+完全阻断，而内向整流钾电流的激活电位范围与

HCN电流相似，也能被Cs+阻断。但是与该电流不同，HCN电流对细胞外毫摩

尔级的 Ba2+和四乙基铵(TEA)并不敏感［12］，并且4-氨基吡啶作为电压门控性

钾通道的阻断剂对HCN电流也不敏感［12］。而一部分有机阻断剂可以有效抑制

HCN电流，研究最多是伊伐布雷定，它可以在微摩尔水平抑制HCN通道。

2 心脏中HCN通道表达

运用原位杂交、RT-PCR及蛋白印迹技术分析得到在心脏上分布着3种HCN通道

亚型，即是HCN1、HCN2及HCN4。在鼠类和兔的窦房结细胞中，HCN4是最

主要的通道亚型，这提示其在产生起搏过程中发挥着重要的作用。另外在窦房结组

织中还有少量的HCN1和HCN2 RNA，但是到目前为止，有关人的窦房结上

HCN表达的情况还没有可靠的数据。哺乳动物在静息状态下的心率与其体重有相

关性，小型动物比大型动物的心率要高得多，如小鼠的心率是600次/min，而人

则是70次/min。然而窦房结HCN电流的通道动力学在哺乳类动物大致相同，而

且其HCN通道类型的基本序列高度保守，超过90%序列一致。因此，不同物种

之间心率的巨大差异，可能并不是由不同的HCN通道生物物理学特性所导致的，

当然静息心率在进化过程中的改变，可能是由于HCN表达水平的变化或是其他参

与起搏现象的离子通道的改变所致。例如上调HCN4在窦房结细胞中表达可引起

显著的舒张期去极化过程，最终导致基础心率的上升。HCN通道也表达在心房和

心室肌细胞上，在这些细胞中，HCN2是最主要的亚型。在人和鼠的细胞上也发

现有少量的HCN4的表达，但是在兔的心肌细胞中未见。总的来说，研究指出

HCN4表达在传导系统中具有自发活动的细胞上，而HCN2基本表达在非自发活

动的心肌细胞中。最近在小鼠心脏的实验证实了这一结论，HCN通道在动物胚胎

发育过程中表达发生变化［22］。早期的心室肌细胞可以产生自发搏动，这时心

肌组织表达HCN4及HCN1亚型，到出生后1 d的心肌细胞在大多数情况下已经

失去了自发搏动的能力，HCN2成为了主要的亚型。随着心室肌细胞中HCN

mRNA表达亚型的变化，总的mRNA水平也下降了80%，同时If电流密度也相

应减少。HCN表达在心肌组织中的生理学意义目前仍未明了，而心室肌及心房肌

细胞膜上HCN电流的激活速度相比于窦房结细胞上更为缓慢［23］。此外，心室

肌细胞HCN的半数激活电压则更负，在-95～-135 mV之间。由于心室肌细胞激

活阈值远离正常的静息膜电位，这种电流在正常生理状态下可能并不发挥功能，但

是在肥大和衰竭的心脏中，HCN通道在生理电压下被激活，可能与这些病理状态

下心律失常的易感性增加相关［24］，但目前不同心脏细胞的激活阈值还不明确。

而四种HCN通道亚型中半数激活电位差异虽然存在，但并不足以解释这是问题的

根源所在。

如上所述，HCN电流的激活动力学及中点电位受到实验条件的影响，而过去实验

在不同环境中记录，因此很难在克隆通道与天然的If通道之间得到一个确切的比

较结果。但是分析目前的结果，在这两种通道的生物物理学特性中并不存在显著的

差异。该结果支持下面论点，即天然的If电流是由相同HCN通道产生的，某些细

胞大量表达一种特定HCN通道亚型和同源通道的表达一致。在另一方面，部分研

究指出至少在异源表达体系中不同的HCN通道亚型可以形成新的特性的异源复合

体［25-26］。此外，大量研究指出HCN通道与一些附属亚基相关联，Yu等

［23］报道在卵细胞中共同表达MiRP(KCNE2)和HCN通道时，该蛋白可增加

HCN通道的表达水平及加速通道激活动力学，而以往研究发现，其是与HERG通

道共同形成延迟整流钾通道。Qu等［27］则提出了进一步的证据指出HCN通道

的活性是由细胞内在特定蛋白控制。与之前的研究相同的是，他们发现成年大鼠比

新生大鼠心室肌细胞上HCN通道的中点电位向超极化方向偏移了20 mV，但是

令人吃惊的是HCN2亚基经腺病毒过表达后则增加了两者中If的幅值，但是没有

改变各自的中点电位，成年细胞仍然较新生细胞的中点电位负20 mV。该结果提

示HCN2通道的电压依赖性在新生和成年心肌细胞中存在不同的调节作用，而这

种潜在心肌HCN通道发育调节现象的分子机制目前尚未明了。

心脏上HCN通道还受到机体内分泌系统的影响。最近研究指出HCN2及HCN4

基因的转录受到甲状腺激素的控制，因此推测HCN2和HCN4基因水平下调是甲

状腺功能减退所致心动过缓的重要机制。反之甲状腺激素致正性变时作用可能与通

道分子上调相关［28-29］。

3 HCN通道相关离子通道病

目前在遗传学基础上研究心脏离子通道病，可进一步地推进我们对各种先天性心脏

电生理异常疾病的理解，几种严重的家族性心律失常，如长QT综合征(LQTS)、

短QT综合征(SQTS)、Brugada综合征、儿茶酚胺敏感性多源性室性心动过速

(CPVT)、窦房结及房室结传导系统紊乱、婴幼儿及青少年猝死综合征［30］已经

定义为离子通道病。而目前已报道的五种不同的HCN基因突变涉及各种具有典型

特性的心率失常。

第一例是一位患有特发性窦房结功能障碍的患者，该患者有显著的窦性心动过缓

(41次/min)、晕厥发作、间歇性心房颤动以及在最大劳力负荷下变时功能不全。

分子遗传学研究显示为HCN4基因的外显子5区单碱基缺失(1631delC)［31］，

该突变产生一个过早的终止密码子，从而导致通道蛋白缩短而缺少CNBD(HCN4-

573X)。突变通道采用膜片钳及免疫荧光技术进行功能分析，指出蛋白可正常运输

到胞膜上但缺乏对cAMP的反应性。这种对cAMP低敏感性不仅存在于同源突变

通道，并且存在异源杂合的突变及野生型通道中，该结果提示这种突变具有显性负

相作用。来源于这例单一病例报告中的遗传性不能得到评价，也无法由此得出证据

从而证实报告中的突变与窦房结功能障碍表型之间的因果关系。

第二项研究是在一个患有窦房结功能障碍小规模的日本家族中开展，其中先证者患

有反复的晕厥、严重的心动过缓(39次/min)、QT间期延长以及多源性室性心动过

速，研究发现其HCN4基因上存在错义突变(D553N)［32］。对家族遗传学鉴定

发现三位成员携带相同的杂合突变，而且表现出复杂的心脏节律紊乱。研究人员采

用异源转染带有GFP标记的野生型或突变型HCN4蛋白的实验指出，D553N突

变呈现显性负相作用，干扰了蛋白运输到细胞膜的过程，而且电生理学实验也进一

步验证了该结论，突变导致电流密度显著减小。但由于心脏表型的复杂性使得这个

特定表型与该突变的相关性并不明显。因此，这些结果虽然可以提示这种关系，但

是在HCN4突变与患者表型的严重性和复杂性之间的关系还缺乏直接证据。比如

电流幅度减小和D533N突变相一致，导致患者出现心动过缓，但是HCN电流减

小并不能解释其他症状如晕厥、间歇性心房颤动、长QT间期及多形性室性心动过

速。

而后对HCN4突变与表型相关性进行深入研究，这是一项对意大利大家族中无症

状窦性心动过缓患者的研究，Milanesi等［33］证实这种心动过缓表型中HCN4

基因发生点突变(S672R)，并且以常染色体显性方式遗传。三代家系中27位成员

经过分析发现有S672R突变并记录他们静息状态下心率，结果显示所有携带杂合

突变个人的心率都低于60次/min，而所有不携带突变的个体心率都高于60次

/min，这指出突变通道的表达与心动过缓表型之间存在必然联系。尽管S672R突

变位于HCN4蛋白CNBD结构域的高度保守位点，紧邻cAMP结合位点，但是

cAMP介导通道调节并未改变，对表达在HEK293细胞上突变HCN4通道进行电

生理学实验得以证实上述观点。突变通道的激活曲线偏向更负电位，野生型通道的

半数激活电位为-76 mV，杂合突变通道为-81 mV，而纯合突变通道则为-84 mV，

而且突变可加速通道去激活过程。这些结果指出S672R突变表现为胆碱能效应，

使HCN激活曲线向超极化方向偏移5 mV，舒张期HCN电流减小就解释了突变

携带者为较慢的心率。

Nof等［34］进行对一个携带G480R突变家族中关于起搏电流减小与心动过缓的

关系研究，这个突变位于HCN4通道的孔道区，这些携带突变的成员表现有显著

的无症状心动过缓，心率低于55次/min，而纯合子野生型个体的平均心率高于

63次/min，除外无症状心动过缓，这些成员没有其他的临床表现，如变时功能障

碍、晕厥、节律及传导紊乱。在爪蟾卵母细胞和HEK293细胞的表达研究指出

G480R突变使HCN4通道电流减小，激活电压依赖性更负，同时降低了细胞膜上

HCN4 蛋白密度［34］。

最新一项关于HCN4基因突变导致晕厥及心动过缓等临床表现的研究源于三个无

血亲关系的摩洛哥家系，在这些家系中发现一例患者为心脏骤停后复苏成功的幸存

者，另两位患者则发生过晕厥事件［35］。对HCN4基因测序指出1 454位点C

突变为T，这使通道孔区485位丙氨酸转变为缬氨酸。而将突变通道表达在爪蟾

卵母细胞及HEK293细胞上发现起搏电流功能异常及通道蛋白表达下降［35］。

总之，这些HCN4相关离子通道病基因及功能研究为说明，功能缺失突变所致

HCN电流抑制与心脏节律紊乱，尤其是心动过缓相关，因此证实生理状态下

HCN电流是产生心脏节律的重要因素，但是电流减小程度与临床表型的严重程度

之间的关系目前还未全面阐明。

4 HCN电流抑制剂

在过去的30年中，几种具有单纯降低心率的化合物经过发展及鉴定分类为HCN

电流抑制剂，早期的药物包括烯丙尼定、ZD7288、扎替雷定及其衍生物，以及最

新研制的伊伐布雷定。这些药物的主要作用机制是通过抑制If从而降低舒张期去

极化斜率最终降低窦性心率，但是这些药物在高剂量时也可作用于其他通道从而诱

发心律失常。

4.1 烯丙尼定

烯丙尼定为最先研制用于减慢心率的一种HCN电流抑制剂，该药能减小HCN电

流最大通道电导，并使激活曲线向更负电位偏移，呈现非使用依赖性方式阻滞电流

［36］。尽管该药能够降低心率，但是由于其缺乏特异的药理效能，使得该药研

发终止，实验证实烯丙尼定也可以阻断钙钾电流，延长动作电位复极，这限制了该

药的临床应用［36-37］。

4.2 扎替雷定及其衍生物

扎替雷定、西洛雷定及法利帕米都是从钙通道阻滞剂维拉帕米经化学改构，而具有

减慢心率作用的一类化合物，这类药物可使用依赖性阻断HCN电流而不改变其电

压依赖性［38］。扎替雷定阻滞HCN通道的机制是药物分子在通道开放的状态下

从细胞内侧通过电场进入通道孔区［39］。虽然与烯丙尼定相比，扎替雷定具有

更特异性的减慢心率作用，但其治疗同时却引起视力障碍等临床症状，这点限制了

该药的临床应用。正如料想中扎替雷定对视觉的影响是由其对神经系统中HCN电

流的阻滞产生。研究报道扎替雷定可降低大鼠心肌梗死后梗死面积及病死率，但是

仍可发生左室重构［40］。西洛雷定较扎替雷定更新研发的药物，对HCN电流具

有更高的特异性，在研究豚鼠浦肯野氏纤维的实验中，1 μM西洛雷定可减小

80%HCN电流，0.3 μΜ浓度可减慢舒张期除极速率而不影响动作电位形态和时

程［38］。西洛雷定作用于家兔心肌时，可减低心率而不影响收缩力及血管张力

［41］。

4.3 ZD7288

早期对ZD7288的研究指出该药可降低整个右房的自发节律，但不影响心室收缩

力［42］，还可减慢窦房结节律，但引起动作电位时程轻度延长，而对单个窦房

结细胞上，ZD7288可抑制If，并对钙钾电流有微弱阻滞效应，如对HCN电流和

钙电流的阻滞率分别为82%和18%，并且0.1 μΜ只能减小延迟整流钾电流的1%

［43］。ZD7288为非使用依赖性阻滞剂，使激活曲线向更负电位偏移-16 mV，

并降低最大通道电导［43］。由于ZD7288不仅可以降低心率，也可以作用于中

枢神经系统HCN电流［44］，因此这种通道低特异性限制了该药的临床应用。

4.4 伊伐布雷定

目前伊伐布雷定是唯一被欧洲医药鉴定局批准用于慢性稳定型心绞痛对症治疗的选

择性If阻滞剂，该药在体外实验、动物模型及临床试验等方面进行了深入的研究，

并详细阐明该药的药理效应及机制。3μΜ伊伐布雷定可降低离体兔窦房结自发节

律24%，而这是降低舒张期去极化速率的作用，但不改变动作电位幅值，轻微延

长动作电位时程［45］，而且该药具有较高特异性，在相同浓度下可减小

60%HCN电流、而对T型及L型钙电流、延迟整流钾电流无显著影响［46］。在

对HCN通道阻滞机制的研究方面，伊伐布雷定进入细胞内侧后结合于通道孔内，

具有使用依赖性和电流依赖性阻滞特点。该药只能在通道处于开放态时进入通道，

去极化作用下进入阻滞位点，这种阻滞并不依赖电压本身，而是依赖于外向的离子

流［47］。由于HCN通道在超极化下开放，而阻滞在去极化过程，在通过快速开

放关闭时发生快速且强效的抑制作用，这个特性更有利于治疗心动过速。临床试验

证实伊伐布雷定有效预防心绞痛及纠正潜在的心肌缺血［48-49］，这些结论与体

外研究和动物模型的结果相符。伊伐布雷定可有效降低休息时和运动下的心率，并

不改变其他效应，表现出抗心肌缺血的药理特性。伊伐布雷定和扎替雷定一样可引

起视觉症状，但是该效应很微弱且患者基本可以接受。上述结果指出伊伐布雷定具

有预防心绞痛发作的作用，这一结果对HCN通道药物研发指明了方向。

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