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精神分裂症发病机制及治疗靶点研究
2024年4月23日发(作者：在安怡)
精神分裂症发病机制及治疗靶点研究
摘要：本文研究并概括了精神分类症（Schizophrenia，SCH）的发病机制与
治疗靶点，包括神经递质异常假说、免疫异常假说、基因位点和表现异常假说、
神经发育异常假说的发病机制及相应的（潜在）治疗靶点。
关键词：精神分裂症；发病机制；治疗靶点
SCH是一种精神错乱的思维过程及情绪低落的反应并影响行为与情感。SCH
的发病率为0.3-0.7%，多见于青壮年，患者常见表现为偏执、幻觉、怪异妄想、
语无伦次。目前SCH的发病机制仍未达成统一认知，本文以近年来的发病机制热
点假说与治疗靶点展开综述，旨在为SCH的相关研究和治疗提供借鉴。
一、神经递质异常假说
1、多巴胺（Dopamine，DA）功能亢进假说与治疗靶点
DA是人类中枢神经系统的重要神经递质。神经递质异常假说认为DA功能
亢进是SCH病因假说中影响最大的一种。SCH的阳性症状与纹状体D
2
的受体活动
亢进有关，经典的抗精神并药物主要通过强阻断D
2
受体发挥作用，但存在锥体外
系反应等副作用；SCH患者体内D
3
受体数量增加，抗精神药物能够较少其数目，
且不会产生锥体外系反应。所以在以D
2
受体靶点的抗精神分裂作为为基础，突出
D
3
受体避免副作用、改善认知功能等方面的研究逐渐成为关注点。
2、5-羟色胺（5-HT）功能紊乱假说及治疗靶点
5-HT功能紊乱学生认为SCH患者体内的5-HT、DA失衡导致了疾病的发生。
麦焦二乙酰氨（LSD）是一种5-HT
2A
受体激动剂，具有置换作用。应用一些非典型
抗精神并药物如利培酮能够发挥拮抗5-HT
2A
受体的作用从而缓解SCH的某些阴性
症状。此外一些新型的抗精神病药物能够降低迟发性运动障碍的发生率，推测
其原因可能为药物阻断了基底核广泛分布的5-HT
2A
受体。目前新药的研发普遍作
[3]
[2]
[1]
用于多种受体，如千金藤啶碱可以发挥激活D
1
、5-HT
1A
受体，拮抗D
2
受体从而改
善认知、阳性症状。
3、谷氨酸受体功能紊乱假说及治疗靶点
谷氨酸受体功能紊乱能够导致DA功能亢进，同时引起其他递质的异常变化
而引发疾病。目前临床已知两类兴奋性氨基酸受体—离子型和代谢型，以N-甲
基-D天冬氨酸（NMDA，离子型谷氨酸受体结构）受体拮抗剂能够发挥一定的SCH
阴性症状的治疗作用，对于作用与不同的亚单位的选择性来增强药效、降低副作
用的研究正在进行中。代谢型谷氨酸受体（mGluR）是一种主要分布在胶质细胞
和神经元突触膜上的G蛋白耦联受体，其变构剂药物尚在进行中。
二、免疫异常假说
1、小胶质细胞
小胶质细胞是一类具有免疫功能的细胞，在中枢神经系统（ CNS）对脑损伤、
感染等疾病做出的反应的过程中发挥作用，SCH患者大脑中的小胶质细胞更为活
跃，随着症状的加重其活跃水平不断升高。小胶质细胞与患者脑部神经元再生和
凋亡白质病变等相关。米诺环素（小胶质细胞抑制剂）能够激活小胶质细胞、减
少脑部神经元凋亡等缓解SCH的阴性症状。
2、肠道菌群
肠道菌群与SCH之间的关系是当前研究的热点之一。该假说的基础为大脑的
发育与肠道屏障作用密切相关，肠道菌群参与神经元可塑性和神经发育的蛋白数
量以及神经营养因子，而肠道菌群的改变能够引起精神症状
[5-6]
[4]
。另一方面肠道菌
群与大脑之间存在着双向通路，如细胞因子、迷走神经等。采用四环素等抗生素
能够起到保护神经、增强谷氨酸传递、抗炎等作用。
三、其他假说
1、基因位点和表现异常假说
SCH受到多种基因调控，基因位点中存在大量SCH相关的易感基因，单个的
基因与SCH的相关性强弱不一致，其中基因位点的相互作用能够导致高致病性，
而基因位点的关联性还与环境相关。以谷氨酸代谢型受体基因3和7为例（GRM3、
GRM7）,这两种基因中存在SCH的相关位点，联合作用能够对该病产生影响，提
示其中的作用机理研究能够为SCH的治疗提供新的方向。CACNA1C基因多态性也
与SCH发病密切相关，能够通过参与细胞膜钙离子的通透性改变，改变细胞内的
基因转录等过程，从而可能参与脑环路和行为功能调整过程。
2、神经发育异常假说
神经发育异常假说关注点在于妊娠期开始对个体脑神经发育产生影响的风险
因素。该学说指出SCH患者可能在幼年大脑髓鞘形成期受到危险因素影响导致脑
发育中断、神经发育异常。而在青春期阶段突触修剪过度、神经元清除过度等因
素导致神经环路改变呈现出SCH的相关症状。该学说认为SCH的治病轨迹为“抑
制性通路的细化减少”和“兴奋性通路的过度修整”。而大脑突触异常修剪机制
的修正药物是潜在的治疗方向。以SCH断裂基因（DISCI）为例，DISCI在人类大
脑发育过程中发挥着重要的作用，DISCI突变将会对大脑发育的关键信号通路产
生损害，而其基因的多态性与大脑结构、功能、认知改变密切相关，提示未来可
以研究改善中枢神经可塑性来促进SCH患者认知思维的恢复。
总结与展望
SCH是一种多致病因素导致的复杂疾病，其发病机制可能与神经递质、炎症
细胞因子、神经发育异常、基因遗传、环境等诸多因素相关，也可能是其共同作
用的结果。不同的发病机制假说为SCH的治疗提供了不同的研究方向：
①随着研究人员对神经递质的深入认知，未来抗精神病药物的研究将在精神
病性症状的基础上，逐渐上升为改善认知，通过多受体治疗减少副作用，从而提
升SCH患者的生存质量。
②针对抗精神病药物治疗的新型免疫调节药物有望成为未来的研究方向，应
用各种基因技术合成抗体因子，联合多受体作用的抗精神病药物，有望为提升
SCH临床疗效创造良好的条件。
③深入研究易感基因有利于开展SCH的筛查工作并进行早期预防治疗。同时
对基因多态性的深入研究将通过药物代谢和副作用机理为SCH患者的个体化临床
治疗提供理论依据。
④避免导致神经发育的危险因素，通过基因技术早期识别并通过治疗或干预
能够起到预防作用。修复致病基因技术、代偿或恢复信号通路都能够方法作用与
基因异常作用机制有望成为未来SCH治疗的新思路。
参考文献
[1]张馨月,姚晶晶,吕一丁,等.精神分裂症的发病机制及治疗靶点的研究进
展[J].国际精神病学杂志,2018,45(2):201-204.
[2]齐安思,陆峥.多巴胺与精神分裂症药物治疗机制研究进展[J].中华精神
科杂志,2019,52(4):289-292.
[3]张婷,饶庆敏,许莹,等.精神分裂症患者CYP2D6基因多态性与利培酮代谢
的相关性研究[J].中华检验医学杂志,2019,42(4):306-311.
[4]刘经建,陈寅,张桂森,等.以NMDAR为靶点的药物研究进展[J].中国药物
化学杂志,2018,28(1):58-70.
[5].赵斌斌,范雅娟,马青艳,等.肠道微生物与精神分裂症发病机制相关研究
进展[J].中华精神科杂志,2019,52(5):357-360.
[6]欧阳净,陈耀凯.弓形虫感染与精神分裂症相关性的研究进展[J].中国寄
生虫学与寄生虫病杂志,2019,1(1):102-106.
作者简介：李冠冲，男，1992年生，硕士，齐鲁医药学院 人体解剖学教研
室教师。
2024年4月23日发(作者：在安怡)
精神分裂症发病机制及治疗靶点研究
摘要：本文研究并概括了精神分类症（Schizophrenia，SCH）的发病机制与
治疗靶点，包括神经递质异常假说、免疫异常假说、基因位点和表现异常假说、
神经发育异常假说的发病机制及相应的（潜在）治疗靶点。
关键词：精神分裂症；发病机制；治疗靶点
SCH是一种精神错乱的思维过程及情绪低落的反应并影响行为与情感。SCH
的发病率为0.3-0.7%，多见于青壮年，患者常见表现为偏执、幻觉、怪异妄想、
语无伦次。目前SCH的发病机制仍未达成统一认知，本文以近年来的发病机制热
点假说与治疗靶点展开综述，旨在为SCH的相关研究和治疗提供借鉴。
一、神经递质异常假说
1、多巴胺（Dopamine，DA）功能亢进假说与治疗靶点
DA是人类中枢神经系统的重要神经递质。神经递质异常假说认为DA功能
亢进是SCH病因假说中影响最大的一种。SCH的阳性症状与纹状体D
2
的受体活动
亢进有关，经典的抗精神并药物主要通过强阻断D
2
受体发挥作用，但存在锥体外
系反应等副作用；SCH患者体内D
3
受体数量增加，抗精神药物能够较少其数目，
且不会产生锥体外系反应。所以在以D
2
受体靶点的抗精神分裂作为为基础，突出
D
3
受体避免副作用、改善认知功能等方面的研究逐渐成为关注点。
2、5-羟色胺（5-HT）功能紊乱假说及治疗靶点
5-HT功能紊乱学生认为SCH患者体内的5-HT、DA失衡导致了疾病的发生。
麦焦二乙酰氨（LSD）是一种5-HT
2A
受体激动剂，具有置换作用。应用一些非典型
抗精神并药物如利培酮能够发挥拮抗5-HT
2A
受体的作用从而缓解SCH的某些阴性
症状。此外一些新型的抗精神病药物能够降低迟发性运动障碍的发生率，推测
其原因可能为药物阻断了基底核广泛分布的5-HT
2A
受体。目前新药的研发普遍作
[3]
[2]
[1]
用于多种受体，如千金藤啶碱可以发挥激活D
1
、5-HT
1A
受体，拮抗D
2
受体从而改
善认知、阳性症状。
3、谷氨酸受体功能紊乱假说及治疗靶点
谷氨酸受体功能紊乱能够导致DA功能亢进，同时引起其他递质的异常变化
而引发疾病。目前临床已知两类兴奋性氨基酸受体—离子型和代谢型，以N-甲
基-D天冬氨酸（NMDA，离子型谷氨酸受体结构）受体拮抗剂能够发挥一定的SCH
阴性症状的治疗作用，对于作用与不同的亚单位的选择性来增强药效、降低副作
用的研究正在进行中。代谢型谷氨酸受体（mGluR）是一种主要分布在胶质细胞
和神经元突触膜上的G蛋白耦联受体，其变构剂药物尚在进行中。
二、免疫异常假说
1、小胶质细胞
小胶质细胞是一类具有免疫功能的细胞，在中枢神经系统（ CNS）对脑损伤、
感染等疾病做出的反应的过程中发挥作用，SCH患者大脑中的小胶质细胞更为活
跃，随着症状的加重其活跃水平不断升高。小胶质细胞与患者脑部神经元再生和
凋亡白质病变等相关。米诺环素（小胶质细胞抑制剂）能够激活小胶质细胞、减
少脑部神经元凋亡等缓解SCH的阴性症状。
2、肠道菌群
肠道菌群与SCH之间的关系是当前研究的热点之一。该假说的基础为大脑的
发育与肠道屏障作用密切相关，肠道菌群参与神经元可塑性和神经发育的蛋白数
量以及神经营养因子，而肠道菌群的改变能够引起精神症状
[5-6]
[4]
。另一方面肠道菌
群与大脑之间存在着双向通路，如细胞因子、迷走神经等。采用四环素等抗生素
能够起到保护神经、增强谷氨酸传递、抗炎等作用。
三、其他假说
1、基因位点和表现异常假说
SCH受到多种基因调控，基因位点中存在大量SCH相关的易感基因，单个的
基因与SCH的相关性强弱不一致，其中基因位点的相互作用能够导致高致病性，
而基因位点的关联性还与环境相关。以谷氨酸代谢型受体基因3和7为例（GRM3、
GRM7）,这两种基因中存在SCH的相关位点，联合作用能够对该病产生影响，提
示其中的作用机理研究能够为SCH的治疗提供新的方向。CACNA1C基因多态性也
与SCH发病密切相关，能够通过参与细胞膜钙离子的通透性改变，改变细胞内的
基因转录等过程，从而可能参与脑环路和行为功能调整过程。
2、神经发育异常假说
神经发育异常假说关注点在于妊娠期开始对个体脑神经发育产生影响的风险
因素。该学说指出SCH患者可能在幼年大脑髓鞘形成期受到危险因素影响导致脑
发育中断、神经发育异常。而在青春期阶段突触修剪过度、神经元清除过度等因
素导致神经环路改变呈现出SCH的相关症状。该学说认为SCH的治病轨迹为“抑
制性通路的细化减少”和“兴奋性通路的过度修整”。而大脑突触异常修剪机制
的修正药物是潜在的治疗方向。以SCH断裂基因（DISCI）为例，DISCI在人类大
脑发育过程中发挥着重要的作用，DISCI突变将会对大脑发育的关键信号通路产
生损害，而其基因的多态性与大脑结构、功能、认知改变密切相关，提示未来可
以研究改善中枢神经可塑性来促进SCH患者认知思维的恢复。
总结与展望
SCH是一种多致病因素导致的复杂疾病，其发病机制可能与神经递质、炎症
细胞因子、神经发育异常、基因遗传、环境等诸多因素相关，也可能是其共同作
用的结果。不同的发病机制假说为SCH的治疗提供了不同的研究方向：
①随着研究人员对神经递质的深入认知，未来抗精神病药物的研究将在精神
病性症状的基础上，逐渐上升为改善认知，通过多受体治疗减少副作用，从而提
升SCH患者的生存质量。
②针对抗精神病药物治疗的新型免疫调节药物有望成为未来的研究方向，应
用各种基因技术合成抗体因子，联合多受体作用的抗精神病药物，有望为提升
SCH临床疗效创造良好的条件。
③深入研究易感基因有利于开展SCH的筛查工作并进行早期预防治疗。同时
对基因多态性的深入研究将通过药物代谢和副作用机理为SCH患者的个体化临床
治疗提供理论依据。
④避免导致神经发育的危险因素，通过基因技术早期识别并通过治疗或干预
能够起到预防作用。修复致病基因技术、代偿或恢复信号通路都能够方法作用与
基因异常作用机制有望成为未来SCH治疗的新思路。
参考文献
[1]张馨月,姚晶晶,吕一丁,等.精神分裂症的发病机制及治疗靶点的研究进
展[J].国际精神病学杂志,2018,45(2):201-204.
[2]齐安思,陆峥.多巴胺与精神分裂症药物治疗机制研究进展[J].中华精神
科杂志,2019,52(4):289-292.
[3]张婷,饶庆敏,许莹,等.精神分裂症患者CYP2D6基因多态性与利培酮代谢
的相关性研究[J].中华检验医学杂志,2019,42(4):306-311.
[4]刘经建,陈寅,张桂森,等.以NMDAR为靶点的药物研究进展[J].中国药物
化学杂志,2018,28(1):58-70.
[5].赵斌斌,范雅娟,马青艳,等.肠道微生物与精神分裂症发病机制相关研究
进展[J].中华精神科杂志,2019,52(5):357-360.
[6]欧阳净,陈耀凯.弓形虫感染与精神分裂症相关性的研究进展[J].中国寄
生虫学与寄生虫病杂志,2019,1(1):102-106.
作者简介：李冠冲，男，1992年生，硕士，齐鲁医药学院 人体解剖学教研
室教师。