2024年4月24日发(作者：希亦竹)
第
29
卷第
1
期
2009
年
2
月
国际病理科学与临床杂志
InternationalJournalofPathologyandClinicalMedicine
Vol.29
No.1
Feb.
2009
ERK
信号通路的信号转导调控机制
赵明哲
1,2
,
刘靖华
2
,
李玉花
1
,
姜勇
2
(
1.
东北林业大学生命科学学院发育生物学实验室
,
哈尔滨
150040;2.
南方医科大学广东省蛋白质组学重点实验室
,
广州
510515
)
[
摘要
]
胞外信号调控激酶
(
ERK
)
是发现的第
1
个丝裂原活化蛋白激酶
(
MAPK
)
,
它调控多种重要的细胞生
物学过程
,
包括细胞增殖、分化和凋亡等。
ERK
信号级联反应能够特异地介导广泛的生物学过程
,
其机制主要是通
过信号的反馈调控
,
与支架蛋白的相互作用
,
亚细胞定位的改变
,
在级联反应的每一个环节存在不同功能的多种组
分
,
细胞内非磷酸酶抑制物和
G
蛋白等的调控实现的。
[
关键词
]
激酶
;
亚细胞定位
;
支架蛋白
;
信号调控
[
中图分类号
]
R392.4
[
文献标识码
]
A
[
文章编号
]
1673
2
2588
(
2009
)
01
2
0015
2
05
RegulatorymechanismsofERKsignaltransductionpathway
ZHAOMingzhe
1,2
,LIUJinghua,LIYuhua,JIANGYong
212
(
1
.LaboratoryofDevelopmentalBiology,SchoolofLifeScience,NortheastForestryUniversity,Harbin
150040
;
2
.GuangDongProvincialKeyLaboratoryofFunctionalProteomics,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou
510515
,China
)
[Abstract]
Extracellularsignal
2
regulatedkinase
(
ERK
)
,thefirstmitogen
2
activatedproteinki
2
nase
(
MAPK
)
tobeidentified,controlsmanykindsofimportantcellbiologicalprocesses,suchascell
proliferation,differentiation,gnalcascadespecificullyregulatesvariousbio
2
logicalprocesses,themechanismsofwhichincludingregulationbyfeedbackloops,interactionwithspe
2
cificscaffoldproteins,changesinsubcellularlocalization,presenceofmultiplecomponentswithdistinct
functionsineachtierofthecascade,nonphosphataseinhibitorsofERKsignalingandGprotein.
[Keywords]
kinase;
subcellularlocalization;
scaffoldprotein;
signalregulation
[IntJPatholClinMed,2009,29
(
1
)
:0015
2
05]
丝裂原活化蛋白激酶
(
mitogen
2
activatedprotein
kinase,MAPK
)
是真核生物中广泛存在的一类丝氨
酸
/
苏氨酸蛋白激酶。在哺乳动物中已经发现了
4
种不同的
MAPK,
它们分别是胞外信号调控激酶
(
extracellularsignal
2
regulatedkinase,ERK
)
、
c
2
JunN
末端激酶
(
c
2
JunN
2
terminalkinase,JNK
)
、
p38
丝裂
原活化蛋白激酶
(
p38mitogen
2
activatedproteinki
2
nase,p38
)
和胞外信号调控激酶
5
(
extracellularsig
2
nal
2
regulatedkinase5,ERK5
)
。
MAPK
级联反应一
般由
3
至
5
个环节组成
:
丝裂原活化蛋白
4
激酶
(
mitogen
2
activatedprotein4kinase,MAP4K
)
、丝裂原
活化蛋白
3
激酶
(
MAP3K
)
、丝裂原活化蛋白
2
激酶
(
MAP2K
)
、
MAPK
和
MAPK
活化蛋白激酶
(
MAPK
2
activatingproteinkinase,MAPKAPK
)
,
其中
MAP3K,
[1]
MAP2K
和
MAPK
是级联反应的中心
(
图
1
)
。受
到刺激后
MAP3K
磷酸化
MAP2K
的
Ser/Thr
残基并
将其激活
,
双重特异性磷酸激酶
MAP2K
磷酸化
MAPK
的
Thr/Tyr
残基并将其激活
[2]
。与其他
收稿日期
:2008-11-05
修回日期
:2008-12-22
作者简介
:
赵明哲
,
硕士研究生
,
主要从事磷酸化蛋白质组学和质谱技术的研究。
通讯作者
:
姜勇
,E
2
mail:yjiang@
基金项目
:
国家自然科学基金
(
30670828,30670829,30572151
)
;
国家自然科学基金委员会
-
广东省人民政府自然科学联合基金
(
U0632004
)
。
ThisworkwassupportedbyNationalNaturalScienceFoundation
(
30670828,30670829,30572151
)
andJointFundof
NSFCwiththeGuangdongProvincialGovernment
(
U0632004
)
.
15
第
1
期国际病理科学与临床杂志
第
29
卷
MAPK
信号通路相比
,ERK
级联反应可被多种刺激
teincoupledreceptor,GPCR
)
等
,
并参与调控增殖、分
激活
,
如受体酪氨酸激酶、
G
蛋白偶联受体
(
G
2
pro
2化、凋亡等过程。
图
1
丝裂原活化蛋白激酶
(
MAPK
)
级联反应。
LAD:
参与活化
ERK5
的一个接头蛋白
;MNK:MAPK
相互作用丝氨酸
/
苏氨
酸激酶
;MSK:
一种
MAPKAPK,
能够被
ERK
和
p38
激活。
Fig.1
Mitogen
2
activatedproteinkinase
(
MAPK
)
cascades.
LAD:andadaptorproteinthatparticipatesintheactivationofERK5;
MNK:MAPKinteractingserine/threoninekinase;MSK:aMAPKAPKthatcanbeactivatedbybothEPKandp38.
1
ERK
信号通路的组成及转导
Ras/Raf/MEK/ERK
是
ERK
通路的主要途
(
capbindingprotein,CBP
)
等。
径。
Ras
是一条多肽链组成的单体蛋白
,
其分子
质量为
21kD
(
1D=1u
)
,
具有内源性
GTP
酶活性
,
可催化
GTP
分解为
GDP
。
Raf
是分子质量为
40
～
75
kD
的丝氨酸
/
苏氨酸
(
Ser/Thr
)
蛋白激酶
,
为一种
MAP3K,
有
A
2
Raf,B
2
Raf
和
Raf
2
13
种同工酶。
MEK
(
MAPkinasekinase
)
属于
MAP2K
家族成员
,
有
MEK1
和
MEK2
两种亚型
,
分子质量分别为
44kD
和
45kD,
能够磷酸化酪氨酸
/
苏氨酸
(
Tyr/Thr
)
残基
,
[3]
当细胞外刺激物
(
如生长因子
)
与相应受体结
合后
,
生长因子受体结合蛋白
2
(
growthfactorrecep
2
tor
2
boundprotein2,Grb2
)
与激活的受体结合
,
再与
鸟苷酸交换因子
(
guaninenucleotideexchangefactor,
GEF
)
SOS
的
C
端富含脯氨酸的序列相互作用形成
受体2
Grb2
2
SOS
复合物。
SOS
与受体或受体底物上
的酪氨酸
(
Tyr
)
磷酸化位点结合
,
导致细胞质蛋白
SOS
向膜转位
,
并在
Ras
附近形成高浓度的
SOS,
SOS
与
Ras
2
GDP
结合
,
促使
GTP
取代
Ras
上的
GDP
其作用是磷酸化并激活下游底物
ERK1/2
。
ERK
属
于
Ser/Thr
蛋白激酶
,
有
ERK1
和
ERK2
两种亚型
,
分子质量分别是
44kD
和
42kD
。
ERK
下游的
MAPKAPK
主要是
90kD
核糖体
S6
激酶
(
90kDri
2
bosomalS6kinase,RSK
)
,
它可以独立地转位进入细
而活化
Ras
。活化的
Ras
作为衔接蛋白与
Raf
结合
,
将
Raf
从细胞质转移到细胞膜
[4]
。
Raf
被
Raf
激酶
激活后
,
其
C
端催化区域能与
MEK
结合
,
并使
MEK
催化区中
Thr
和
Ser
磷酸化
,
从而使
MEK
激活。
MEK
可使
ERK
的酶催化区域的
TXY
基序磷酸化而
胞核并磷酸化一系列底物
,
如
c
2
Fos
、帽结合蛋白
16
活化。
ERK
是
Ras
丝裂原信号转导下游的核心元
第
1
期赵明哲
,
等
:ERK
信号通路的信号转导调控机制第
29
卷
件。激活的
ERK
可促进细胞质靶蛋白磷酸化或调
节其他蛋白激酶的活性
,
更重要的是激活的
ERK
进
入核内
,
促进多种转录因子磷酸化
,
如
ERK
促进血
清反应因子
(
serumresponsefactor,SRF
)
磷酸化
,
使
其与含有血清反应元件
(
serumresponseelement,
SRE
)
的靶基因启动子相结合
,
增强转录活性。
2
ERK
信号转导的调控机制
2.1
反馈调控
ERK
可以通过反馈调控来增加
(
正反馈
)
或者
减弱
(
负反馈
)
ERK
活性
,
从而实现对
ERK
信号强
时间
,
增强
ERK
的活性。
CyclinD/CDK4,6
2
pRB
2
E2F
通路处于多种丝裂原信号级联的下游
,
其中也
包括
ERK
信号通路。
E2F
转录因子
1
(
E2Ftran
2
scriptionfactor1,E2F1
)
能够诱导
ERK
发生磷酸化
而激活
,
这是一个转录依赖的过程。
ERK
诱导细胞
周期蛋白
D1
(
cyclinD1
)
的表达
,
进而激活
E2F1,
这
是细胞进入
S
期所必需的。两条信号通路之间存在
[9]
正反馈调节
,
从而增强
ERK
和
E2F1
的活性。
2.2
支架蛋白
度和持续时间的控制。其中信号的持续时间是决定
ERK
信号输出的主要因素
,
如在
PC12
细胞中
,
表皮
生长因子
(
epidermalgrowthfactor,EGF
)
能够引起细
胞增殖
,
而神经生长因子
(
nervegrowthfactor,NGF
)
则会引起轴突外向生长
(
分化
)
。进一步研究发现
EGF
刺激引起
ERK
短暂的激活
,
而
NGF
引起
ERK
支架蛋白
(
scaffoldprotein
)
形成多酶复合物不
仅可以使激酶的级联反应组分在空间上靠近
,
而且
可以保护级联反应不受其他无关刺激的影响
,
将信
号快速转导至下游。
MAPK
信号通路的第一个支架
[10]
蛋白
Ste5p
是在酵母中发现的。
Fus3
和
Kss1
(
两
种
MAPK
)
拥有共同的激活子
Ste11p
(
MAP3K
)
和
Ste7p
(
MAP2K
)
,Fus3
主要参与了酵母的交配反应
,
而
Kss1
主要参与菌丝的生长。
Ste5p
能够同时与
Ste11p,Ste7p
和
Fus
结合
,
但是
Ste5p
与
Kss1
的结
合相对较弱。
Kss1
主要转导低水平、长时间和支架
蛋白非依赖性的信号
,
而
Fus3
则转导支架蛋白依赖
性的信号
,
表明支架蛋白对
ERK
信号的转导发挥了
重要的调控作用。
在调控哺乳动物信号级联反应中也有支架蛋白
的存在
,
但是大部分的支架蛋白与酵母中发现的支
架蛋白只有很少或者根本不存在序列的相似性。
Ras1
激酶抑制子
(
kinasesuppressorofRas1,KSR1
)
是目前研究较为透彻的支架蛋白
,
是
ERK
级联反
应的一个关键组分。在静息的细胞中
,KSR1
与
MEK
相互关联
,
而不是
ERK
或者
Raf
激酶。另
外
,KSR1
还与
c
2
Tak1
(
Cdc25C
2
associatedkinase
1
)
、接头蛋白
14
2
3
2
3
、非活化
PP2A
和抑制性
E3
泛素连接酶
IMP1
发生相互作用
,
其中
c
2
Tak1
可
392
以组成性的磷酸化其
Ser
,IMP1
则有助于
KSR1
复合物在细胞质中定位。当受到刺激后
,IMP1
被
Ras
2
GTP
募集
,
导致
IMP1
发生泛素化并降解
,
同时
,
PP2A
也被激活
,
并使
KSR1
的
Ser
发生去磷酸化
,
392
的持续激活
,
这是通过改变蛋白激酶
C
(
proteinkina
2
[5]
sesC,PKC
)
的活性来实现的
,
表明
ERK
介导的
生物学效应与其信号的持续时间密切相关。
ERK
通路的负反馈调控主要是通过该通路的
几个核心激酶实现的。
ERK
可以磷酸化
MEK1/2
的
292212
Thr
和
Thr
,
阻碍
p21
激活蛋白
1
(
p21
2
activated
kinase1,PAK1
)
对
MEK
活性的加强
,
进而减弱
ERK
[6]
的活性。
ERK
还可以在多个位点对
Raf
进行磷酸
化
,Raf
的这种高度磷酸化阻碍了它与
Ras
2
GTP
的结
合
,
并且促进蛋白磷酸酶
2A
(
prorteinphosphatae2A,
PP2A
)
去磷酸化
Ras
2
GTP,
从而实现对
ERK
通路的
负反馈调控。蛋白磷酸酶
5
(
proteinphosphatase5,
PP5
)
是与
Raf
2
1
相关的抑制因子
,
它能够选择性地
使
Raf
2
1
的
Ser
去磷酸化
,
这是
Raf
2
1
激活所必需
338
的一个磷酸化位点。
PP5
介导
Raf
2
1
的
Ser
发生去
磷酸化从而抑制了
Raf
2
1
的活性
,
进而抑制
MEK
和
[7]
ERK
的活性
。
ERK
激活的负反馈调控可以限制
信号的持续时间并且使信号通路恢复到基础水平。
ERK
信号通路也存在正反馈调控。
ERK
对已
338
经激活的
Raf
进行磷酸化可以使它的活性提高
4
倍
,
而且有些磷酸化位点与参与抑制
Raf
活性的位
点是相同的。
ERK
对
Raf
磷酸化最终导致抑制还是
激活的机制仍不清楚。双特异性磷酸酶
6
(
dualspe
2
cificityphosphatase6,DUSP6
)
是一个双特异性磷酸
酶
,
定位于细胞质中
,
它可以使
ERK
去磷酸化而失
159197
活。
ERK
能够磷酸化
DUSP6
的
Ser
和
Ser
,
使
[8]
DUSP6
被蛋白酶降解
,
从而延长
ERK
信号的持续
17
这是
14
2
3
2
3
蛋白脱离复合物的基本条件。这两个过
程使得
KSR1
复合物转位并与细胞膜发生相互作
[11]
用
,
进而募集活化的
Raf1,
易化
MEK
的激活。同
时
,ERKs
也被募集到活化的
KSR1
复合物
,
易化其
磷酸化和激活
,
随后活化的
ERKs
从复合物中释放。
释放的
ERKs
转位到细胞质或者细胞核中并介导
ERKs
依赖的细胞功能。
第
1
期国际病理科学与临床杂志
[16]
第
29
卷
2.3
亚细胞定位
在许多信号系统中调控激酶均被限制在特定的
细胞区域
,
这在蛋白激酶
A
(
proteinkinaseA,PKA
)
信号通路中体现的最为充分。迄今已经发现了很多
A
激酶锚定蛋白。
ERK
的定位也对其功能发挥起重
[12]
要的作用
,
不同的定位产生不同的生物学效应
,
比如受到丝裂原刺激时
,
定位在细胞质中的
ERK
不
能够激活
c
2
fos
启动子并使细胞进入
S
期。
在静息细胞中
,ERK
级联反应的各个组分主要
定位于细胞质中
,
当受到细胞外刺激时
,ERK
级联
反应的各个激酶组分在细胞质中的分布发生改变。
Raf1
与
Ras
发生相互作用而被募集到细胞膜
,MEK,
ERK
和
RSK
从它们的锚定蛋白中释放
,
并且大多数
信号分子发生转位进入细胞核。然而这些激酶并不
含有核定位序列
(
nuclearlocalizationsequence,
NLS
)
。最新研究发现这种核质穿梭可能是由于与
核孔蛋白
(
nuclearporeprotein,NUP
)
发生了直接的
[13]
相互作用。目前
,ERK
和
MEK
核转位的机制仍
不清楚
,
需要更加深入的研究。
无论是在刺激前还是刺激后
,ERK
的定位很大
程度上依赖于它们与多种调控蛋白发生相互作用。
其中一种就是星形胶质细胞富含的一种磷酸化蛋白
PEA
2
15
(
phosphoproteinenrichedinastrocytes
[14]
15
)
,
它是一个广泛表达的
15kD
蛋白
,
含有一个
死亡效应结构域
(
death
2
effector
2
domain
)
。在细胞质
中
,PEA
2
15
与
ERK
结合
,
阻碍了
ERK
的核转位
,
但
是并没有抑制其激酶活性
,
因此导致
ERK
在核中的
活性减少但并没有影响它在细胞质中的活性。
PEA
2
15
阻碍
ERK
核转位的机制仍不清楚
,
可能是干扰了
ERK
与
NUP
的结合
,
也可能是
PEA
2
15
的
NES
(
nu
2
clearexportsequence
)
使得
ERK
保留在细胞质中
,
与
。因此
,PEA
2
15
作为一种细胞质调控
蛋白
,
控制
ERK
信号与细胞质中靶目标的作用。
2.4
级联反应各个环节存在多种亚型
MEK
类似
MEK1
和
MEK2
有
80%
的同源性
,ERK1
和
ERK2
也有
70%
的序列相似性
,
这些相似性主要集
[15]
不同的亚型在调控功能上存在不同。
MEK1
敲除
2
/
2
导致的
MEK1
老鼠胚胎在
10.5d
左右死亡
,
主要
是由于胎盘迷路区域血管发生的减少。另一方面
,
MEK2
老鼠却可以存活和生殖
,
而且没有观察到表
2
/
2
型的改变。
ERK1
缺陷小鼠可以存活、生殖、大小正
常
,
但是胸腺细胞的成熟存在缺陷。此外这些小鼠
纹状体的突触可塑性提高
,
可能是刺激依赖的
ERK2
磷酸化增高造成的。相反
,ERK2
缺陷的小鼠在发育
早期死亡
(
平均
6.5d
)
。总之
,
在调控某些生物过
程的时候
MEK1/2
和
ERK1/2
的功能似乎存在冗
余
,
但是在特定的条件下它们也展示了不同的功能
,
扩展了
ERK
级联反应的特异性。
2.5
非磷酸酶抑制物
非磷酸酶抑制物
Raf
激酶抑制子蛋白
(
Rafki
2
naseinhibitorprotein,RKIP
)
能够同时与
Raf
和
MEK
结合
,
但是这却阻碍了它们的相互作用。下调内源
性的
RKIP
能够激活
ERK
通路
,
说明在体内
RKIP
是
ERK
信号的负调控因子。另外
,
受到丝裂原刺激
后
,RKIP
与
Raf
发生分离从而激活
MEK
。在转移癌
细胞中
RKIP
下调
,
而且与细胞迁移有一定关系
,
因
[17]
此
,RKIP
可能是转移癌的抑制因子。
2.6
G
蛋白
7
次跨膜结构域受体
(
seventransmembrane
2
do
2
mainreceptor,7TMR
)
,
也称为
G
蛋白偶联受体
(
G
2
protein
2
coupledreceptors,GPCRs
)
。
7TMR
激活
ERK
信号通路起始于
G
蛋白的激活
,
对
ERK
信号通路的
调控主要是通过支架蛋白
β
2抑制蛋白
(
β
2
arrestins
)
[18]
来完成。
β
2抑制蛋白能够使膜表面受体内化
,
进
而阻碍
G
蛋白的激活
,
同时它还能够与其他的信号
分子结合
,
启动新的信号通路。
整合素
(
integrin
)
介导的细胞黏附胞外基质蛋
白能够激活
ERK
信号通路
,GPCR
介导的
ERK
的活
化也是通过整合素依赖的方式。在转染的
HEK293
和
NG108
2
15
(
neuroblastoma
×
glioma
杂交细胞
)
细
胞中
,
δ
2阿片肽受体
(
δ
2
opioidreceptor,DOR
)
能够以
整合素依赖的方式激活
ERK
信号通路
,
而且
DOR
介导的整合素的激活对磷脂酶
C
(
phospholipaseC,
[19]
PLC
)
敏感
。
2.7
其他
在大鼠心肌细胞中
,
质膜
Na
/H
交换子
1
++
(
plasmamembraneNa/Hexchanger1,NHE1
)
的
阻断可以抑制收缩引起的
Raf
2
1
和
ERK
的激活
,
而
对血管紧张素Ⅱ
(
angiotensin,Ang
Ⅱ
)
和内皮素
1
++
中在它们的激酶结构域。
MEK1
和
MEK2
在
N
端以
及富含
Pro
的区域只有
40%
同源性
,ERK1
和
ERK2
在
N
端和
C
端的侧翼序列同源性也比较低。
MEK1
和
MEK2
磷酸化
ERK
的能力是等同的
,ERK1
和
ERK2
也具有相似的激活动力学、细胞定位和底物
,
表明在大多数情况下它们的功能相似。
但是
,
基于生化特别是遗传学的研究发现
,
这些
18
第
1
期赵明哲
,
等
:ERK
信号通路的信号转导调控机制第
29
卷
(
endothelin1,ET
2
1
)
所诱导的
ERK
的激活却没有
regulatedkinasesphosphorylatemitogenactivatedproteinkinase
phosphatase3/DUSP6atserines159and197,twositescriticalfor
itsproteasomaldegradation[J].MolCellBiol,2005,25
(
2
)
:
854
2
864.
[9]
KorotayevK,ChaussepiedM,ivationisreg
2
ulatedbyE2F1andisessentialforE2F1
2
inducedSphaseentry
[J].CellSignal,2008,20
(
6
)
:1221
2
1226.
[10]PullikuthAK,ldmediatedregulationofMAPK
signalingandcytoskeletaldynamics:Aperspective[J].CellSig
2
nal,2007,19
(
8
)
:1621
2
1632.
[11]MullerJ,OryS,CopelandT,etal.C
2
TAK1regulatesRassigna
2
lingbyphosphorylatingtheMAPKscaffold,KSR1[J].MolCell,
2001,8
(
5
)
:983
2
993.
[12]HardingA,TianT,WestburyE,lularlocalizationde
2
terminesMAPkinasesignaloutput[J].CurrentBiol,2005,15
(
9
)
:869
2
873.
[13]WhitehurstAW,WilsbacherFL,YouY,2entersthe
nucleusbyacarrier
2
independentmechanism[J].ProcNatAcad
SciUSA,2002,99
(
11
)
:7496
2
7501.
[14]FormstecherE,RamosJW,FauquetM,
2
15mediates
cytoplasmicsequestrationofERKMAPKinase[J].DevelopCell,
2001,1
(
2
)
:239
2
250.
[15]WhitehurstAW,RobinsonFL,MooreMS,theffec
2
tordomainProteinPEA
2
15preventsnuclearentryofERK2byin
2
hibitingrequiredinteraction[J].JBiolChem,2004,279
(
13
)
:
12840
2
12847.
[16]AouadiM,Binetruy1B,CaronL,MAPKsindevel
2
opmentanddifferentiation:lessonsfromknockoutmice[J].Bio
2
chimie,2006,88
(
9
)
:1091
2
1098.
[17]SchuiererMM,BatailleF,WeissTS,aseinhibitor
proteinisdownregulatedinhepatocellularcarcinoma[J].Oncol
Rep,2006,16
(
3
)
:451
2
456.
[18]ViolinJD,LefkowitzRJ.
β
2
arrestin
2
biasedligandsatseven
2
trans
2
membranereceptors[J].TrendsPharmacolSci,2007,28
(
8
)
:
416
2
422.
[19]EisingerDA,AmmerH.
δ
2
OpioidreceptorsactivateERK/MAP
kinaseviaintegrin
2
stimulatedreceptortyrosinekinases[J].Cell
Signal,2008,20
(
12
)
:2324
2
2331.
[20]PedersenSF,DarborgBV,RentschML,tionofmito
2
gen
2
activatedproteinkinasepathwaysbytheplasmamembrane
Na
+
/H
+
exchanger,NHE1[J].ArchBiochemBiophy,2007,
462
(
2
)
:195
2
201.
[21]PanMR,ChangHC,
2
steroidalanti
2
inflammatory
drugssuppresstheERKsignalingpathwayviablockofRas/c
2
Raf
interactionandactivationofMAPkinasephosphatases[J].Cell
Signal,2008,20
(
6
)
:1134
2
1141.
影响。另外在大鼠大动脉平滑肌细胞中
,Ang
Ⅱ可
以激活
NHE1
和
ERK,
阻断
NHE1
或者去除胞外的
。提示
NHE1
可能是
存在于
ERK
上游的调控因子。
3
展望
ERK
信号通路是最重要的信号转导途径之一
,
它能够调节细胞的增殖、分化等多种生物反应
,
甚至
在行为反应和认知方面如学习、记忆等方面也起关
键作用。异常的
ERK
信号通路会诱发许多病变
,
如
肿瘤生成等
,
所以许多
MEK
和
ERK
抑制剂得以开
发
,
如非甾体抗炎症药物
(
non
2
steroidalanti
2
inflam
2
matorydrug,NSAID
)
NS398,
能够阻断
Ras
和
c
2
Raf
[21]
的相互作用
,
抑制
ERK
信号通路的激活
,
从而使
基质金属蛋白酶2
2
(
matrixmetalloproteinase
2
2,MMP
2
2
)
失活
,
抑制癌细胞的生长和肿瘤转移。但是由于
ERK
信号通路调控的复杂性
,
使得这些抑制剂存在
Na
后
ERK
活性大大降低
+[20]
很多副作用。因此
,
研究
ERK
信号转导通路的调控
机制有助于找到直接调控
ERK
功能的蛋白和阐明
其如何参与
ERK
相关疾病
,
从而开发出靶向性更
好、副作用更小的药物。
参 考 文 献
[1]
AlmogT,nactivatedproteinkinases
(
MAPKs
)
as
rugulatorsofspermatogenesisandspermatozoafunctions[J].Mol
CellEndocrinol,2008,282
(
1
2
2
)
:39
2
44.
[2]
SpickettCM,PittAR,MorriceN,micanalysisof
phosphorylation,oxidationandnitrosylationinsignaltransduction
[J].BiochimBiophysActa,2006,1764
(
12
)
:1823
2
1841.
[3]
McCubreyJA,SteelmanLS,ChappellWH,fthe
Raf/MEK/ERKpathwayincellgrowth,malignant,transformation
anddrugresistance[J].BiochimBiophysActa,2007,1773
(
8
)
:1263
2
1284.
[4]
MurphyLO,gnalspecificity:therightplaceat
therighttime[J].TrendsBiochemSci,2006,31
(
5
)
:268
2
275.
[5]
MsantosSDM,VerveerPJ,factor
2
induced
MAPKnetworktopologyshapesErkresponsedeterminingPC
2
12
cellfate[J].NatCellBiol,2007,9
(
3
)
:324
2
330.
[6]
ParkER,EblenST,1activationbyPAK:Ano
2
velmechanism[J].CellSignal,2007,19
(
7
)
:1488
2
1496.
[7]
vonKriegsheimA,PittA,GrindlayGJ,tionofthe
Raf
2
MEK
2
ERKpathwaybyproteinphosphatase5[J].NatCell
Biol,2006,8
(
9
)
:1011
2
1016.
[8]
MarchettiS,GimondC,ChambardJC,ellularsignal
2
19
2024年4月24日发(作者：希亦竹)
第
29
卷第
1
期
2009
年
2
月
国际病理科学与临床杂志
InternationalJournalofPathologyandClinicalMedicine
Vol.29
No.1
Feb.
2009
ERK
信号通路的信号转导调控机制
赵明哲
1,2
,
刘靖华
2
,
李玉花
1
,
姜勇
2
(
1.
东北林业大学生命科学学院发育生物学实验室
,
哈尔滨
150040;2.
南方医科大学广东省蛋白质组学重点实验室
,
广州
510515
)
[
摘要
]
胞外信号调控激酶
(
ERK
)
是发现的第
1
个丝裂原活化蛋白激酶
(
MAPK
)
,
它调控多种重要的细胞生
物学过程
,
包括细胞增殖、分化和凋亡等。
ERK
信号级联反应能够特异地介导广泛的生物学过程
,
其机制主要是通
过信号的反馈调控
,
与支架蛋白的相互作用
,
亚细胞定位的改变
,
在级联反应的每一个环节存在不同功能的多种组
分
,
细胞内非磷酸酶抑制物和
G
蛋白等的调控实现的。
[
关键词
]
激酶
;
亚细胞定位
;
支架蛋白
;
信号调控
[
中图分类号
]
R392.4
[
文献标识码
]
A
[
文章编号
]
1673
2
2588
(
2009
)
01
2
0015
2
05
RegulatorymechanismsofERKsignaltransductionpathway
ZHAOMingzhe
1,2
,LIUJinghua,LIYuhua,JIANGYong
212
(
1
.LaboratoryofDevelopmentalBiology,SchoolofLifeScience,NortheastForestryUniversity,Harbin
150040
;
2
.GuangDongProvincialKeyLaboratoryofFunctionalProteomics,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou
510515
,China
)
[Abstract]
Extracellularsignal
2
regulatedkinase
(
ERK
)
,thefirstmitogen
2
activatedproteinki
2
nase
(
MAPK
)
tobeidentified,controlsmanykindsofimportantcellbiologicalprocesses,suchascell
proliferation,differentiation,gnalcascadespecificullyregulatesvariousbio
2
logicalprocesses,themechanismsofwhichincludingregulationbyfeedbackloops,interactionwithspe
2
cificscaffoldproteins,changesinsubcellularlocalization,presenceofmultiplecomponentswithdistinct
functionsineachtierofthecascade,nonphosphataseinhibitorsofERKsignalingandGprotein.
[Keywords]
kinase;
subcellularlocalization;
scaffoldprotein;
signalregulation
[IntJPatholClinMed,2009,29
(
1
)
:0015
2
05]
丝裂原活化蛋白激酶
(
mitogen
2
activatedprotein
kinase,MAPK
)
是真核生物中广泛存在的一类丝氨
酸
/
苏氨酸蛋白激酶。在哺乳动物中已经发现了
4
种不同的
MAPK,
它们分别是胞外信号调控激酶
(
extracellularsignal
2
regulatedkinase,ERK
)
、
c
2
JunN
末端激酶
(
c
2
JunN
2
terminalkinase,JNK
)
、
p38
丝裂
原活化蛋白激酶
(
p38mitogen
2
activatedproteinki
2
nase,p38
)
和胞外信号调控激酶
5
(
extracellularsig
2
nal
2
regulatedkinase5,ERK5
)
。
MAPK
级联反应一
般由
3
至
5
个环节组成
:
丝裂原活化蛋白
4
激酶
(
mitogen
2
activatedprotein4kinase,MAP4K
)
、丝裂原
活化蛋白
3
激酶
(
MAP3K
)
、丝裂原活化蛋白
2
激酶
(
MAP2K
)
、
MAPK
和
MAPK
活化蛋白激酶
(
MAPK
2
activatingproteinkinase,MAPKAPK
)
,
其中
MAP3K,
[1]
MAP2K
和
MAPK
是级联反应的中心
(
图
1
)
。受
到刺激后
MAP3K
磷酸化
MAP2K
的
Ser/Thr
残基并
将其激活
,
双重特异性磷酸激酶
MAP2K
磷酸化
MAPK
的
Thr/Tyr
残基并将其激活
[2]
。与其他
收稿日期
:2008-11-05
修回日期
:2008-12-22
作者简介
:
赵明哲
,
硕士研究生
,
主要从事磷酸化蛋白质组学和质谱技术的研究。
通讯作者
:
姜勇
,E
2
mail:yjiang@
基金项目
:
国家自然科学基金
(
30670828,30670829,30572151
)
;
国家自然科学基金委员会
-
广东省人民政府自然科学联合基金
(
U0632004
)
。
ThisworkwassupportedbyNationalNaturalScienceFoundation
(
30670828,30670829,30572151
)
andJointFundof
NSFCwiththeGuangdongProvincialGovernment
(
U0632004
)
.
15
第
1
期国际病理科学与临床杂志
第
29
卷
MAPK
信号通路相比
,ERK
级联反应可被多种刺激
teincoupledreceptor,GPCR
)
等
,
并参与调控增殖、分
激活
,
如受体酪氨酸激酶、
G
蛋白偶联受体
(
G
2
pro
2化、凋亡等过程。
图
1
丝裂原活化蛋白激酶
(
MAPK
)
级联反应。
LAD:
参与活化
ERK5
的一个接头蛋白
;MNK:MAPK
相互作用丝氨酸
/
苏氨
酸激酶
;MSK:
一种
MAPKAPK,
能够被
ERK
和
p38
激活。
Fig.1
Mitogen
2
activatedproteinkinase
(
MAPK
)
cascades.
LAD:andadaptorproteinthatparticipatesintheactivationofERK5;
MNK:MAPKinteractingserine/threoninekinase;MSK:aMAPKAPKthatcanbeactivatedbybothEPKandp38.
1
ERK
信号通路的组成及转导
Ras/Raf/MEK/ERK
是
ERK
通路的主要途
(
capbindingprotein,CBP
)
等。
径。
Ras
是一条多肽链组成的单体蛋白
,
其分子
质量为
21kD
(
1D=1u
)
,
具有内源性
GTP
酶活性
,
可催化
GTP
分解为
GDP
。
Raf
是分子质量为
40
～
75
kD
的丝氨酸
/
苏氨酸
(
Ser/Thr
)
蛋白激酶
,
为一种
MAP3K,
有
A
2
Raf,B
2
Raf
和
Raf
2
13
种同工酶。
MEK
(
MAPkinasekinase
)
属于
MAP2K
家族成员
,
有
MEK1
和
MEK2
两种亚型
,
分子质量分别为
44kD
和
45kD,
能够磷酸化酪氨酸
/
苏氨酸
(
Tyr/Thr
)
残基
,
[3]
当细胞外刺激物
(
如生长因子
)
与相应受体结
合后
,
生长因子受体结合蛋白
2
(
growthfactorrecep
2
tor
2
boundprotein2,Grb2
)
与激活的受体结合
,
再与
鸟苷酸交换因子
(
guaninenucleotideexchangefactor,
GEF
)
SOS
的
C
端富含脯氨酸的序列相互作用形成
受体2
Grb2
2
SOS
复合物。
SOS
与受体或受体底物上
的酪氨酸
(
Tyr
)
磷酸化位点结合
,
导致细胞质蛋白
SOS
向膜转位
,
并在
Ras
附近形成高浓度的
SOS,
SOS
与
Ras
2
GDP
结合
,
促使
GTP
取代
Ras
上的
GDP
其作用是磷酸化并激活下游底物
ERK1/2
。
ERK
属
于
Ser/Thr
蛋白激酶
,
有
ERK1
和
ERK2
两种亚型
,
分子质量分别是
44kD
和
42kD
。
ERK
下游的
MAPKAPK
主要是
90kD
核糖体
S6
激酶
(
90kDri
2
bosomalS6kinase,RSK
)
,
它可以独立地转位进入细
而活化
Ras
。活化的
Ras
作为衔接蛋白与
Raf
结合
,
将
Raf
从细胞质转移到细胞膜
[4]
。
Raf
被
Raf
激酶
激活后
,
其
C
端催化区域能与
MEK
结合
,
并使
MEK
催化区中
Thr
和
Ser
磷酸化
,
从而使
MEK
激活。
MEK
可使
ERK
的酶催化区域的
TXY
基序磷酸化而
胞核并磷酸化一系列底物
,
如
c
2
Fos
、帽结合蛋白
16
活化。
ERK
是
Ras
丝裂原信号转导下游的核心元
第
1
期赵明哲
,
等
:ERK
信号通路的信号转导调控机制第
29
卷
件。激活的
ERK
可促进细胞质靶蛋白磷酸化或调
节其他蛋白激酶的活性
,
更重要的是激活的
ERK
进
入核内
,
促进多种转录因子磷酸化
,
如
ERK
促进血
清反应因子
(
serumresponsefactor,SRF
)
磷酸化
,
使
其与含有血清反应元件
(
serumresponseelement,
SRE
)
的靶基因启动子相结合
,
增强转录活性。
2
ERK
信号转导的调控机制
2.1
反馈调控
ERK
可以通过反馈调控来增加
(
正反馈
)
或者
减弱
(
负反馈
)
ERK
活性
,
从而实现对
ERK
信号强
时间
,
增强
ERK
的活性。
CyclinD/CDK4,6
2
pRB
2
E2F
通路处于多种丝裂原信号级联的下游
,
其中也
包括
ERK
信号通路。
E2F
转录因子
1
(
E2Ftran
2
scriptionfactor1,E2F1
)
能够诱导
ERK
发生磷酸化
而激活
,
这是一个转录依赖的过程。
ERK
诱导细胞
周期蛋白
D1
(
cyclinD1
)
的表达
,
进而激活
E2F1,
这
是细胞进入
S
期所必需的。两条信号通路之间存在
[9]
正反馈调节
,
从而增强
ERK
和
E2F1
的活性。
2.2
支架蛋白
度和持续时间的控制。其中信号的持续时间是决定
ERK
信号输出的主要因素
,
如在
PC12
细胞中
,
表皮
生长因子
(
epidermalgrowthfactor,EGF
)
能够引起细
胞增殖
,
而神经生长因子
(
nervegrowthfactor,NGF
)
则会引起轴突外向生长
(
分化
)
。进一步研究发现
EGF
刺激引起
ERK
短暂的激活
,
而
NGF
引起
ERK
支架蛋白
(
scaffoldprotein
)
形成多酶复合物不
仅可以使激酶的级联反应组分在空间上靠近
,
而且
可以保护级联反应不受其他无关刺激的影响
,
将信
号快速转导至下游。
MAPK
信号通路的第一个支架
[10]
蛋白
Ste5p
是在酵母中发现的。
Fus3
和
Kss1
(
两
种
MAPK
)
拥有共同的激活子
Ste11p
(
MAP3K
)
和
Ste7p
(
MAP2K
)
,Fus3
主要参与了酵母的交配反应
,
而
Kss1
主要参与菌丝的生长。
Ste5p
能够同时与
Ste11p,Ste7p
和
Fus
结合
,
但是
Ste5p
与
Kss1
的结
合相对较弱。
Kss1
主要转导低水平、长时间和支架
蛋白非依赖性的信号
,
而
Fus3
则转导支架蛋白依赖
性的信号
,
表明支架蛋白对
ERK
信号的转导发挥了
重要的调控作用。
在调控哺乳动物信号级联反应中也有支架蛋白
的存在
,
但是大部分的支架蛋白与酵母中发现的支
架蛋白只有很少或者根本不存在序列的相似性。
Ras1
激酶抑制子
(
kinasesuppressorofRas1,KSR1
)
是目前研究较为透彻的支架蛋白
,
是
ERK
级联反
应的一个关键组分。在静息的细胞中
,KSR1
与
MEK
相互关联
,
而不是
ERK
或者
Raf
激酶。另
外
,KSR1
还与
c
2
Tak1
(
Cdc25C
2
associatedkinase
1
)
、接头蛋白
14
2
3
2
3
、非活化
PP2A
和抑制性
E3
泛素连接酶
IMP1
发生相互作用
,
其中
c
2
Tak1
可
392
以组成性的磷酸化其
Ser
,IMP1
则有助于
KSR1
复合物在细胞质中定位。当受到刺激后
,IMP1
被
Ras
2
GTP
募集
,
导致
IMP1
发生泛素化并降解
,
同时
,
PP2A
也被激活
,
并使
KSR1
的
Ser
发生去磷酸化
,
392
的持续激活
,
这是通过改变蛋白激酶
C
(
proteinkina
2
[5]
sesC,PKC
)
的活性来实现的
,
表明
ERK
介导的
生物学效应与其信号的持续时间密切相关。
ERK
通路的负反馈调控主要是通过该通路的
几个核心激酶实现的。
ERK
可以磷酸化
MEK1/2
的
292212
Thr
和
Thr
,
阻碍
p21
激活蛋白
1
(
p21
2
activated
kinase1,PAK1
)
对
MEK
活性的加强
,
进而减弱
ERK
[6]
的活性。
ERK
还可以在多个位点对
Raf
进行磷酸
化
,Raf
的这种高度磷酸化阻碍了它与
Ras
2
GTP
的结
合
,
并且促进蛋白磷酸酶
2A
(
prorteinphosphatae2A,
PP2A
)
去磷酸化
Ras
2
GTP,
从而实现对
ERK
通路的
负反馈调控。蛋白磷酸酶
5
(
proteinphosphatase5,
PP5
)
是与
Raf
2
1
相关的抑制因子
,
它能够选择性地
使
Raf
2
1
的
Ser
去磷酸化
,
这是
Raf
2
1
激活所必需
338
的一个磷酸化位点。
PP5
介导
Raf
2
1
的
Ser
发生去
磷酸化从而抑制了
Raf
2
1
的活性
,
进而抑制
MEK
和
[7]
ERK
的活性
。
ERK
激活的负反馈调控可以限制
信号的持续时间并且使信号通路恢复到基础水平。
ERK
信号通路也存在正反馈调控。
ERK
对已
338
经激活的
Raf
进行磷酸化可以使它的活性提高
4
倍
,
而且有些磷酸化位点与参与抑制
Raf
活性的位
点是相同的。
ERK
对
Raf
磷酸化最终导致抑制还是
激活的机制仍不清楚。双特异性磷酸酶
6
(
dualspe
2
cificityphosphatase6,DUSP6
)
是一个双特异性磷酸
酶
,
定位于细胞质中
,
它可以使
ERK
去磷酸化而失
159197
活。
ERK
能够磷酸化
DUSP6
的
Ser
和
Ser
,
使
[8]
DUSP6
被蛋白酶降解
,
从而延长
ERK
信号的持续
17
这是
14
2
3
2
3
蛋白脱离复合物的基本条件。这两个过
程使得
KSR1
复合物转位并与细胞膜发生相互作
[11]
用
,
进而募集活化的
Raf1,
易化
MEK
的激活。同
时
,ERKs
也被募集到活化的
KSR1
复合物
,
易化其
磷酸化和激活
,
随后活化的
ERKs
从复合物中释放。
释放的
ERKs
转位到细胞质或者细胞核中并介导
ERKs
依赖的细胞功能。
第
1
期国际病理科学与临床杂志
[16]
第
29
卷
2.3
亚细胞定位
在许多信号系统中调控激酶均被限制在特定的
细胞区域
,
这在蛋白激酶
A
(
proteinkinaseA,PKA
)
信号通路中体现的最为充分。迄今已经发现了很多
A
激酶锚定蛋白。
ERK
的定位也对其功能发挥起重
[12]
要的作用
,
不同的定位产生不同的生物学效应
,
比如受到丝裂原刺激时
,
定位在细胞质中的
ERK
不
能够激活
c
2
fos
启动子并使细胞进入
S
期。
在静息细胞中
,ERK
级联反应的各个组分主要
定位于细胞质中
,
当受到细胞外刺激时
,ERK
级联
反应的各个激酶组分在细胞质中的分布发生改变。
Raf1
与
Ras
发生相互作用而被募集到细胞膜
,MEK,
ERK
和
RSK
从它们的锚定蛋白中释放
,
并且大多数
信号分子发生转位进入细胞核。然而这些激酶并不
含有核定位序列
(
nuclearlocalizationsequence,
NLS
)
。最新研究发现这种核质穿梭可能是由于与
核孔蛋白
(
nuclearporeprotein,NUP
)
发生了直接的
[13]
相互作用。目前
,ERK
和
MEK
核转位的机制仍
不清楚
,
需要更加深入的研究。
无论是在刺激前还是刺激后
,ERK
的定位很大
程度上依赖于它们与多种调控蛋白发生相互作用。
其中一种就是星形胶质细胞富含的一种磷酸化蛋白
PEA
2
15
(
phosphoproteinenrichedinastrocytes
[14]
15
)
,
它是一个广泛表达的
15kD
蛋白
,
含有一个
死亡效应结构域
(
death
2
effector
2
domain
)
。在细胞质
中
,PEA
2
15
与
ERK
结合
,
阻碍了
ERK
的核转位
,
但
是并没有抑制其激酶活性
,
因此导致
ERK
在核中的
活性减少但并没有影响它在细胞质中的活性。
PEA
2
15
阻碍
ERK
核转位的机制仍不清楚
,
可能是干扰了
ERK
与
NUP
的结合
,
也可能是
PEA
2
15
的
NES
(
nu
2
clearexportsequence
)
使得
ERK
保留在细胞质中
,
与
。因此
,PEA
2
15
作为一种细胞质调控
蛋白
,
控制
ERK
信号与细胞质中靶目标的作用。
2.4
级联反应各个环节存在多种亚型
MEK
类似
MEK1
和
MEK2
有
80%
的同源性
,ERK1
和
ERK2
也有
70%
的序列相似性
,
这些相似性主要集
[15]
不同的亚型在调控功能上存在不同。
MEK1
敲除
2
/
2
导致的
MEK1
老鼠胚胎在
10.5d
左右死亡
,
主要
是由于胎盘迷路区域血管发生的减少。另一方面
,
MEK2
老鼠却可以存活和生殖
,
而且没有观察到表
2
/
2
型的改变。
ERK1
缺陷小鼠可以存活、生殖、大小正
常
,
但是胸腺细胞的成熟存在缺陷。此外这些小鼠
纹状体的突触可塑性提高
,
可能是刺激依赖的
ERK2
磷酸化增高造成的。相反
,ERK2
缺陷的小鼠在发育
早期死亡
(
平均
6.5d
)
。总之
,
在调控某些生物过
程的时候
MEK1/2
和
ERK1/2
的功能似乎存在冗
余
,
但是在特定的条件下它们也展示了不同的功能
,
扩展了
ERK
级联反应的特异性。
2.5
非磷酸酶抑制物
非磷酸酶抑制物
Raf
激酶抑制子蛋白
(
Rafki
2
naseinhibitorprotein,RKIP
)
能够同时与
Raf
和
MEK
结合
,
但是这却阻碍了它们的相互作用。下调内源
性的
RKIP
能够激活
ERK
通路
,
说明在体内
RKIP
是
ERK
信号的负调控因子。另外
,
受到丝裂原刺激
后
,RKIP
与
Raf
发生分离从而激活
MEK
。在转移癌
细胞中
RKIP
下调
,
而且与细胞迁移有一定关系
,
因
[17]
此
,RKIP
可能是转移癌的抑制因子。
2.6
G
蛋白
7
次跨膜结构域受体
(
seventransmembrane
2
do
2
mainreceptor,7TMR
)
,
也称为
G
蛋白偶联受体
(
G
2
protein
2
coupledreceptors,GPCRs
)
。
7TMR
激活
ERK
信号通路起始于
G
蛋白的激活
,
对
ERK
信号通路的
调控主要是通过支架蛋白
β
2抑制蛋白
(
β
2
arrestins
)
[18]
来完成。
β
2抑制蛋白能够使膜表面受体内化
,
进
而阻碍
G
蛋白的激活
,
同时它还能够与其他的信号
分子结合
,
启动新的信号通路。
整合素
(
integrin
)
介导的细胞黏附胞外基质蛋
白能够激活
ERK
信号通路
,GPCR
介导的
ERK
的活
化也是通过整合素依赖的方式。在转染的
HEK293
和
NG108
2
15
(
neuroblastoma
×
glioma
杂交细胞
)
细
胞中
,
δ
2阿片肽受体
(
δ
2
opioidreceptor,DOR
)
能够以
整合素依赖的方式激活
ERK
信号通路
,
而且
DOR
介导的整合素的激活对磷脂酶
C
(
phospholipaseC,
[19]
PLC
)
敏感
。
2.7
其他
在大鼠心肌细胞中
,
质膜
Na
/H
交换子
1
++
(
plasmamembraneNa/Hexchanger1,NHE1
)
的
阻断可以抑制收缩引起的
Raf
2
1
和
ERK
的激活
,
而
对血管紧张素Ⅱ
(
angiotensin,Ang
Ⅱ
)
和内皮素
1
++
中在它们的激酶结构域。
MEK1
和
MEK2
在
N
端以
及富含
Pro
的区域只有
40%
同源性
,ERK1
和
ERK2
在
N
端和
C
端的侧翼序列同源性也比较低。
MEK1
和
MEK2
磷酸化
ERK
的能力是等同的
,ERK1
和
ERK2
也具有相似的激活动力学、细胞定位和底物
,
表明在大多数情况下它们的功能相似。
但是
,
基于生化特别是遗传学的研究发现
,
这些
18
第
1
期赵明哲
,
等
:ERK
信号通路的信号转导调控机制第
29
卷
(
endothelin1,ET
2
1
)
所诱导的
ERK
的激活却没有
regulatedkinasesphosphorylatemitogenactivatedproteinkinase
phosphatase3/DUSP6atserines159and197,twositescriticalfor
itsproteasomaldegradation[J].MolCellBiol,2005,25
(
2
)
:
854
2
864.
[9]
KorotayevK,ChaussepiedM,ivationisreg
2
ulatedbyE2F1andisessentialforE2F1
2
inducedSphaseentry
[J].CellSignal,2008,20
(
6
)
:1221
2
1226.
[10]PullikuthAK,ldmediatedregulationofMAPK
signalingandcytoskeletaldynamics:Aperspective[J].CellSig
2
nal,2007,19
(
8
)
:1621
2
1632.
[11]MullerJ,OryS,CopelandT,etal.C
2
TAK1regulatesRassigna
2
lingbyphosphorylatingtheMAPKscaffold,KSR1[J].MolCell,
2001,8
(
5
)
:983
2
993.
[12]HardingA,TianT,WestburyE,lularlocalizationde
2
terminesMAPkinasesignaloutput[J].CurrentBiol,2005,15
(
9
)
:869
2
873.
[13]WhitehurstAW,WilsbacherFL,YouY,2entersthe
nucleusbyacarrier
2
independentmechanism[J].ProcNatAcad
SciUSA,2002,99
(
11
)
:7496
2
7501.
[14]FormstecherE,RamosJW,FauquetM,
2
15mediates
cytoplasmicsequestrationofERKMAPKinase[J].DevelopCell,
2001,1
(
2
)
:239
2
250.
[15]WhitehurstAW,RobinsonFL,MooreMS,theffec
2
tordomainProteinPEA
2
15preventsnuclearentryofERK2byin
2
hibitingrequiredinteraction[J].JBiolChem,2004,279
(
13
)
:
12840
2
12847.
[16]AouadiM,Binetruy1B,CaronL,MAPKsindevel
2
opmentanddifferentiation:lessonsfromknockoutmice[J].Bio
2
chimie,2006,88
(
9
)
:1091
2
1098.
[17]SchuiererMM,BatailleF,WeissTS,aseinhibitor
proteinisdownregulatedinhepatocellularcarcinoma[J].Oncol
Rep,2006,16
(
3
)
:451
2
456.
[18]ViolinJD,LefkowitzRJ.
β
2
arrestin
2
biasedligandsatseven
2
trans
2
membranereceptors[J].TrendsPharmacolSci,2007,28
(
8
)
:
416
2
422.
[19]EisingerDA,AmmerH.
δ
2
OpioidreceptorsactivateERK/MAP
kinaseviaintegrin
2
stimulatedreceptortyrosinekinases[J].Cell
Signal,2008,20
(
12
)
:2324
2
2331.
[20]PedersenSF,DarborgBV,RentschML,tionofmito
2
gen
2
activatedproteinkinasepathwaysbytheplasmamembrane
Na
+
/H
+
exchanger,NHE1[J].ArchBiochemBiophy,2007,
462
(
2
)
:195
2
201.
[21]PanMR,ChangHC,
2
steroidalanti
2
inflammatory
drugssuppresstheERKsignalingpathwayviablockofRas/c
2
Raf
interactionandactivationofMAPkinasephosphatases[J].Cell
Signal,2008,20
(
6
)
:1134
2
1141.
影响。另外在大鼠大动脉平滑肌细胞中
,Ang
Ⅱ可
以激活
NHE1
和
ERK,
阻断
NHE1
或者去除胞外的
。提示
NHE1
可能是
存在于
ERK
上游的调控因子。
3
展望
ERK
信号通路是最重要的信号转导途径之一
,
它能够调节细胞的增殖、分化等多种生物反应
,
甚至
在行为反应和认知方面如学习、记忆等方面也起关
键作用。异常的
ERK
信号通路会诱发许多病变
,
如
肿瘤生成等
,
所以许多
MEK
和
ERK
抑制剂得以开
发
,
如非甾体抗炎症药物
(
non
2
steroidalanti
2
inflam
2
matorydrug,NSAID
)
NS398,
能够阻断
Ras
和
c
2
Raf
[21]
的相互作用
,
抑制
ERK
信号通路的激活
,
从而使
基质金属蛋白酶2
2
(
matrixmetalloproteinase
2
2,MMP
2
2
)
失活
,
抑制癌细胞的生长和肿瘤转移。但是由于
ERK
信号通路调控的复杂性
,
使得这些抑制剂存在
Na
后
ERK
活性大大降低
+[20]
很多副作用。因此
,
研究
ERK
信号转导通路的调控
机制有助于找到直接调控
ERK
功能的蛋白和阐明
其如何参与
ERK
相关疾病
,
从而开发出靶向性更
好、副作用更小的药物。
参 考 文 献
[1]
AlmogT,nactivatedproteinkinases
(
MAPKs
)
as
rugulatorsofspermatogenesisandspermatozoafunctions[J].Mol
CellEndocrinol,2008,282
(
1
2
2
)
:39
2
44.
[2]
SpickettCM,PittAR,MorriceN,micanalysisof
phosphorylation,oxidationandnitrosylationinsignaltransduction
[J].BiochimBiophysActa,2006,1764
(
12
)
:1823
2
1841.
[3]
McCubreyJA,SteelmanLS,ChappellWH,fthe
Raf/MEK/ERKpathwayincellgrowth,malignant,transformation
anddrugresistance[J].BiochimBiophysActa,2007,1773
(
8
)
:1263
2
1284.
[4]
MurphyLO,gnalspecificity:therightplaceat
therighttime[J].TrendsBiochemSci,2006,31
(
5
)
:268
2
275.
[5]
MsantosSDM,VerveerPJ,factor
2
induced
MAPKnetworktopologyshapesErkresponsedeterminingPC
2
12
cellfate[J].NatCellBiol,2007,9
(
3
)
:324
2
330.
[6]
ParkER,EblenST,1activationbyPAK:Ano
2
velmechanism[J].CellSignal,2007,19
(
7
)
:1488
2
1496.
[7]
vonKriegsheimA,PittA,GrindlayGJ,tionofthe
Raf
2
MEK
2
ERKpathwaybyproteinphosphatase5[J].NatCell
Biol,2006,8
(
9
)
:1011
2
1016.
[8]
MarchettiS,GimondC,ChambardJC,ellularsignal
2
19