2024年4月24日发(作者：宇文蓓)
LSD1抑制剂的研究进展
组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）是一种黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖
的去甲基化酶，能够去除H3K4和H3K9的单、双甲基。研究发现LSD1在众多肿瘤中高
表达，与癌症密切相关。本文对LSD1的结构、催化反应机理，以及近几年LSD1抑制剂
的研究进展作一综述。
标签：组蛋白；LSD1；抑制剂；进展
2004年，哈佛医学院施扬课题组发现了第一个组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1
（Lysine Specific Demethylase 1，LSD1）。该课题组首次确认组蛋白甲基化是一个动态
平衡过程。这一发现对组蛋白修饰的作用机制及其相应的药物研究提供了全新思路。LSD1
是一种黄素腺嘌呤二核苷酸依赖的去甲基化酶，能够去除H3K4和H3K9的单、双甲基，
从而调节组蛋白和其他蛋白的相互作用，并影响基因转录的激活、抑制和染色体失活等过
程。
1 LSD1的结构
LSD1含有852个氨基酸，晶体结构显示LSD1主要由三部分组成：N端的SWIRM
(Swi3p/Rsc8p/Moira)结构域，C端的胺基氧化酶(AOL)结构域，该区域分为FAD结合结
构域和底物结合结构域，两者组成催化活性中心，以及中心定位的Tower结构域。Tower
结构域具有两条反向平衡的α螺旋，对LSD1的活性起重要的作用[1]。LSD1是胺基氧化
酶的同源蛋白，与多胺氧化酶（PAO）的相似度为22.4%，与单胺氧化酶A和B（MAO-A,
MAO-B）的相似度为17.6%。
2催化反应机理
LSD1催化氧化反应时，要求胺基底物上必须有一个质子，因此其只能催化含有单甲
基和双甲基的赖氨酸底物。LSD1与底物反应时，FAD从甲基化的组蛋白赖氨酸中得到质
子，生成FADH2，甲基化的赖氨酸失去质子生成亚胺中间体，FADH2被氧化生成FAD和
H2O2，亚胺中间体加水后生成胺基和甲醛[2]。
LSD1主要通过以下3个途径来调节基因的表达:①通过CoREST的SANT2结构域与
靶基因结合，引起H3K4去甲基化，从而导致转录抑制；②LSD1与雌激素/雄激素受体结
合后，能使H3K9去甲基化，引起激素受体依赖的基因转录激活；③LSD1通过对H3K4
的去甲基化，使得DNA甲基转移酶(DNMTs)的正调控因子DNMT3L能够与未甲基化的
K4位点结合，促进DNMTs的表达，引起DNA重新甲基化，从而导致基因转录抑制[3]。
3 LSD1抑制剂
LSD1能在多种肿瘤中高表达，是比较理想的抗肿瘤药物靶点。近年来的研究也证实
LSD1抑制剂对多种肿瘤模型有效，并表现出对肿瘤细胞的高选择性。目前有一些LSD1
抑制剂已经进入临床研究阶段。以下对近几年发现报道的LSD1抑制剂进行归纳总结。
3.1苯基环丙胺LSD1抑制剂LSD1与单胺氧化酶是同源蛋白，因此MAO抑制剂被用
来研究对LSD1的作用。Schule等发现MAO抑制剂苯基环丙胺①对LSD1有比较弱的抑
制作用。此外，MAO抑制剂优降宁；②也能够抑制LSD1的活性,但抑制率低、选择性差。
机制研究发现，其结构中的苯基环丙胺通过和FAD共价结合抑制了LSD1的活性，机理如
图1所示[4]。此后，以苯基环丙胺为母核的大量衍生物陆续开发出来,是当前研究最多的一
类LSD1抑制剂[5]。此类抑制剂由于和FAD产生共价结合，因此不能排除对其他含有FAD
2024年4月24日发(作者：宇文蓓)
LSD1抑制剂的研究进展
组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）是一种黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖
的去甲基化酶，能够去除H3K4和H3K9的单、双甲基。研究发现LSD1在众多肿瘤中高
表达，与癌症密切相关。本文对LSD1的结构、催化反应机理，以及近几年LSD1抑制剂
的研究进展作一综述。
标签：组蛋白；LSD1；抑制剂；进展
2004年，哈佛医学院施扬课题组发现了第一个组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1
（Lysine Specific Demethylase 1，LSD1）。该课题组首次确认组蛋白甲基化是一个动态
平衡过程。这一发现对组蛋白修饰的作用机制及其相应的药物研究提供了全新思路。LSD1
是一种黄素腺嘌呤二核苷酸依赖的去甲基化酶，能够去除H3K4和H3K9的单、双甲基，
从而调节组蛋白和其他蛋白的相互作用，并影响基因转录的激活、抑制和染色体失活等过
程。
1 LSD1的结构
LSD1含有852个氨基酸，晶体结构显示LSD1主要由三部分组成：N端的SWIRM
(Swi3p/Rsc8p/Moira)结构域，C端的胺基氧化酶(AOL)结构域，该区域分为FAD结合结
构域和底物结合结构域，两者组成催化活性中心，以及中心定位的Tower结构域。Tower
结构域具有两条反向平衡的α螺旋，对LSD1的活性起重要的作用[1]。LSD1是胺基氧化
酶的同源蛋白，与多胺氧化酶（PAO）的相似度为22.4%，与单胺氧化酶A和B（MAO-A,
MAO-B）的相似度为17.6%。
2催化反应机理
LSD1催化氧化反应时，要求胺基底物上必须有一个质子，因此其只能催化含有单甲
基和双甲基的赖氨酸底物。LSD1与底物反应时，FAD从甲基化的组蛋白赖氨酸中得到质
子，生成FADH2，甲基化的赖氨酸失去质子生成亚胺中间体，FADH2被氧化生成FAD和
H2O2，亚胺中间体加水后生成胺基和甲醛[2]。
LSD1主要通过以下3个途径来调节基因的表达:①通过CoREST的SANT2结构域与
靶基因结合，引起H3K4去甲基化，从而导致转录抑制；②LSD1与雌激素/雄激素受体结
合后，能使H3K9去甲基化，引起激素受体依赖的基因转录激活；③LSD1通过对H3K4
的去甲基化，使得DNA甲基转移酶(DNMTs)的正调控因子DNMT3L能够与未甲基化的
K4位点结合，促进DNMTs的表达，引起DNA重新甲基化，从而导致基因转录抑制[3]。
3 LSD1抑制剂
LSD1能在多种肿瘤中高表达，是比较理想的抗肿瘤药物靶点。近年来的研究也证实
LSD1抑制剂对多种肿瘤模型有效，并表现出对肿瘤细胞的高选择性。目前有一些LSD1
抑制剂已经进入临床研究阶段。以下对近几年发现报道的LSD1抑制剂进行归纳总结。
3.1苯基环丙胺LSD1抑制剂LSD1与单胺氧化酶是同源蛋白，因此MAO抑制剂被用
来研究对LSD1的作用。Schule等发现MAO抑制剂苯基环丙胺①对LSD1有比较弱的抑
制作用。此外，MAO抑制剂优降宁；②也能够抑制LSD1的活性,但抑制率低、选择性差。
机制研究发现，其结构中的苯基环丙胺通过和FAD共价结合抑制了LSD1的活性，机理如
图1所示[4]。此后，以苯基环丙胺为母核的大量衍生物陆续开发出来,是当前研究最多的一
类LSD1抑制剂[5]。此类抑制剂由于和FAD产生共价结合，因此不能排除对其他含有FAD