2024年4月25日发(作者：巨朝雨)
198
中国循环杂志 2018年2月 第33卷 第2期（总第236期）Chinese Circulation Journal，February，2018，Vol. 33 No.2（Serial No.236）
a report of the American College of Cardiology/American Heart receptor neprilysin inhibitor FDA approved for patients with heart
Association task force on clinical practice guidelines and the Heart failure[J]. Am Health Drug Benefits, 2015, 8(6): 330-334.
Failure Society of America[J]. Circulation, 2016, 134 (13): e282-293. [24] Braunwald E. The path to an angiotensin receptor antagonist-
DOI: 10. 1161/CIR. ysin inhibitor in the treatment of heart failure[J]. J Am Coll
[21] Kang G, Banerjee D. Neprilysin inhibitors in cardiovascular disease[J]. Cardiol, 2015, 65(10): 1029-1041. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2015. 01.
Curr Cardiol Rep, 2017, 19 (2): 16. DOI: 10. 1007/s11886-017-0827-033.
0. [25] Lippi G, Sanchis-Gomar F. Monitoring B-type natriuretic peptide in
[22] Williams B, Cockcroft JR, Kario K, et al. Effects of sacubitril/valsartan patients undergoing therapy with neprilysin inhibitors. An emerging
versus olmesartan on central hemodynamics in the elderly with systolic challenge?[J]. Int J Cardiol, 2016, 219: 111-114. DOI: 10.1016/j.
hypertension: The PARAMETER Study[J]. Hypertension, 2017, 69 (3): ijcard. 2016. 06. 019.
411-420. DOI: 10. 1161/hypertensionaha. 116. 08556. （收稿日期：2017-05-09）
[23] Fala L. Entresto (sacubitril/valsartan): first-in-class angiotensin （编辑：卢芳）
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂专栏
沙库巴曲缬沙坦的药代动力学和药效学特点
刘岳，汪芳
摘要 沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物，通过对阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑
啡肽酶，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用。本文就沙库巴曲缬沙坦的药代动力学和药效学
特点进行简单的阐述。
关键词 心力衰竭；沙库巴曲缬沙坦；药代动力学；药效学
沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂
沙库巴曲缬沙坦通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制
1:1的比例结合
NEP，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄
而成。不过二者并非简单地混合，而是以钠盐复合物的形式
等作用。目前沙库巴曲缬沙坦有50 mg（沙库巴曲24 mg/缬
存在
[1-3]
。其中沙库巴曲是一种脑啡肽酶（NEP）抑制剂前体药
沙坦26 mg）、100 mg（沙库巴曲49 mg/缬沙坦51 mg）、200
物。其最小晶体结构是由阴离子部分（6个分子的沙库巴曲和
mg（沙库巴曲97 mg/缬沙坦103 mg）三种剂型。
6个分子的缬沙坦）、阳离子部分（18个钠盐）和15个分子的
基于多项临床试验，美国心脏病学会（ACC）/美国心脏
水组成（图1）
[2]
。
协会（AHA）/美国心力衰竭协会（HFSA）联合发表的《2016
年心力衰竭新型药物治疗指南更新》已经把沙库巴曲缬沙坦
作为心力衰竭治疗的Ⅰ类推荐
[4]
，建议纽约心脏协会（NYHA）
心功能分级Ⅱ级或Ⅲ级的射血分数降低的患者，若血压水平
能耐受目标剂量的血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ
受体拮抗剂（ACEI/ARB），应更换为ARNI；为了能获得更好
的预后，也可以起始治疗就使用ARNI。
1
沙库巴曲缬沙坦的药代动力学特点
1.1
吸收和利用
沙库巴曲缬沙坦是薄膜糖衣片，可在体内分解为完全独
立的缬沙坦和沙库巴曲两部分。沙库巴曲在体内很快在肝脏
被羧酸酯酶（CES-1）分解成LBQ657
[3,5]
。LBQ657是沙库巴曲
图1 沙库巴曲缬沙坦分子结构
唯一的代谢产物
[6]
。食物对沙库巴曲缬沙坦在人体中暴露量
没有显著影响
[7]
，故餐前餐后均可服用，口服沙库巴曲缬沙
作者单位：100730 北京市，北京医院 临床试验研究中心（刘岳），心血管内科（汪芳）
通讯作者：汪芳 Email：********************
中图分类号：R541 文献标识码：A 文章编号：1000-3614（2018）02-0198-03 DOI:10.3969/.1000-3614.2018. 02.022
（ARNI）类药物，主要由缬沙坦和沙库巴曲按
中国循环杂志 2018年2月 第33卷 第2期（总第236期）Chinese Circulation Journal，February，2018，Vol. 33 No.2（Serial No.236）
199
坦的生物利用度≥60%，可很快被吸收。
增加而增加。因此沙库巴曲缬沙坦200 mg bid联合阿托伐他
在健康志愿者（白种人为主）中进行的沙库巴曲缬沙坦
汀80 mg qd是安全的
[13]
。
单次给药剂量递增试验中
[2]
，单次口服200 mg、600 mg、90
还有临床试验证明沙库巴曲缬沙坦400 mg qd与氢氯噻
mg、1200 mg后，沙库巴曲缬沙坦代谢产物的达峰时间（T
max
）
嗪25 mg qd、氨氯地平10 mg qd或者卡维地洛25 mg bid联用
分别为：沙库巴曲0.5~1.1 h，LBQ657 1.9~3.5 h，缬沙坦1.7~2.2 h。
未见药物相互作用，因此沙库巴曲缬沙坦 400 mg qd与上述
沙库巴曲的药-时曲线下面积（AUC）随着给药浓度的升高而
药物联用是安全的
[14]
。
升高，而药峰浓度（C
max
）值仅在200~900 mg剂量范围内随
1.4
排泄
着给药浓度的升高而升高。LBQ657的AUC和C
max
均随给
在健康志愿者（白种人为主）中进行的沙库巴曲缬沙坦
药浓度的升高而升高。缬沙坦的AUC和C
max
与给药剂量呈
单次给药剂量递增试验中，沙库巴曲缬沙坦代谢产物的半衰
线性关系。
期分别为：缬沙坦8.9~16.6 h，沙库巴曲1.1~3.6 h，LBQ657
沙库巴曲缬沙坦多次给药剂量递增试验
[2]
中，对健康志
9.9~11.1 h
[2]
。在一项日本人群中进行的研究中
[7]
，志愿者分
愿者（白种人为主）连续给予14天的50 mg qd、100 mg qd、600 别单次口服沙库巴曲缬沙坦20 mg、80 mg、200 mg、400 mg
mg qd、900 mg qd，其代谢产物的T
max
分别为：沙库巴曲 0.6~0.9 h，
或600 mg，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的半衰期分别为
LBQ657 1.8~2.7 h，缬沙坦1.6~4.9 h。对比沙库巴曲、LBQ657
0.9~3.4 h、12.1~15.9 h和11~18.9 h，血浆清除率（CL/F）分
和缬沙坦的AUC和C
max
未见循环累积。
别为37 692~49 141 ml/h，1 150~1 394 ml/h和3 820~8 349 ml/h。
一项在日本人群中进行的研究中
[7]
，志愿者分别单次
在一项中国人群中进行的研究中，受试者分别单次给予沙库
服用沙库巴曲缬沙坦20 mg、80 mg、200 mg、400 mg或
巴曲缬沙坦50 mg、100 mg、200 mg或 400 mg，然后进行药
600 mg，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的T
max
分别为0.5~1.0 h，
代动力学参数的测定,沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的半衰期
2.0~3.0 h和1.3~2.0 h，沙库巴曲、LBQ657的AUC和C
max
分别为0.89~1.35 h、8.57~9.24 h和5.33~7.91 h
[8]
。
随着给药浓度的升高而升高。一项在中国人群中进行的研究
放射性核素示踪研究中显示：单次口服沙库巴曲缬沙坦
中
[8]
，予志愿者单次沙库巴曲缬沙坦（50 mg、100 mg、200
200 mg，51.7%~67.8%经尿液排泄，36.9%~48.3%经粪便排
mg 或400 mg）口服，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的T
max
分
泄。约52%~68%的沙库巴曲以LBQ657的形式经尿液排泄，
别为0.5~1.25 h，2.00~3.00 h和1.50~2.50 h，AUC
（0-las）
和C
max
32%~41%的沙库巴曲以LBQ657的形式经粪便排泄。仅有
随着给药剂量的增加而增加，其中沙库巴曲和缬沙坦血浆暴
＜3%沙库巴曲以原型的形式在尿液及粪便中被收集到
[9]
。
露量与给药剂量呈线性关系。
1.5
沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦的生物等效性研究
1.2
分布
在健康志愿者中进行的沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦的生
沙库巴曲缬沙坦血浆蛋白结合率高（94%~97%）
[9]
。缬
物等效性试验中，口服缬沙坦320 mg和沙库巴曲缬沙坦
沙坦的表观分布容积75 L、沙库巴曲103 L。内啡肽酶是参
400 mg（含缬沙坦206 mg），沙库巴曲缬沙坦中的缬沙坦生
与β淀粉样蛋白降解的酶之一，而β淀粉样蛋白证实与阿
物利用度更高，两者的缬沙坦血浆浓度相似，缬沙坦的暴露
尔茨海默病相关。理论上，LBQ657作为一种内啡肽酶抑制
量符合生物等效性标准（AUC和C
max
），缬沙坦的T
max
平均
剂可以升高β淀粉样蛋白的浓度，但已有临床试验证明，健
为4 h，沙库巴曲缬沙坦的T
max
平均为2 h，两者平均半衰期
康志愿者口服沙库巴曲缬沙坦后，脑脊液中的β淀粉样蛋白
相似，约18小时。沙库巴曲缬沙坦 50 mg（24/26 mg）、100
1-42和1-40的浓度较安慰剂没有升高，LBQ657在脑脊液中
mg（49/51 mg）、200 mg（97/103 mg）中的缬沙坦分别和缬沙
浓度很低，暴露量仅为血浆的0.28%
[10]
。
坦40 mg、80 mg、160 mg相当
[2]
。
1.3
代谢
2
沙库巴曲缬沙坦的药效学特点
体外实验证明沙库巴曲缬沙坦没有或者仅有很小的细胞健康受试者口服沙库巴曲缬沙坦剂量递增试验中，连
色素氧化酶（CYP）抑制作用
[9]
。而阿托伐他汀经CYP450代
续给药12天后测量反映NEP抑制作用的环磷酸鸟苷（cGMP）
谢，经有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和OATP1B3被摄取
水平，以及反映肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）系
利用
[11]
，因此推测沙库巴曲缬沙坦和阿托伐他汀联用是安全
统抑制作用的肾素活性、血管紧张素Ⅱ水平均显著升高
[2]
。
的。已有临床试验证明缬沙坦和他汀类药物没有药物相互作其中200 mg剂量（临床推荐剂量）组24 h平均cGMP最大增
用
[12]
，并有临床试验进一步证实了沙库巴曲缬沙坦和阿托伐
加40%。在所有剂量组中，cGMP浓度在给药后4 h均显著升高，
他汀联用是安全的
[13]
。
其中600 mg和900 mg剂量组中在给药后12 h仍有升高，在
一项在中国健康男性中进行的阿托伐他汀和沙库巴曲
给药后24 h回到基线水平。沙库巴曲缬沙坦可以提高心力衰
缬沙坦药物相互作用的研究，第一周期口服沙库巴曲缬沙
竭患者血浆B型利钠肽（BNP）的浓度，但是不影响N末端B
坦200 mg bid，共5天，第二周期口服阿托伐他汀80 mg qd 4
型利钠肽原（NT-proBNP）的浓度，故服用沙库巴曲缬沙坦应
天，第三周期沙库巴曲缬沙坦 200 mg qd联合阿托伐他汀80
该监测NT-proBNP以了解病情，而不是监测BNP
[15]
。在Ⅱ期
mg qd共5天，然后检测沙库巴曲缬沙坦（缬沙坦、沙库巴曲、
临床试验中，相比缬沙坦，沙库巴曲缬沙坦可以显著降低患
LBQ657）和阿托伐他汀及其代谢产物的浓度，结果证明两者
者NT-proBNP水平
[16]
。
联用时阿托伐他汀不影响沙库巴曲缬沙坦的代谢，而阿托伐
3
小结
他汀及其代物的C
max
升高2倍，但AUC增加小于1.3倍，推
总结国内外的临床试验结果，在健康志愿者中连续给予
测是因为沙库巴曲缬沙坦加快了阿托伐他汀的吸收而没有影
沙库巴曲缬沙坦药14天是安全的。沙库巴曲、LBQ657和缬
响其清除排泄造成的。不良事件没有因为阿托伐他汀C
max
的
沙坦的T
max
分别为0.5~1.25 h，1.8~3.5 h和1.50~4.9 h，半衰
200
中国循环杂志 2018年2月 第33卷 第2期（总第236期）Chinese Circulation Journal，February，2018，Vol. 33 No.2（Serial No.236）
期分别为0.89~3.4 h，8.57~15.9 h和5.33~18.9 h。沙库巴曲
[8] Han Y, Ayalasomayajula S, Pan W, et al. Pharmacokinetics, safety and
缬沙坦主要经尿液排泄。沙库巴曲缬沙坦对CYP酶基本没
tolerability of sacubitril/valsartan (LCZ696) After single-dose administration
有影响，一般不与经过CYP酶代谢的药物发生药物相互作
in healthy chinese subjects[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 2017, 42(1):
用。主要药效学指标（cGMP、血浆肾素和血管紧张素Ⅱ）均
109-116. DOI: 10.1007/s13318-016-0328-3.
在给药后4 h升高。沙库巴曲缬沙坦可以显著降低心力衰竭
[9] Flarakos J, Du Y, Bedman T, et al. Disposition and metabolism of
[C] Sacubitril/Valsartan (formerly LCZ696) an angiotensin receptor
患者的NT-proBNP水平。
neprilysin inhibitor, in healthy subjects[J]. Xenobiotica, 2016, 46 (11):
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参考文献
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disposition pathways of statins to assess drug-drug interaction risk
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neprilysin: the N-terminal part does matter[J]. Clin Chem, 2016, 62(4):
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disposition pathways of statins to assess drug-drug interaction risk
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after single ascending dose, food effect, and safety of sacubitril/
6736(12)61227-6.
valsartan (LCZ696), an angiotensin receptor and neprilysin inhibitor,
（收稿日期：2017-05-09）
in Healthy Japanese Subjects[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet,
（编辑：卢芳）
2017, 42(3): 407-416. DOI: 10. 1007/s13318-016-0354-1.
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂专栏
PARADIGM-HF研究设计解读
张宇辉，张健
摘要 慢性心力衰竭的治疗自20世纪90年代以来已有重大的转变：从旨在改善短期血液动力学状态转变为长期
的修复性策略，以改变衰竭心脏的生物学性质；从采用强心、利尿、扩血管药物转变为神经内分泌抑制剂。依那
作者单位：100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心力衰竭中心
通讯作者：张健 Email：392319235@
中图分类号：R541 文献标识码：A 文章编号：1000-3614（2018）02-0200-03 DOI:10.3969/.1000-3614.2018. 02.023
2024年4月25日发(作者：巨朝雨)
198
中国循环杂志 2018年2月 第33卷 第2期（总第236期）Chinese Circulation Journal，February，2018，Vol. 33 No.2（Serial No.236）
a report of the American College of Cardiology/American Heart receptor neprilysin inhibitor FDA approved for patients with heart
Association task force on clinical practice guidelines and the Heart failure[J]. Am Health Drug Benefits, 2015, 8(6): 330-334.
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DOI: 10. 1161/CIR. ysin inhibitor in the treatment of heart failure[J]. J Am Coll
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0. [25] Lippi G, Sanchis-Gomar F. Monitoring B-type natriuretic peptide in
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411-420. DOI: 10. 1161/hypertensionaha. 116. 08556. （收稿日期：2017-05-09）
[23] Fala L. Entresto (sacubitril/valsartan): first-in-class angiotensin （编辑：卢芳）
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂专栏
沙库巴曲缬沙坦的药代动力学和药效学特点
刘岳，汪芳
摘要 沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物，通过对阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑
啡肽酶，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用。本文就沙库巴曲缬沙坦的药代动力学和药效学
特点进行简单的阐述。
关键词 心力衰竭；沙库巴曲缬沙坦；药代动力学；药效学
沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂
沙库巴曲缬沙坦通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制
1:1的比例结合
NEP，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄
而成。不过二者并非简单地混合，而是以钠盐复合物的形式
等作用。目前沙库巴曲缬沙坦有50 mg（沙库巴曲24 mg/缬
存在
[1-3]
。其中沙库巴曲是一种脑啡肽酶（NEP）抑制剂前体药
沙坦26 mg）、100 mg（沙库巴曲49 mg/缬沙坦51 mg）、200
物。其最小晶体结构是由阴离子部分（6个分子的沙库巴曲和
mg（沙库巴曲97 mg/缬沙坦103 mg）三种剂型。
6个分子的缬沙坦）、阳离子部分（18个钠盐）和15个分子的
基于多项临床试验，美国心脏病学会（ACC）/美国心脏
水组成（图1）
[2]
。
协会（AHA）/美国心力衰竭协会（HFSA）联合发表的《2016
年心力衰竭新型药物治疗指南更新》已经把沙库巴曲缬沙坦
作为心力衰竭治疗的Ⅰ类推荐
[4]
，建议纽约心脏协会（NYHA）
心功能分级Ⅱ级或Ⅲ级的射血分数降低的患者，若血压水平
能耐受目标剂量的血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ
受体拮抗剂（ACEI/ARB），应更换为ARNI；为了能获得更好
的预后，也可以起始治疗就使用ARNI。
1
沙库巴曲缬沙坦的药代动力学特点
1.1
吸收和利用
沙库巴曲缬沙坦是薄膜糖衣片，可在体内分解为完全独
立的缬沙坦和沙库巴曲两部分。沙库巴曲在体内很快在肝脏
被羧酸酯酶（CES-1）分解成LBQ657
[3,5]
。LBQ657是沙库巴曲
图1 沙库巴曲缬沙坦分子结构
唯一的代谢产物
[6]
。食物对沙库巴曲缬沙坦在人体中暴露量
没有显著影响
[7]
，故餐前餐后均可服用，口服沙库巴曲缬沙
作者单位：100730 北京市，北京医院 临床试验研究中心（刘岳），心血管内科（汪芳）
通讯作者：汪芳 Email：********************
中图分类号：R541 文献标识码：A 文章编号：1000-3614（2018）02-0198-03 DOI:10.3969/.1000-3614.2018. 02.022
（ARNI）类药物，主要由缬沙坦和沙库巴曲按
中国循环杂志 2018年2月 第33卷 第2期（总第236期）Chinese Circulation Journal，February，2018，Vol. 33 No.2（Serial No.236）
199
坦的生物利用度≥60%，可很快被吸收。
增加而增加。因此沙库巴曲缬沙坦200 mg bid联合阿托伐他
在健康志愿者（白种人为主）中进行的沙库巴曲缬沙坦
汀80 mg qd是安全的
[13]
。
单次给药剂量递增试验中
[2]
，单次口服200 mg、600 mg、90
还有临床试验证明沙库巴曲缬沙坦400 mg qd与氢氯噻
mg、1200 mg后，沙库巴曲缬沙坦代谢产物的达峰时间（T
max
）
嗪25 mg qd、氨氯地平10 mg qd或者卡维地洛25 mg bid联用
分别为：沙库巴曲0.5~1.1 h，LBQ657 1.9~3.5 h，缬沙坦1.7~2.2 h。
未见药物相互作用，因此沙库巴曲缬沙坦 400 mg qd与上述
沙库巴曲的药-时曲线下面积（AUC）随着给药浓度的升高而
药物联用是安全的
[14]
。
升高，而药峰浓度（C
max
）值仅在200~900 mg剂量范围内随
1.4
排泄
着给药浓度的升高而升高。LBQ657的AUC和C
max
均随给
在健康志愿者（白种人为主）中进行的沙库巴曲缬沙坦
药浓度的升高而升高。缬沙坦的AUC和C
max
与给药剂量呈
单次给药剂量递增试验中，沙库巴曲缬沙坦代谢产物的半衰
线性关系。
期分别为：缬沙坦8.9~16.6 h，沙库巴曲1.1~3.6 h，LBQ657
沙库巴曲缬沙坦多次给药剂量递增试验
[2]
中，对健康志
9.9~11.1 h
[2]
。在一项日本人群中进行的研究中
[7]
，志愿者分
愿者（白种人为主）连续给予14天的50 mg qd、100 mg qd、600 别单次口服沙库巴曲缬沙坦20 mg、80 mg、200 mg、400 mg
mg qd、900 mg qd，其代谢产物的T
max
分别为：沙库巴曲 0.6~0.9 h，
或600 mg，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的半衰期分别为
LBQ657 1.8~2.7 h，缬沙坦1.6~4.9 h。对比沙库巴曲、LBQ657
0.9~3.4 h、12.1~15.9 h和11~18.9 h，血浆清除率（CL/F）分
和缬沙坦的AUC和C
max
未见循环累积。
别为37 692~49 141 ml/h，1 150~1 394 ml/h和3 820~8 349 ml/h。
一项在日本人群中进行的研究中
[7]
，志愿者分别单次
在一项中国人群中进行的研究中，受试者分别单次给予沙库
服用沙库巴曲缬沙坦20 mg、80 mg、200 mg、400 mg或
巴曲缬沙坦50 mg、100 mg、200 mg或 400 mg，然后进行药
600 mg，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的T
max
分别为0.5~1.0 h，
代动力学参数的测定,沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的半衰期
2.0~3.0 h和1.3~2.0 h，沙库巴曲、LBQ657的AUC和C
max
分别为0.89~1.35 h、8.57~9.24 h和5.33~7.91 h
[8]
。
随着给药浓度的升高而升高。一项在中国人群中进行的研究
放射性核素示踪研究中显示：单次口服沙库巴曲缬沙坦
中
[8]
，予志愿者单次沙库巴曲缬沙坦（50 mg、100 mg、200
200 mg，51.7%~67.8%经尿液排泄，36.9%~48.3%经粪便排
mg 或400 mg）口服，沙库巴曲、LBQ657和缬沙坦的T
max
分
泄。约52%~68%的沙库巴曲以LBQ657的形式经尿液排泄，
别为0.5~1.25 h，2.00~3.00 h和1.50~2.50 h，AUC
（0-las）
和C
max
32%~41%的沙库巴曲以LBQ657的形式经粪便排泄。仅有
随着给药剂量的增加而增加，其中沙库巴曲和缬沙坦血浆暴
＜3%沙库巴曲以原型的形式在尿液及粪便中被收集到
[9]
。
露量与给药剂量呈线性关系。
1.5
沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦的生物等效性研究
1.2
分布
在健康志愿者中进行的沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦的生
沙库巴曲缬沙坦血浆蛋白结合率高（94%~97%）
[9]
。缬
物等效性试验中，口服缬沙坦320 mg和沙库巴曲缬沙坦
沙坦的表观分布容积75 L、沙库巴曲103 L。内啡肽酶是参
400 mg（含缬沙坦206 mg），沙库巴曲缬沙坦中的缬沙坦生
与β淀粉样蛋白降解的酶之一，而β淀粉样蛋白证实与阿
物利用度更高，两者的缬沙坦血浆浓度相似，缬沙坦的暴露
尔茨海默病相关。理论上，LBQ657作为一种内啡肽酶抑制
量符合生物等效性标准（AUC和C
max
），缬沙坦的T
max
平均
剂可以升高β淀粉样蛋白的浓度，但已有临床试验证明，健
为4 h，沙库巴曲缬沙坦的T
max
平均为2 h，两者平均半衰期
康志愿者口服沙库巴曲缬沙坦后，脑脊液中的β淀粉样蛋白
相似，约18小时。沙库巴曲缬沙坦 50 mg（24/26 mg）、100
1-42和1-40的浓度较安慰剂没有升高，LBQ657在脑脊液中
mg（49/51 mg）、200 mg（97/103 mg）中的缬沙坦分别和缬沙
浓度很低，暴露量仅为血浆的0.28%
[10]
。
坦40 mg、80 mg、160 mg相当
[2]
。
1.3
代谢
2
沙库巴曲缬沙坦的药效学特点
体外实验证明沙库巴曲缬沙坦没有或者仅有很小的细胞健康受试者口服沙库巴曲缬沙坦剂量递增试验中，连
色素氧化酶（CYP）抑制作用
[9]
。而阿托伐他汀经CYP450代
续给药12天后测量反映NEP抑制作用的环磷酸鸟苷（cGMP）
谢，经有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和OATP1B3被摄取
水平，以及反映肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）系
利用
[11]
，因此推测沙库巴曲缬沙坦和阿托伐他汀联用是安全
统抑制作用的肾素活性、血管紧张素Ⅱ水平均显著升高
[2]
。
的。已有临床试验证明缬沙坦和他汀类药物没有药物相互作其中200 mg剂量（临床推荐剂量）组24 h平均cGMP最大增
用
[12]
，并有临床试验进一步证实了沙库巴曲缬沙坦和阿托伐
加40%。在所有剂量组中，cGMP浓度在给药后4 h均显著升高，
他汀联用是安全的
[13]
。
其中600 mg和900 mg剂量组中在给药后12 h仍有升高，在
一项在中国健康男性中进行的阿托伐他汀和沙库巴曲
给药后24 h回到基线水平。沙库巴曲缬沙坦可以提高心力衰
缬沙坦药物相互作用的研究，第一周期口服沙库巴曲缬沙
竭患者血浆B型利钠肽（BNP）的浓度，但是不影响N末端B
坦200 mg bid，共5天，第二周期口服阿托伐他汀80 mg qd 4
型利钠肽原（NT-proBNP）的浓度，故服用沙库巴曲缬沙坦应
天，第三周期沙库巴曲缬沙坦 200 mg qd联合阿托伐他汀80
该监测NT-proBNP以了解病情，而不是监测BNP
[15]
。在Ⅱ期
mg qd共5天，然后检测沙库巴曲缬沙坦（缬沙坦、沙库巴曲、
临床试验中，相比缬沙坦，沙库巴曲缬沙坦可以显著降低患
LBQ657）和阿托伐他汀及其代谢产物的浓度，结果证明两者
者NT-proBNP水平
[16]
。
联用时阿托伐他汀不影响沙库巴曲缬沙坦的代谢，而阿托伐
3
小结
他汀及其代物的C
max
升高2倍，但AUC增加小于1.3倍，推
总结国内外的临床试验结果，在健康志愿者中连续给予
测是因为沙库巴曲缬沙坦加快了阿托伐他汀的吸收而没有影
沙库巴曲缬沙坦药14天是安全的。沙库巴曲、LBQ657和缬
响其清除排泄造成的。不良事件没有因为阿托伐他汀C
max
的
沙坦的T
max
分别为0.5~1.25 h，1.8~3.5 h和1.50~4.9 h，半衰
200
中国循环杂志 2018年2月 第33卷 第2期（总第236期）Chinese Circulation Journal，February，2018，Vol. 33 No.2（Serial No.236）
期分别为0.89~3.4 h，8.57~15.9 h和5.33~18.9 h。沙库巴曲
[8] Han Y, Ayalasomayajula S, Pan W, et al. Pharmacokinetics, safety and
缬沙坦主要经尿液排泄。沙库巴曲缬沙坦对CYP酶基本没
tolerability of sacubitril/valsartan (LCZ696) After single-dose administration
有影响，一般不与经过CYP酶代谢的药物发生药物相互作
in healthy chinese subjects[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 2017, 42(1):
用。主要药效学指标（cGMP、血浆肾素和血管紧张素Ⅱ）均
109-116. DOI: 10.1007/s13318-016-0328-3.
在给药后4 h升高。沙库巴曲缬沙坦可以显著降低心力衰竭
[9] Flarakos J, Du Y, Bedman T, et al. Disposition and metabolism of
[C] Sacubitril/Valsartan (formerly LCZ696) an angiotensin receptor
患者的NT-proBNP水平。
neprilysin inhibitor, in healthy subjects[J]. Xenobiotica, 2016, 46 (11):
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valsartan (LCZ696), an angiotensin receptor and neprilysin inhibitor,
（收稿日期：2017-05-09）
in Healthy Japanese Subjects[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet,
（编辑：卢芳）
2017, 42(3): 407-416. DOI: 10. 1007/s13318-016-0354-1.
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂专栏
PARADIGM-HF研究设计解读
张宇辉，张健
摘要 慢性心力衰竭的治疗自20世纪90年代以来已有重大的转变：从旨在改善短期血液动力学状态转变为长期
的修复性策略，以改变衰竭心脏的生物学性质；从采用强心、利尿、扩血管药物转变为神经内分泌抑制剂。依那
作者单位：100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心力衰竭中心
通讯作者：张健 Email：392319235@
中图分类号：R541 文献标识码：A 文章编号：1000-3614（2018）02-0200-03 DOI:10.3969/.1000-3614.2018. 02.023