2024年4月26日发(作者：强佳思)
α7nAChR的抗炎及神经保护作用研究进展
谢佳丽;刘超明;李良东;黄志华
【摘 要】烟碱型乙酰胆碱受体(Nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs)是配
体门控离子通道蛋白,广泛分布于中枢和外周神经系统,在神经元和非神经元细胞中
表达,参与各种生理反应.其亚型α7nAChR的抗炎及神经保护作用日益受到关注,被
认为是一个潜在的治疗神经系统疾病和炎症的作用靶点.本文总结了α7nAChR在
神经系统及非神经系统的分布和表达,在免疫反应中的作用(胆碱能抗炎通路),以及
神经保护作用,并指出小胶质细胞α7nAChR可作为抗炎通路治疗靶点.
【期刊名称】《赣南医学院学报》
【年(卷),期】2017(037)003
【总页数】6页(P471-476)
【关键词】α7nAChR;炎症;神经保护作用;研究进展
【作 者】谢佳丽;刘超明;李良东;黄志华
【作者单位】赣南医学院,江西 赣州 341000;赣南医学院,江西 赣州 341000;赣南
医学院 基础医学院,江西 赣州 341000;赣南医学院 基础医学院,江西 赣州 341000
【正文语种】中 文
【中图分类】R364.5
炎症是一个重要的宿主反应，对机体稳态发挥十分重要的作用。在中枢神经系统
(central nervous system, CNS)中，小胶质细胞类似固有免疫系统的巨噬细胞，
虽然小胶质细胞可清除细胞碎片，进行组织愈合和修理，但其慢性激活参与了神经
退行性疾病的发病过程[1]。烟碱型乙酰胆碱受体(Nicotinic acetylcholine
receptors, nAChRs)属于“半胱氨酸环” 配体门控离子通道超家族，在记忆、学
习、运动、关注和焦虑等多个生理进程中起着重要的作用。其中α7nAChR参与
多种生理功能，如神经保护、突触可塑性和神经元的存活等，且被认为在各种各样
的精神及神经疾病中扮演重要角色。在外周及中枢，高表达α7nAChR的免疫细
胞起抑制炎症的作用[2]，被认为是一个突出的抗炎治疗靶点。通过α7nAChR抑
制激活的免疫细胞被称为“胆碱能抗炎通路”[3]，它参与了脓毒症[4]、神经退行
性疾病、糖尿病[5-6]、骨关节炎[6]和炎性肠病[7]等各种疾病。本文就α7nAChR
在神经系统及非神经系统的分布和表达、抗炎作用以及神经保护作用进行综述。
nACh受体在中枢神经系统、外周神经系统、免疫系统以及其它外周组织中广泛表
达。神经细胞中的nACh受体组合形式多样，存在来自至少17个亚基的多样化的
家族亚型[3，8]。其中，α7nAChR是烟碱型胆碱能受体之一。在中枢神经系统中
α7nAChR主要以同源五聚体形式广泛表达[9-10]，如海马、未成熟(双皮层阳性)
颗粒细胞[11]、星形胶质细胞[12]、小胶质细胞[13]，少突细胞前体NG2阳性细
胞[14-15]。最近研究发现，在小鼠和人基底前脑胆碱能投射神经元存在具有β2
亚基的异聚五聚体α7β2nAChR通道[13，16-17]。在神经系统以外，α7nAChR
表达在一些免疫系统的类型细胞，包括巨噬细胞、T细胞[18]和B细胞；
α7nAChR也表达在其它防御细胞类型上，如微血管内皮[19]、角质细胞[20]、胎
盘[21]、支气管上皮细胞[22]、血小板[23]、脂肪细胞[24]；在伤口恢复期间，于
伤口区中的纤维细胞和成纤维细胞上瞬时观察到α7nAChR的表达；在小鼠和人
类精子细胞上也观察到α7nAChRs的表达[25]；此外，许多细胞系也内源性表达
α7nAChR，包括人SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞[26]，小鼠RAW264.7细胞[27]
和人类永生性T细胞细胞株细胞[28]等。
在中枢神经系统，激活的α7nAChR通道导致强烈的钙和钠内流，若α7nAChR
位于突触前，则促进神经递质的释放[29]。并通过钙离子流或末端去极化调节神经
递质释放。
2000年，Borovikova LV等[30]发现，神经系统通过迷走神经及其递质乙酰胆碱
(acetylcholine,ACh)能够显著、快速地抑制炎性反应细胞释放细胞因子，减轻全
身性炎症反应。这一生理机制称作“胆碱能抗炎通路” (cholinergic anti-
inflammatory pathway,CAP)。CAP是抗炎信号通过迷走神经传出纤维到达脾脏、
肝脏、心脏和胃肠道等网状内皮系统，通过释放的乙酰胆碱与巨噬细胞等免疫细胞
上的α7nAChR结合，抑制促炎细胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6等)释放而起到
抗炎的作用。在 LPS 诱导的急性肾损伤的小鼠模型中，观察到经激动剂 GTS-21
处理后的小鼠肾脏炎性细胞数量较未处理者减少 40% ，肾脏损伤程度也降低[31]。
目前认为α7nAChR的抗炎作用是通过核转录因子-κB(Nuclear factor kappa
B,NF-κB)和Janus活化激酶2(Janus activating kinase 2,JAK2)/信号传感器和转
录激活子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)两条细
胞内信号通路实现[32]。有研究表明，利用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激
体外培养的小鼠肺泡巨噬细胞，发现α7nAChR mRNA表达上调；使用
α7nAChR激动剂GTS-21可以抑制TNF-α、IL-6和高迁移率族蛋白1(high
mobility group box 1,HMGB1)的释放，这种作用可能是通过抑制细胞内NF-κB
激活和促进JAK2/STAT3活化实现的[33]。利用α7nAChR特异性激动剂PUN-
282987处理心肌缺血-再灌注模型大鼠，心肌细胞线粒体的Ca2+保留能力作用
增强，缺血区心肌组织NF-κB转录活性降低[34]。α7nAChR过表达时，可下调
NF-κB的核转位和Toll样受体4(Toll Like Receptor 4,TLR4)的表达，抑制炎症细
胞因子的转录[3]。
α7nAChR的抑制炎症作用在认知障碍疾病阿尔茨海默病(Alzheimer's
disease,AD)[9]、高血压[15]、肠梗阻术后肠炎[21]、自身免疫性心肌炎[35]、伤
口愈合等多种炎症性相关疾病的实验中均得到证实。实验的结果表明，α7nAChR
是连接体液抗炎和胆碱能抗炎通路的桥梁分子[36]。然而，受到α7nAChR激动剂
不良反应的限制，这些结论目前均只在动物实验中得到证实，尚未应用于临床。
目前，已有多个临床试验评估了抗炎分子在神经退行性疾病的作用和贡献[37]。乙
酰胆碱功能障碍参与阿尔海默病(Alzhemers disease,AD)及帕金森病(Parkinson's
disease,PD)等多种神经退行性疾病的病理生理学过程。其中，α7nAChR与多种
神经系统疾病相关，如神经退行性疾病、脑缺血疾病、精神分裂症和疼痛等[38]。
3.1 α7nAChR与AD AD是一种神经退行性疾病，是60岁以上人群痴呆的主要原
因，它的特点是记忆和认知的损失[39-40]。AD的发病机制目前仍不清楚，学者
们提出了多种学说，β淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)级联学说是其重要发病
机制之一。它通过影响G蛋白偶联的信号转导通路使氧自由基代谢紊乱，Aβ的异
常沉积，神经元的膜性结构受损。胆碱能系统异常在AD发病中的作用主要有两个
方面：一方面，在AD早期，皮层和颞中叶的海马体中，胆碱能神经支配的损失是
最重要的[31]；胆碱乙酰转移酶(Choline acetyltransferase, ChAT)蛋白质和囊状
乙酰胆碱转运蛋白(Vesicular Ach transporter protein,vAChT)的活动和数量减少
导致胆碱能的产生减少和缺陷，α7nAChR功能的损失可能促进早期AD的胆碱能
功能不良和认知障碍[9]。研究发现多种分子和受体能介导细胞外Aβ的内化，其
中α7nAChR是介导Aβ细胞内化的重要受体之一。另一方面，烟碱激活小胶质细
胞上的α7nAChR后，可减少β-淀粉样蛋白介导的神经元凋亡，抑制炎性介质及
趋化因子的释放，从而削弱Aβ对神经细胞的损伤，对神经元起保护作用[41]。
有研究表明，α7nAChR还可通过PI3K信号通路及Wnt信号通路，降低Aβ寡聚
物引起的神经毒性，防止突触蛋白损失，避免突触可塑性损伤，包括早期突触后损
伤和晚期突触前破坏。因此，α7nAChR/PI3K信号通路的激活和Wnt信号通路可
能是潜在的治疗目标[42]。
3.2 α7nAChR与PD PD是一种与烟碱乙酰胆碱能系统密切相关的神经退行性疾
病[43-44]。首先，多巴胺能神经元损失是导致PD发病的主要机制，其中乙酰胆
碱对多巴胺的释放起着非常重要的作用[45]；其次，星形胶质细胞参与的免疫反应
与PD有关。抑制星形胶质细胞凋亡是一种新型的治疗PD的策略。已有研究证明
α7nAChR 在小胶质细胞和星型胶质细胞上有表达，表明α7nAChR有可能是脊髓
背角胶质细胞发挥作用的分子学基础[46]。在神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四
氢吡啶(MPTP)诱导的PD小鼠模型中，尼古丁所产生的神经保护作用是通过活化
星型胶质细胞上的 α7nAChR 介导的[47]。另有研究表明，α7nAChR的激活通过
线粒体途径对H2O2诱发的星形胶质细胞凋亡起保护作用[48]，也对胶质细胞提
供营养因子，而这些作用可被α7nAChR选择性拮抗剂彻底废除[49]。因此，多样
化的α7nAChR受体激动剂治疗PD正在研究。
3.3 α7nAChR与缺血性脑病 脑缺血再灌注损伤是一个复杂的病理生理过程，能量
代谢障碍、氧化应激、兴奋性毒性损伤、细胞内钙超载、炎症反应及细胞凋亡等参
与脑缺血再灌注损伤的病理过程。在大鼠大脑中动脉闭塞模型(Middle cerebral
artery occlusion,MCAO)中，应用α7nAChR特异性激动剂，能够显著减轻脑梗
死体积，改善局灶性脑缺血大鼠神经功能，减少脑损伤[50]。α7nAChR对脑缺血
再灌注损伤的保护作用可能是通过抑制炎症细胞因子的释放、减少氧化应激、抗神
经元细胞凋亡来实现的[51]。
脑缺血后的炎症反应主要表现为外周血白细胞在脑实质内浸润和内源性小胶质细胞
激活。在脑梗死的超早期或早期，神经元死亡的同时，触发一系列炎症级联反应，
促进局部炎性细胞因子和趋化因子过度分泌，如白细胞介素和TNF-α等释放。研
究表明，α7nAChR激动剂GTS-21降低LPS诱导的RAW 264.7细胞系炎性细胞
因子的生成[52]。α7nAChR选择性激动剂PHA-568487，可诱导小胶质细胞从
M1表型转向M2表型[53]。尼古丁通过激活α7nAChR，显著降低缺血性中风大
鼠海马CA1区TNF-α和IL-1β水平，抑制小胶质细胞介导的炎症[54]。在野生型
和α7nAChR敲除小鼠实验中发现，只有在野生型组中，促炎细胞因子减少，且
具有明显的神经保护作用，而在α7nAChR敲除小鼠中炎症细胞因子未降低，进
一步证明了α7nAChR通过抑制炎症反应参与了神经保护作用[55]。
α7nAChR的抑制炎症作用是通过调控Akt和NF-κB信号通路实现的[52]。小胶
质细胞/巨噬细胞上α7nAChR的激活，通过减少磷酸化NF-κB p65，降低促炎细
胞因子表达，在缺血性脑卒中起脑损伤保护作用[53]。应用电针预处理，通过激活
α7nAChR，降低HMGB1的释放，对短暂性脑缺血性损伤起保护作用，然而应用
α7nAChR特异性抑制剂α-BGT取消了其特异性激动剂对HMGB1释放的抑制作
用；在体外培养的大脑皮质神经元氧糖剥夺损伤中也得以验证[56]。
α7nAChR在脑缺血再灌注损伤后的氧化应激及细胞凋亡中也起作用。选择性
α7nAChR激动剂PHA-568487可提高小胶质细胞抗氧化相关基因和NADPH氧
化酶表达，减少氧化应激，减少病灶体积和神经元死亡，表明α7nAChR可通过
抑制小胶质细胞的氧化应激起神经保护作用[53]。α7nAchR对大脑皮质神经元氧
糖剥夺损伤具有抗凋亡作用，同时降低活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的
产生，调节血色素氧化酶1(Heme oxygenase-1,HO-1)与缺氧诱导因子
1α( hypoxia inducible factor 1, HIF-1α)蛋白表达，以抵抗氧糖剥夺引起的氧化
应激损伤，进一步证实了α7nAChR激动剂PNU-282987对神经元的保护作用至
少部分通过抗氧化应激而实现[57]。研究发现，α7nAChR可明显降低H2O2诱导
的内皮细胞凋亡和细胞内氧化应激水平，减少H2O2诱导的VPO-1蛋白质和
JNK1/2的磷酸化。提示α7nAChR的抗氧化应激作用可能是通过抑制JNK信号
通路实现的[58]，但α7nAChR对脑缺血再灌注损伤后的抗氧化应激作用机制仍不
清楚。
可见，α7nAChR的活化，通过调控NF-κB、JAK2/STAT3、Akt 和JNK1/2等信
号通路，抑制脑缺血后炎症反应、氧化应激及细胞凋亡，减轻大鼠脑梗死面积，在
急性缺血性脑损伤中起保护作用。
综上所述，α7nAChR在神经系统、免疫系统及其它外周组织中广泛表达。在神经
系统和非神经系统可通过多种信号通路抑制炎症反应。特别对神经炎症抑制作用参
与了多种神经退行性疾病和脑缺血发病过程。其中α7nAChR对小胶质细胞表型
转化及活化的干预，使其在抑制氧化应激和神经炎症中起着重要的作用，在神经-
保护和抗炎过程扮演关键角色[59]。目前认为，在神经保护领域，α7nAChR的药
理机制及其选择性激动剂的使用可能代表了一个强大的临床治疗潜力，值得我们去
探索。
【相关文献】
[1] Guglielmetti C,Le Blon D,Santermans E,et eukin-13 immune gene therapy
prevents CNS inflammation and demyelination via alternative activation of microglia and
macrophages[J].Glia,2016,64(12):2181-2200.
[2] Corradi J,Bouzat tanding the Bases of Function and Modulation of alpha7
Nicotinic Receptors: Implications for Drug Discovery[J].Mol Pharmacol,2016,90(3):288-299.
[3] Wang H,Yu M,Ochani M,et nic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an
essential regulator of inflammation[J].Nature,2003,421(6921):384-388.
[4] Wang DW,Yin YM,Yao Modulation of the Inflammatory Response in
Sepsis[J].Int Rev Immunol,2016,35(5):415-433.
[5] Dong MW,Li M,Chen J,et tion of alpha7nAChR Promotes Diabetic Wound
Healing by Suppressing AGE-Induced TNF-alpha
Production[J].Inflammation,2016,39(2):687-699.
[6] Liu Y,Wu D,Song F,et tion of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors prevents
monosodium iodoacetate-induced osteoarthritis in rats[J].Cell Physiol
Biochem,2015,35(2):627-638.
[7] Di Giovangiulio M,Bosmans G,Meroni E,et my affects the development of oral
tolerance and increases susceptibility to develop colitis independently of the alpha-7
nicotinic receptor[J].Mol Med, 2016,22:123-125.
[8] Drago J,McColl CD,Horne M K,et al nicotinic receptors: insights gained from
gene knockout and knockin mutant mice[J].Cell Mol Life Sci,2003,60(7):1267-1280.
[9] Dineley KT,Pandya AA,Yakel nic ACh receptors as therapeutic targets in CNS
disorders[J].Trends Pharmacol Sci,2015,36(2):96-108.
[10] Hurst R,Rollema H,Bertrand nic acetylcholine receptors: from basic science to
therapeutics[J].Pharmacol Ther,2013,137(1):22-54.
[11] John D,Shelukhina I,Yanagawa Y,et onal alpha7 nicotinic receptors are
expressed on immature granule cells of the postnatal dentate gyrus[J].Brain
Res,2015,1601:15-30.
[12] Sinkus ML,Graw S,Freedman R,et human CHRNA7 and CHRFAM7A genes: A
review of the genetics, regulation, and function[J].Neuropharmacology,2015,96(Pt B):274-
288.
[13] Moretti M,Zoli M,George AA,et novel alpha7beta2-nicotinic acetylcholine
receptor subtype is expressed in mouse and human basal forebrain: biochemical and
pharmacological characterization[J]. Mol Pharmacol,2014,86(3):306-317.
[14] Shen JX,Yakel onal alpha7 nicotinic ACh receptors on astrocytes in rat
hippocampal CA1 slices[J].J Mol Neurosci,2012,48(1):14-21.
[15] Hawkins BT,Egleton RD,Davis tion of cerebral microvascular permeability
by endothelial nicotinic acetylcholine receptors[J].Am J Physiol Heart Circ
Physiol,2005,289(1):H212-H219.
[16] Thomsen MS,Zwart R,Ursu D,et 7 and beta2 Nicotinic Acetylcholine Receptor
Subunits Form Heteromeric Receptor Complexes that Are Expressed in the Human Cortex
and Display Distinct Pharmacological Properties[J].PLoS One,2015,10(6):e130572.
[17] Liu Q,Huang Y,Shen J,et onal alpha7beta2 nicotinic acetylcholine receptors
expressed in hippocampal interneurons exhibit high sensitivity to pathological level of
amyloid beta peptides[J].BMC Neurosci,2012,13:155.
[18] Wang DW,Zhou RB,Yao YM,et ation of alpha7 nicotinic acetylcholine
receptor by nicotine increases suppressive capacity of naturally occurring CD4+CD25+
regulatory T cells in mice in vitro[J].J Pharmacol Exp Ther,2010,335(3):553-561.
[19] Saeed RW,Varma S,Peng-Nemeroff T,et ergic stimulation blocks endothelial
cell activation and leukocyte recruitment during inflammation[J].J Exp
Med,2005,201(7):1113-1123.
[20] Kishibe M,Griffin TM,Radek nocyte nicotinic acetylcholine receptor activation
modulates early TLR2-mediated wound healing responses[J].Int
Immunopharmacol,2015,29(1):63-70.
[21] Bao J,Liu Y,Yang J,et ne inhibits LPS-induced cytokine production and
leukocyte infiltration in rat placenta[J].Placenta,2016,39:77-83.
[22] Lam DC,Luo SY,Fu KH,et nic acetylcholine receptor expression in human
airway correlates with lung function[J].Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol,2016,310(3):L232-L239.
[23] Kooijman S,Meurs I,van der Stoep M,et poietic alpha7 nicotinic
acetylcholine receptor deficiency increases inflammation and platelet activation status,
but does not aggravate atherosclerosis[J]. J Thromb Haemost,2015,13(1):126-135.
[24] Jiao ZY,Wu J,Liu C,et nic alpha7 receptor inhibits the acylation stimulating
proteininduced production of monocyte chemoattractant protein1 and
keratinocytederived chemokine in adipocytes by modulating the p38 kinase and nuclear
factorkappaB signaling pathways[J].Mol Med Rep,2016,14(4):2959-2966.
[25] Jaldety Y,Glick Y,Orr-Urtreger A,et epidermal growth factor receptor (EGFR)
mediates alpha7 acetylcholine receptor (AChR) activation to promote fertilization[J].J Biol
Chem,2012,287(26):22328-22340.
[26] Del BL,Martin-de-Saavedra MD,Romero A,et oxicity induced by okadaic acid
in the human neuroblastoma SH-SY5Y line can be differentially prevented by alpha7 and
beta2 nicotinic stimulation[J].Toxicol Sci,2011,123(1):193-205.
[27] Yang YH,Li DL,Bi XY,et choline Inhibits LPS-Induced MMP-9 Production and
Cell Migration via the alpha7 nAChR-JAK2/STAT3 Pathway in RAW264.7 Cells[J].Cell
Physiol Biochem,2015,36(5):2025-2038.
[28] Razani-Boroujerdi S,Boyd RT,Davila-Garcia MI,et al.T cells express alpha7-nicotinic
acetylcholine receptor subunits that require a functional TCR and leukocyte-specific
protein tyrosine kinase for nicotine-induced Ca2+ response[J].J
Immunol,2007,179(5):2889-2898.
[29] Yakel nic ACh receptors in the hippocampus:role in excitability and
plasticity[J].Nicotine Tob Res,2012,14(11):1249-1257.
[30] Borovikova LV, Ivanova S,Zhang M,et nerve stimulation attenuates the
systemic inflammatory response to endotoxin[J].Nature,2000,405(6785):458-462.
[31] Mesulam ergic circuitry of the human nucleus basalis and its fate in
Alzheimer's disease[J].J Comp Neurol,2013,521(18):4124-4144.
[32] Zhang W,Sun Q,Gao X,et -inflammation of spirocyclopiperazinium salt
compound LXM-10 targeting alpha7 nAChR and M4 mAChR and inhibiting JAK2/STAT3
pathway in rats[J].PLoS One,2013,8(6):e66895.
[33] 付朝晖,余愿,袁世荧,等.α7烟碱型乙酰胆碱受体调控小鼠肺泡巨噬细胞中脂多糖诱导炎性反应
[J].中华实验外科杂志,2015,32(12):3082-3085.
[34] 崔昕龙. α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂后处理对大鼠在体心肌缺血-再灌注损伤的保护作用机
制的实验研究[D].北京:协和医学院 中国医学科学院 清华大学医学部麻醉学,2015.
[35] de Jonge WJ,van der Zanden EP,The FO,et ation of the vagus nerve
attenuates macrophage activation by activating the Jak2-STAT3 signaling pathway[J].Nat
Immunol,2005,6(8):844-851.
[36] 陈依雨,吕俊华,张梅.α7 nAChR 参与生理浓度糖皮质激素的抗炎作用[J].中国病理生理杂
志,2014(4):706-710.
[37] Mcgeer PL,Mcgeer mation and the Degenerative Diseases of
Aging[J].Annals of the New York Academy of Sciences,2004,1035(1):104,116.
[38] Gotti C,Clementi al nicotinic receptors: from structure to pathology[J].Prog
Neurobiol,2004,74(6):363-396.
[39] Gaugler J,James B,Johnson T,et al.2016 Alzheimer's disease facts and
figures[J].Alzheimers & Dementia,2016,12(4):459.
[40] Lukiw WJ. Bacteroides fragilis Lipopolysaccharide and Inflammatory Signaling in
Alzheimer's Disease[J].Front Microbiol,2016,7:1544.
[41] 雷露雯,李伟煊,冯智敏,等.激活小胶质细胞α7-nAChR 减少Aβ蛋白所致的神经元毒性的研究
[J].药学研究,2015(8):435-438.
[42] Inestrosa NC,Godoy JA,Vargas JY,et al. Nicotine prevents synaptic impairment
induced by amyloid-beta oligomers through alpha7-nicotinic acetylcholine receptor
activation[J].Neuromolecular Med,2013,15(3):549-569.
[43] Quik M,Zhang D,McGregor M,et 7 nicotinic receptors as therapeutic targets
for Parkinson's disease[J].Biochem Pharmacol,2015,97(4):399-407.
[44] Morissette M,Morin N,Gregoire L,et alpha7 nicotinic acetylcholine receptors
in MPTP-lesioned monkeys and parkinsonian patients[J].Biochem Pharmacol,2016,109:62-
69.
[45] Serriere S,Domene A,Vercouillie J,et ment of the Protection of Dopaminergic
Neurons by an alpha7 Nicotinic Receptor Agonist, PHA 543613 Using [(18)F]LBT-999 in a
Parkinson's Disease Rat Model[J].Front Med (Lausanne),2015,2:61.
[46] 雷露雯,王勇.小胶质细胞α7-nAChR表达及意义[J].山东医药,2008,48(48):1-2.
[47] Yuan L.α7 nicotinic acetylcholine receptor-mediated neuroprotection against
dopaminergic neuron loss in an MPTP mouse model via inhibition of astrocyte
activation[J].Journal of Neuroinflammation,2012,9(1):1-15.
[48] Navarro E,Buendia I,Parada E,et 7 nicotinic receptor activation protects
against oxidative stress via heme-oxygenase I induction[J].Biochem Pharmacol,2015,97(4)：
473-481.
[49] Jurado-Coronel JC,Avila-Rodriguez M,Capani F,et ing the Nicotinic
Acetylcholine Receptors (nAChRs) in Astrocytes as a Potential Therapeutic Target in
Parkinson's Disease[J].Curr Pharm Des,2016,22(10):1305-1311.
[50] Sun F,Jin K,Uteshev VV.A type-II positive allosteric modulator of alpha7 nAChRs
reduces brain injury and improves neurological function after focal cerebral ischemia in
rats[J].PLoS One,2013,8(8):e73581.
[51] Uteshev therapeutic promise of positive allosteric modulation of nicotinic
receptors[J].Eur J Pharmacol,2014,727:181-185.
[52] Yue Y,Liu R,Cheng W,et -21 attenuates lipopolysaccharide-induced
inflammatory cytokine production in vitro by modulating the Akt and NF-kappaB
signaling pathway through the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor[J].Int
Immunopharmacol,2015,29(2):504-512.
[53] Han Z, Shen F, He Y, et al. Correction: Activation of alpha 7 Nicotinic Acetylcholine
Receptor Reduces Ischemic Stroke Injury through Reduction of Pro-Inflammatory
Macrophages and Oxidative Stress[J]. PLoS One, 2016, 11(3): e152218.
[54] Guan YZ, Jin XD, Guan LX, et al. Nicotine Inhibits Microglial Proliferation and Is
Neuroprotective in Global Ischemia Rats[J]. Molecular Neurobiology, 2015, 51(3): 1480-
1488.
[55] Qian J, Zhang JM, Lin LL, et al. A combination of neostigmine and anisodamine
protects against ischemic stroke by activating alpha7nAChR[J]. Int J Stroke, 2015, 10(5):
737-744.
[56] Qiang W, Feng W, Xin L, et al. Electroacupuncture pretreatment attenuates cerebral
ischemic injury through α7 nicotinic acetylcholine receptor-mediated inhibition of high-
mobility group box 1 release in rats[J]. Journal of Neuroinflammation, 2012, 9(1): 1-13.
[57] 信如娟, 赵婷, 倪敏, 等. 激活α7烟碱型乙酰胆碱受体减轻大脑皮质神经元氧糖剥夺损伤[J]. 第
二军医大学学报, 2015, 36(5): 472-476.
[58] Li DJ, Zhao T, Xin RJ, et al. Activation of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor
protects against oxidant stress damage through reducing vascular peroxidase-1 in a JNK
signaling-dependent manner in endothelial cells[J]. Cell Physiol Biochem, 2014, 33(2):
468-478.
[59] Parada E,Egea J,Buendia I,et microglial alpha7-acetylcholine nicotinic receptor
is a key element in promoting neuroprotection by inducing heme oxygenase-1 via nuclear
factor erythroid-2-related factor 2[J]. Antioxid Redox Signal,2013,19(11):1135-1148.
2024年4月26日发(作者：强佳思)
α7nAChR的抗炎及神经保护作用研究进展
谢佳丽;刘超明;李良东;黄志华
【摘 要】烟碱型乙酰胆碱受体(Nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs)是配
体门控离子通道蛋白,广泛分布于中枢和外周神经系统,在神经元和非神经元细胞中
表达,参与各种生理反应.其亚型α7nAChR的抗炎及神经保护作用日益受到关注,被
认为是一个潜在的治疗神经系统疾病和炎症的作用靶点.本文总结了α7nAChR在
神经系统及非神经系统的分布和表达,在免疫反应中的作用(胆碱能抗炎通路),以及
神经保护作用,并指出小胶质细胞α7nAChR可作为抗炎通路治疗靶点.
【期刊名称】《赣南医学院学报》
【年(卷),期】2017(037)003
【总页数】6页(P471-476)
【关键词】α7nAChR;炎症;神经保护作用;研究进展
【作 者】谢佳丽;刘超明;李良东;黄志华
【作者单位】赣南医学院,江西 赣州 341000;赣南医学院,江西 赣州 341000;赣南
医学院 基础医学院,江西 赣州 341000;赣南医学院 基础医学院,江西 赣州 341000
【正文语种】中 文
【中图分类】R364.5
炎症是一个重要的宿主反应，对机体稳态发挥十分重要的作用。在中枢神经系统
(central nervous system, CNS)中，小胶质细胞类似固有免疫系统的巨噬细胞，
虽然小胶质细胞可清除细胞碎片，进行组织愈合和修理，但其慢性激活参与了神经
退行性疾病的发病过程[1]。烟碱型乙酰胆碱受体(Nicotinic acetylcholine
receptors, nAChRs)属于“半胱氨酸环” 配体门控离子通道超家族，在记忆、学
习、运动、关注和焦虑等多个生理进程中起着重要的作用。其中α7nAChR参与
多种生理功能，如神经保护、突触可塑性和神经元的存活等，且被认为在各种各样
的精神及神经疾病中扮演重要角色。在外周及中枢，高表达α7nAChR的免疫细
胞起抑制炎症的作用[2]，被认为是一个突出的抗炎治疗靶点。通过α7nAChR抑
制激活的免疫细胞被称为“胆碱能抗炎通路”[3]，它参与了脓毒症[4]、神经退行
性疾病、糖尿病[5-6]、骨关节炎[6]和炎性肠病[7]等各种疾病。本文就α7nAChR
在神经系统及非神经系统的分布和表达、抗炎作用以及神经保护作用进行综述。
nACh受体在中枢神经系统、外周神经系统、免疫系统以及其它外周组织中广泛表
达。神经细胞中的nACh受体组合形式多样，存在来自至少17个亚基的多样化的
家族亚型[3，8]。其中，α7nAChR是烟碱型胆碱能受体之一。在中枢神经系统中
α7nAChR主要以同源五聚体形式广泛表达[9-10]，如海马、未成熟(双皮层阳性)
颗粒细胞[11]、星形胶质细胞[12]、小胶质细胞[13]，少突细胞前体NG2阳性细
胞[14-15]。最近研究发现，在小鼠和人基底前脑胆碱能投射神经元存在具有β2
亚基的异聚五聚体α7β2nAChR通道[13，16-17]。在神经系统以外，α7nAChR
表达在一些免疫系统的类型细胞，包括巨噬细胞、T细胞[18]和B细胞；
α7nAChR也表达在其它防御细胞类型上，如微血管内皮[19]、角质细胞[20]、胎
盘[21]、支气管上皮细胞[22]、血小板[23]、脂肪细胞[24]；在伤口恢复期间，于
伤口区中的纤维细胞和成纤维细胞上瞬时观察到α7nAChR的表达；在小鼠和人
类精子细胞上也观察到α7nAChRs的表达[25]；此外，许多细胞系也内源性表达
α7nAChR，包括人SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞[26]，小鼠RAW264.7细胞[27]
和人类永生性T细胞细胞株细胞[28]等。
在中枢神经系统，激活的α7nAChR通道导致强烈的钙和钠内流，若α7nAChR
位于突触前，则促进神经递质的释放[29]。并通过钙离子流或末端去极化调节神经
递质释放。
2000年，Borovikova LV等[30]发现，神经系统通过迷走神经及其递质乙酰胆碱
(acetylcholine,ACh)能够显著、快速地抑制炎性反应细胞释放细胞因子，减轻全
身性炎症反应。这一生理机制称作“胆碱能抗炎通路” (cholinergic anti-
inflammatory pathway,CAP)。CAP是抗炎信号通过迷走神经传出纤维到达脾脏、
肝脏、心脏和胃肠道等网状内皮系统，通过释放的乙酰胆碱与巨噬细胞等免疫细胞
上的α7nAChR结合，抑制促炎细胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6等)释放而起到
抗炎的作用。在 LPS 诱导的急性肾损伤的小鼠模型中，观察到经激动剂 GTS-21
处理后的小鼠肾脏炎性细胞数量较未处理者减少 40% ，肾脏损伤程度也降低[31]。
目前认为α7nAChR的抗炎作用是通过核转录因子-κB(Nuclear factor kappa
B,NF-κB)和Janus活化激酶2(Janus activating kinase 2,JAK2)/信号传感器和转
录激活子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)两条细
胞内信号通路实现[32]。有研究表明，利用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激
体外培养的小鼠肺泡巨噬细胞，发现α7nAChR mRNA表达上调；使用
α7nAChR激动剂GTS-21可以抑制TNF-α、IL-6和高迁移率族蛋白1(high
mobility group box 1,HMGB1)的释放，这种作用可能是通过抑制细胞内NF-κB
激活和促进JAK2/STAT3活化实现的[33]。利用α7nAChR特异性激动剂PUN-
282987处理心肌缺血-再灌注模型大鼠，心肌细胞线粒体的Ca2+保留能力作用
增强，缺血区心肌组织NF-κB转录活性降低[34]。α7nAChR过表达时，可下调
NF-κB的核转位和Toll样受体4(Toll Like Receptor 4,TLR4)的表达，抑制炎症细
胞因子的转录[3]。
α7nAChR的抑制炎症作用在认知障碍疾病阿尔茨海默病(Alzheimer's
disease,AD)[9]、高血压[15]、肠梗阻术后肠炎[21]、自身免疫性心肌炎[35]、伤
口愈合等多种炎症性相关疾病的实验中均得到证实。实验的结果表明，α7nAChR
是连接体液抗炎和胆碱能抗炎通路的桥梁分子[36]。然而，受到α7nAChR激动剂
不良反应的限制，这些结论目前均只在动物实验中得到证实，尚未应用于临床。
目前，已有多个临床试验评估了抗炎分子在神经退行性疾病的作用和贡献[37]。乙
酰胆碱功能障碍参与阿尔海默病(Alzhemers disease,AD)及帕金森病(Parkinson's
disease,PD)等多种神经退行性疾病的病理生理学过程。其中，α7nAChR与多种
神经系统疾病相关，如神经退行性疾病、脑缺血疾病、精神分裂症和疼痛等[38]。
3.1 α7nAChR与AD AD是一种神经退行性疾病，是60岁以上人群痴呆的主要原
因，它的特点是记忆和认知的损失[39-40]。AD的发病机制目前仍不清楚，学者
们提出了多种学说，β淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)级联学说是其重要发病
机制之一。它通过影响G蛋白偶联的信号转导通路使氧自由基代谢紊乱，Aβ的异
常沉积，神经元的膜性结构受损。胆碱能系统异常在AD发病中的作用主要有两个
方面：一方面，在AD早期，皮层和颞中叶的海马体中，胆碱能神经支配的损失是
最重要的[31]；胆碱乙酰转移酶(Choline acetyltransferase, ChAT)蛋白质和囊状
乙酰胆碱转运蛋白(Vesicular Ach transporter protein,vAChT)的活动和数量减少
导致胆碱能的产生减少和缺陷，α7nAChR功能的损失可能促进早期AD的胆碱能
功能不良和认知障碍[9]。研究发现多种分子和受体能介导细胞外Aβ的内化，其
中α7nAChR是介导Aβ细胞内化的重要受体之一。另一方面，烟碱激活小胶质细
胞上的α7nAChR后，可减少β-淀粉样蛋白介导的神经元凋亡，抑制炎性介质及
趋化因子的释放，从而削弱Aβ对神经细胞的损伤，对神经元起保护作用[41]。
有研究表明，α7nAChR还可通过PI3K信号通路及Wnt信号通路，降低Aβ寡聚
物引起的神经毒性，防止突触蛋白损失，避免突触可塑性损伤，包括早期突触后损
伤和晚期突触前破坏。因此，α7nAChR/PI3K信号通路的激活和Wnt信号通路可
能是潜在的治疗目标[42]。
3.2 α7nAChR与PD PD是一种与烟碱乙酰胆碱能系统密切相关的神经退行性疾
病[43-44]。首先，多巴胺能神经元损失是导致PD发病的主要机制，其中乙酰胆
碱对多巴胺的释放起着非常重要的作用[45]；其次，星形胶质细胞参与的免疫反应
与PD有关。抑制星形胶质细胞凋亡是一种新型的治疗PD的策略。已有研究证明
α7nAChR 在小胶质细胞和星型胶质细胞上有表达，表明α7nAChR有可能是脊髓
背角胶质细胞发挥作用的分子学基础[46]。在神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四
氢吡啶(MPTP)诱导的PD小鼠模型中，尼古丁所产生的神经保护作用是通过活化
星型胶质细胞上的 α7nAChR 介导的[47]。另有研究表明，α7nAChR的激活通过
线粒体途径对H2O2诱发的星形胶质细胞凋亡起保护作用[48]，也对胶质细胞提
供营养因子，而这些作用可被α7nAChR选择性拮抗剂彻底废除[49]。因此，多样
化的α7nAChR受体激动剂治疗PD正在研究。
3.3 α7nAChR与缺血性脑病 脑缺血再灌注损伤是一个复杂的病理生理过程，能量
代谢障碍、氧化应激、兴奋性毒性损伤、细胞内钙超载、炎症反应及细胞凋亡等参
与脑缺血再灌注损伤的病理过程。在大鼠大脑中动脉闭塞模型(Middle cerebral
artery occlusion,MCAO)中，应用α7nAChR特异性激动剂，能够显著减轻脑梗
死体积，改善局灶性脑缺血大鼠神经功能，减少脑损伤[50]。α7nAChR对脑缺血
再灌注损伤的保护作用可能是通过抑制炎症细胞因子的释放、减少氧化应激、抗神
经元细胞凋亡来实现的[51]。
脑缺血后的炎症反应主要表现为外周血白细胞在脑实质内浸润和内源性小胶质细胞
激活。在脑梗死的超早期或早期，神经元死亡的同时，触发一系列炎症级联反应，
促进局部炎性细胞因子和趋化因子过度分泌，如白细胞介素和TNF-α等释放。研
究表明，α7nAChR激动剂GTS-21降低LPS诱导的RAW 264.7细胞系炎性细胞
因子的生成[52]。α7nAChR选择性激动剂PHA-568487，可诱导小胶质细胞从
M1表型转向M2表型[53]。尼古丁通过激活α7nAChR，显著降低缺血性中风大
鼠海马CA1区TNF-α和IL-1β水平，抑制小胶质细胞介导的炎症[54]。在野生型
和α7nAChR敲除小鼠实验中发现，只有在野生型组中，促炎细胞因子减少，且
具有明显的神经保护作用，而在α7nAChR敲除小鼠中炎症细胞因子未降低，进
一步证明了α7nAChR通过抑制炎症反应参与了神经保护作用[55]。
α7nAChR的抑制炎症作用是通过调控Akt和NF-κB信号通路实现的[52]。小胶
质细胞/巨噬细胞上α7nAChR的激活，通过减少磷酸化NF-κB p65，降低促炎细
胞因子表达，在缺血性脑卒中起脑损伤保护作用[53]。应用电针预处理，通过激活
α7nAChR，降低HMGB1的释放，对短暂性脑缺血性损伤起保护作用，然而应用
α7nAChR特异性抑制剂α-BGT取消了其特异性激动剂对HMGB1释放的抑制作
用；在体外培养的大脑皮质神经元氧糖剥夺损伤中也得以验证[56]。
α7nAChR在脑缺血再灌注损伤后的氧化应激及细胞凋亡中也起作用。选择性
α7nAChR激动剂PHA-568487可提高小胶质细胞抗氧化相关基因和NADPH氧
化酶表达，减少氧化应激，减少病灶体积和神经元死亡，表明α7nAChR可通过
抑制小胶质细胞的氧化应激起神经保护作用[53]。α7nAchR对大脑皮质神经元氧
糖剥夺损伤具有抗凋亡作用，同时降低活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的
产生，调节血色素氧化酶1(Heme oxygenase-1,HO-1)与缺氧诱导因子
1α( hypoxia inducible factor 1, HIF-1α)蛋白表达，以抵抗氧糖剥夺引起的氧化
应激损伤，进一步证实了α7nAChR激动剂PNU-282987对神经元的保护作用至
少部分通过抗氧化应激而实现[57]。研究发现，α7nAChR可明显降低H2O2诱导
的内皮细胞凋亡和细胞内氧化应激水平，减少H2O2诱导的VPO-1蛋白质和
JNK1/2的磷酸化。提示α7nAChR的抗氧化应激作用可能是通过抑制JNK信号
通路实现的[58]，但α7nAChR对脑缺血再灌注损伤后的抗氧化应激作用机制仍不
清楚。
可见，α7nAChR的活化，通过调控NF-κB、JAK2/STAT3、Akt 和JNK1/2等信
号通路，抑制脑缺血后炎症反应、氧化应激及细胞凋亡，减轻大鼠脑梗死面积，在
急性缺血性脑损伤中起保护作用。
综上所述，α7nAChR在神经系统、免疫系统及其它外周组织中广泛表达。在神经
系统和非神经系统可通过多种信号通路抑制炎症反应。特别对神经炎症抑制作用参
与了多种神经退行性疾病和脑缺血发病过程。其中α7nAChR对小胶质细胞表型
转化及活化的干预，使其在抑制氧化应激和神经炎症中起着重要的作用，在神经-
保护和抗炎过程扮演关键角色[59]。目前认为，在神经保护领域，α7nAChR的药
理机制及其选择性激动剂的使用可能代表了一个强大的临床治疗潜力，值得我们去
探索。
【相关文献】
[1] Guglielmetti C,Le Blon D,Santermans E,et eukin-13 immune gene therapy
prevents CNS inflammation and demyelination via alternative activation of microglia and
macrophages[J].Glia,2016,64(12):2181-2200.
[2] Corradi J,Bouzat tanding the Bases of Function and Modulation of alpha7
Nicotinic Receptors: Implications for Drug Discovery[J].Mol Pharmacol,2016,90(3):288-299.
[3] Wang H,Yu M,Ochani M,et nic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an
essential regulator of inflammation[J].Nature,2003,421(6921):384-388.
[4] Wang DW,Yin YM,Yao Modulation of the Inflammatory Response in
Sepsis[J].Int Rev Immunol,2016,35(5):415-433.
[5] Dong MW,Li M,Chen J,et tion of alpha7nAChR Promotes Diabetic Wound
Healing by Suppressing AGE-Induced TNF-alpha
Production[J].Inflammation,2016,39(2):687-699.
[6] Liu Y,Wu D,Song F,et tion of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors prevents
monosodium iodoacetate-induced osteoarthritis in rats[J].Cell Physiol
Biochem,2015,35(2):627-638.
[7] Di Giovangiulio M,Bosmans G,Meroni E,et my affects the development of oral
tolerance and increases susceptibility to develop colitis independently of the alpha-7
nicotinic receptor[J].Mol Med, 2016,22:123-125.
[8] Drago J,McColl CD,Horne M K,et al nicotinic receptors: insights gained from
gene knockout and knockin mutant mice[J].Cell Mol Life Sci,2003,60(7):1267-1280.
[9] Dineley KT,Pandya AA,Yakel nic ACh receptors as therapeutic targets in CNS
disorders[J].Trends Pharmacol Sci,2015,36(2):96-108.
[10] Hurst R,Rollema H,Bertrand nic acetylcholine receptors: from basic science to
therapeutics[J].Pharmacol Ther,2013,137(1):22-54.
[11] John D,Shelukhina I,Yanagawa Y,et onal alpha7 nicotinic receptors are
expressed on immature granule cells of the postnatal dentate gyrus[J].Brain
Res,2015,1601:15-30.
[12] Sinkus ML,Graw S,Freedman R,et human CHRNA7 and CHRFAM7A genes: A
review of the genetics, regulation, and function[J].Neuropharmacology,2015,96(Pt B):274-
288.
[13] Moretti M,Zoli M,George AA,et novel alpha7beta2-nicotinic acetylcholine
receptor subtype is expressed in mouse and human basal forebrain: biochemical and
pharmacological characterization[J]. Mol Pharmacol,2014,86(3):306-317.
[14] Shen JX,Yakel onal alpha7 nicotinic ACh receptors on astrocytes in rat
hippocampal CA1 slices[J].J Mol Neurosci,2012,48(1):14-21.
[15] Hawkins BT,Egleton RD,Davis tion of cerebral microvascular permeability
by endothelial nicotinic acetylcholine receptors[J].Am J Physiol Heart Circ
Physiol,2005,289(1):H212-H219.
[16] Thomsen MS,Zwart R,Ursu D,et 7 and beta2 Nicotinic Acetylcholine Receptor
Subunits Form Heteromeric Receptor Complexes that Are Expressed in the Human Cortex
and Display Distinct Pharmacological Properties[J].PLoS One,2015,10(6):e130572.
[17] Liu Q,Huang Y,Shen J,et onal alpha7beta2 nicotinic acetylcholine receptors
expressed in hippocampal interneurons exhibit high sensitivity to pathological level of
amyloid beta peptides[J].BMC Neurosci,2012,13:155.
[18] Wang DW,Zhou RB,Yao YM,et ation of alpha7 nicotinic acetylcholine
receptor by nicotine increases suppressive capacity of naturally occurring CD4+CD25+
regulatory T cells in mice in vitro[J].J Pharmacol Exp Ther,2010,335(3):553-561.
[19] Saeed RW,Varma S,Peng-Nemeroff T,et ergic stimulation blocks endothelial
cell activation and leukocyte recruitment during inflammation[J].J Exp
Med,2005,201(7):1113-1123.
[20] Kishibe M,Griffin TM,Radek nocyte nicotinic acetylcholine receptor activation
modulates early TLR2-mediated wound healing responses[J].Int
Immunopharmacol,2015,29(1):63-70.
[21] Bao J,Liu Y,Yang J,et ne inhibits LPS-induced cytokine production and
leukocyte infiltration in rat placenta[J].Placenta,2016,39:77-83.
[22] Lam DC,Luo SY,Fu KH,et nic acetylcholine receptor expression in human
airway correlates with lung function[J].Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol,2016,310(3):L232-L239.
[23] Kooijman S,Meurs I,van der Stoep M,et poietic alpha7 nicotinic
acetylcholine receptor deficiency increases inflammation and platelet activation status,
but does not aggravate atherosclerosis[J]. J Thromb Haemost,2015,13(1):126-135.
[24] Jiao ZY,Wu J,Liu C,et nic alpha7 receptor inhibits the acylation stimulating
proteininduced production of monocyte chemoattractant protein1 and
keratinocytederived chemokine in adipocytes by modulating the p38 kinase and nuclear
factorkappaB signaling pathways[J].Mol Med Rep,2016,14(4):2959-2966.
[25] Jaldety Y,Glick Y,Orr-Urtreger A,et epidermal growth factor receptor (EGFR)
mediates alpha7 acetylcholine receptor (AChR) activation to promote fertilization[J].J Biol
Chem,2012,287(26):22328-22340.
[26] Del BL,Martin-de-Saavedra MD,Romero A,et oxicity induced by okadaic acid
in the human neuroblastoma SH-SY5Y line can be differentially prevented by alpha7 and
beta2 nicotinic stimulation[J].Toxicol Sci,2011,123(1):193-205.
[27] Yang YH,Li DL,Bi XY,et choline Inhibits LPS-Induced MMP-9 Production and
Cell Migration via the alpha7 nAChR-JAK2/STAT3 Pathway in RAW264.7 Cells[J].Cell
Physiol Biochem,2015,36(5):2025-2038.
[28] Razani-Boroujerdi S,Boyd RT,Davila-Garcia MI,et al.T cells express alpha7-nicotinic
acetylcholine receptor subunits that require a functional TCR and leukocyte-specific
protein tyrosine kinase for nicotine-induced Ca2+ response[J].J
Immunol,2007,179(5):2889-2898.
[29] Yakel nic ACh receptors in the hippocampus:role in excitability and
plasticity[J].Nicotine Tob Res,2012,14(11):1249-1257.
[30] Borovikova LV, Ivanova S,Zhang M,et nerve stimulation attenuates the
systemic inflammatory response to endotoxin[J].Nature,2000,405(6785):458-462.
[31] Mesulam ergic circuitry of the human nucleus basalis and its fate in
Alzheimer's disease[J].J Comp Neurol,2013,521(18):4124-4144.
[32] Zhang W,Sun Q,Gao X,et -inflammation of spirocyclopiperazinium salt
compound LXM-10 targeting alpha7 nAChR and M4 mAChR and inhibiting JAK2/STAT3
pathway in rats[J].PLoS One,2013,8(6):e66895.
[33] 付朝晖,余愿,袁世荧,等.α7烟碱型乙酰胆碱受体调控小鼠肺泡巨噬细胞中脂多糖诱导炎性反应
[J].中华实验外科杂志,2015,32(12):3082-3085.
[34] 崔昕龙. α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂后处理对大鼠在体心肌缺血-再灌注损伤的保护作用机
制的实验研究[D].北京:协和医学院 中国医学科学院 清华大学医学部麻醉学,2015.
[35] de Jonge WJ,van der Zanden EP,The FO,et ation of the vagus nerve
attenuates macrophage activation by activating the Jak2-STAT3 signaling pathway[J].Nat
Immunol,2005,6(8):844-851.
[36] 陈依雨,吕俊华,张梅.α7 nAChR 参与生理浓度糖皮质激素的抗炎作用[J].中国病理生理杂
志,2014(4):706-710.
[37] Mcgeer PL,Mcgeer mation and the Degenerative Diseases of
Aging[J].Annals of the New York Academy of Sciences,2004,1035(1):104,116.
[38] Gotti C,Clementi al nicotinic receptors: from structure to pathology[J].Prog
Neurobiol,2004,74(6):363-396.
[39] Gaugler J,James B,Johnson T,et al.2016 Alzheimer's disease facts and
figures[J].Alzheimers & Dementia,2016,12(4):459.
[40] Lukiw WJ. Bacteroides fragilis Lipopolysaccharide and Inflammatory Signaling in
Alzheimer's Disease[J].Front Microbiol,2016,7:1544.
[41] 雷露雯,李伟煊,冯智敏,等.激活小胶质细胞α7-nAChR 减少Aβ蛋白所致的神经元毒性的研究
[J].药学研究,2015(8):435-438.
[42] Inestrosa NC,Godoy JA,Vargas JY,et al. Nicotine prevents synaptic impairment
induced by amyloid-beta oligomers through alpha7-nicotinic acetylcholine receptor
activation[J].Neuromolecular Med,2013,15(3):549-569.
[43] Quik M,Zhang D,McGregor M,et 7 nicotinic receptors as therapeutic targets
for Parkinson's disease[J].Biochem Pharmacol,2015,97(4):399-407.
[44] Morissette M,Morin N,Gregoire L,et alpha7 nicotinic acetylcholine receptors
in MPTP-lesioned monkeys and parkinsonian patients[J].Biochem Pharmacol,2016,109:62-
69.
[45] Serriere S,Domene A,Vercouillie J,et ment of the Protection of Dopaminergic
Neurons by an alpha7 Nicotinic Receptor Agonist, PHA 543613 Using [(18)F]LBT-999 in a
Parkinson's Disease Rat Model[J].Front Med (Lausanne),2015,2:61.
[46] 雷露雯,王勇.小胶质细胞α7-nAChR表达及意义[J].山东医药,2008,48(48):1-2.
[47] Yuan L.α7 nicotinic acetylcholine receptor-mediated neuroprotection against
dopaminergic neuron loss in an MPTP mouse model via inhibition of astrocyte
activation[J].Journal of Neuroinflammation,2012,9(1):1-15.
[48] Navarro E,Buendia I,Parada E,et 7 nicotinic receptor activation protects
against oxidative stress via heme-oxygenase I induction[J].Biochem Pharmacol,2015,97(4)：
473-481.
[49] Jurado-Coronel JC,Avila-Rodriguez M,Capani F,et ing the Nicotinic
Acetylcholine Receptors (nAChRs) in Astrocytes as a Potential Therapeutic Target in
Parkinson's Disease[J].Curr Pharm Des,2016,22(10):1305-1311.
[50] Sun F,Jin K,Uteshev VV.A type-II positive allosteric modulator of alpha7 nAChRs
reduces brain injury and improves neurological function after focal cerebral ischemia in
rats[J].PLoS One,2013,8(8):e73581.
[51] Uteshev therapeutic promise of positive allosteric modulation of nicotinic
receptors[J].Eur J Pharmacol,2014,727:181-185.
[52] Yue Y,Liu R,Cheng W,et -21 attenuates lipopolysaccharide-induced
inflammatory cytokine production in vitro by modulating the Akt and NF-kappaB
signaling pathway through the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor[J].Int
Immunopharmacol,2015,29(2):504-512.
[53] Han Z, Shen F, He Y, et al. Correction: Activation of alpha 7 Nicotinic Acetylcholine
Receptor Reduces Ischemic Stroke Injury through Reduction of Pro-Inflammatory
Macrophages and Oxidative Stress[J]. PLoS One, 2016, 11(3): e152218.
[54] Guan YZ, Jin XD, Guan LX, et al. Nicotine Inhibits Microglial Proliferation and Is
Neuroprotective in Global Ischemia Rats[J]. Molecular Neurobiology, 2015, 51(3): 1480-
1488.
[55] Qian J, Zhang JM, Lin LL, et al. A combination of neostigmine and anisodamine
protects against ischemic stroke by activating alpha7nAChR[J]. Int J Stroke, 2015, 10(5):
737-744.
[56] Qiang W, Feng W, Xin L, et al. Electroacupuncture pretreatment attenuates cerebral
ischemic injury through α7 nicotinic acetylcholine receptor-mediated inhibition of high-
mobility group box 1 release in rats[J]. Journal of Neuroinflammation, 2012, 9(1): 1-13.
[57] 信如娟, 赵婷, 倪敏, 等. 激活α7烟碱型乙酰胆碱受体减轻大脑皮质神经元氧糖剥夺损伤[J]. 第
二军医大学学报, 2015, 36(5): 472-476.
[58] Li DJ, Zhao T, Xin RJ, et al. Activation of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor
protects against oxidant stress damage through reducing vascular peroxidase-1 in a JNK
signaling-dependent manner in endothelial cells[J]. Cell Physiol Biochem, 2014, 33(2):
468-478.
[59] Parada E,Egea J,Buendia I,et microglial alpha7-acetylcholine nicotinic receptor
is a key element in promoting neuroprotection by inducing heme oxygenase-1 via nuclear
factor erythroid-2-related factor 2[J]. Antioxid Redox Signal,2013,19(11):1135-1148.