2024年5月26日发(作者：鄞璧)
(完整word版)经典信号通路之PI3K-AKT-mTOR信号通路 (2)
经典信号通路之PI3K—AKT-mTOR信号通路
PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v．src和v．ras等癌基因的产物相关,且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨
酸(Ser/Thr）激酶的活性,也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。由调节亚基p85和催化亚基p110构成。
磷脂酰肌醇3—激酶（PI3Ks）蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。
PI3K活性的增加常与多种癌症相关。PI3K磷 酸化磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子.PI在细胞
膜组分中所占比例较小,比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少。但在脑细胞膜中，含量较为丰富，
达磷脂总量的10％。
PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的4th和5th位点,因而通常在这
两位点之一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生在质膜内侧。通常，PI-4,5-二磷酸（PIP2)在磷脂酶C的作用下，
产生二酰甘油（DAG)和肌醇-1，4，5—三磷酸。PI3K转移一个磷酸基团至位点3，形成的产物对细胞的功能
具有重要的影响。譬如，单磷酸化的PI—3—磷酸,能刺激细胞迁移（cell trafficking),而未磷酸化的则不能。
PI-3,4—二磷酸则可促进细胞的增殖（生长)和增强对凋亡的抗性,而其前体分子PI—4-磷酸则不 然.PIP2转换为
PI-3,4，5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。
(完整word版)经典信号通路之PI3K-AKT-mTOR信号通路 (2)
PI3K的活化
PI3K可分为3类,其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调
节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚
基通常称为p85, 参考于第一个被发现的亚型（isotype)，然而目前已知的6种调节亚基，大小50至110kDa
不等。催化亚基有4种，即p110α, β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中.
PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物.多种生长因子和信号传导复合 物，包括成纤维细胞
生长因子(FGF）、血管内皮生长因子（VEGF)、人生长因子（HGF)、血管位蛋白I（Ang1)和胰岛素都能启始PI3K
的启动 过程。这些因子启动受体酪氨酸激酶（RTK），从而引起自磷酸化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化
的PI3Kp85亚基提供了一个停泊位点 （docking site)。然而在某些情况下，受体磷酸化则会介导募集一个接
头蛋白(adaptor protein）。比如，当胰岛素启动其受体后，则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白（IRS），来促
进PI3K的结合.相似的，当整连蛋白 integrin（非RTK）被启动后，粘着斑激酶（FAK） 则作为接头蛋白，将
PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下，p85亚基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结
合。PI3K募集到活化的受体后,起始多种PI中间体的磷酸化.与癌肿尤其相关的PI3K转化PIP2为PIP3.
PIP3作为锚定物（anchor)
许多蛋白含有一个Pleckstrin Homology(PH）结构域，因而可使其与PI—3,4—P2或PI—3,4，5—P3
相结合.这种相互作用可以控制蛋白与膜结合的时间与定位,通过这种方式来调节蛋白的活性。蛋白与脂质间的这
种相互作用亦可能引起蛋白构像的变化而改变蛋白的功能。PI3K启动的结果是在质膜上产生第二信使PIP3,
PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT和PDK1(phosphoinositide dependent kinase—1）结合， 促
使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。其它PDK1的底物还包括PKC(蛋白激酶C）、S6K(p70S6）
和 SGK（serum/glucocorticoid regulated kinases） .AKT， 亦称为蛋白激酶B（PKB)，是PI3K下游主要
的效应物。AKT可分为3种亚型(AKT1、AKT2、AKT3或PKBα， PKBβ，PKBγ)，3种亚型的功能各异，但也
有重迭。该家族主要有三个成员:AKT1,AKT2和AKT3。其中,Akt1通过抑制细胞凋亡过程参与了细胞生存途径，
Akt1酶也能诱导蛋白质的合成途径，因此是一个重要的信号蛋白介导组织的生长。因为它可以阻止细胞凋亡，
2024年5月26日发(作者：鄞璧)
(完整word版)经典信号通路之PI3K-AKT-mTOR信号通路 (2)
经典信号通路之PI3K—AKT-mTOR信号通路
PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v．src和v．ras等癌基因的产物相关,且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨
酸(Ser/Thr）激酶的活性,也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。由调节亚基p85和催化亚基p110构成。
磷脂酰肌醇3—激酶（PI3Ks）蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。
PI3K活性的增加常与多种癌症相关。PI3K磷 酸化磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子.PI在细胞
膜组分中所占比例较小,比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少。但在脑细胞膜中，含量较为丰富，
达磷脂总量的10％。
PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的4th和5th位点,因而通常在这
两位点之一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生在质膜内侧。通常，PI-4,5-二磷酸（PIP2)在磷脂酶C的作用下，
产生二酰甘油（DAG)和肌醇-1，4，5—三磷酸。PI3K转移一个磷酸基团至位点3，形成的产物对细胞的功能
具有重要的影响。譬如，单磷酸化的PI—3—磷酸,能刺激细胞迁移（cell trafficking),而未磷酸化的则不能。
PI-3,4—二磷酸则可促进细胞的增殖（生长)和增强对凋亡的抗性,而其前体分子PI—4-磷酸则不 然.PIP2转换为
PI-3,4，5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。
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PI3K的活化
PI3K可分为3类,其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调
节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚
基通常称为p85, 参考于第一个被发现的亚型（isotype)，然而目前已知的6种调节亚基，大小50至110kDa
不等。催化亚基有4种，即p110α, β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中.
PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物.多种生长因子和信号传导复合 物，包括成纤维细胞
生长因子(FGF）、血管内皮生长因子（VEGF)、人生长因子（HGF)、血管位蛋白I（Ang1)和胰岛素都能启始PI3K
的启动 过程。这些因子启动受体酪氨酸激酶（RTK），从而引起自磷酸化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化
的PI3Kp85亚基提供了一个停泊位点 （docking site)。然而在某些情况下，受体磷酸化则会介导募集一个接
头蛋白(adaptor protein）。比如，当胰岛素启动其受体后，则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白（IRS），来促
进PI3K的结合.相似的，当整连蛋白 integrin（非RTK）被启动后，粘着斑激酶（FAK） 则作为接头蛋白，将
PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下，p85亚基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结
合。PI3K募集到活化的受体后,起始多种PI中间体的磷酸化.与癌肿尤其相关的PI3K转化PIP2为PIP3.
PIP3作为锚定物（anchor)
许多蛋白含有一个Pleckstrin Homology(PH）结构域，因而可使其与PI—3,4—P2或PI—3,4，5—P3
相结合.这种相互作用可以控制蛋白与膜结合的时间与定位,通过这种方式来调节蛋白的活性。蛋白与脂质间的这
种相互作用亦可能引起蛋白构像的变化而改变蛋白的功能。PI3K启动的结果是在质膜上产生第二信使PIP3,
PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT和PDK1(phosphoinositide dependent kinase—1）结合， 促
使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。其它PDK1的底物还包括PKC(蛋白激酶C）、S6K(p70S6）
和 SGK（serum/glucocorticoid regulated kinases） .AKT， 亦称为蛋白激酶B（PKB)，是PI3K下游主要
的效应物。AKT可分为3种亚型(AKT1、AKT2、AKT3或PKBα， PKBβ，PKBγ)，3种亚型的功能各异，但也
有重迭。该家族主要有三个成员:AKT1,AKT2和AKT3。其中,Akt1通过抑制细胞凋亡过程参与了细胞生存途径，
Akt1酶也能诱导蛋白质的合成途径，因此是一个重要的信号蛋白介导组织的生长。因为它可以阻止细胞凋亡，