你的位置：首页 > IT圈 > ICH Q3(R7)四类溶剂划分标准_图文

ICH Q3(R7)四类溶剂划分标准_图文

IT圈 admin 2024-06-06 73浏览 0评论

2024年6月6日发(作者：昂英杰)

ICH

Q3C

现行第四阶段版本

2018年10月15日

本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并根据ICH

进程已提交给管理当局征询意见。在ICH进程的第四阶段，

最后的草案被推荐给欧盟、日本、美国、加拿大和瑞士的管

理机构采纳。

编码历史日期

母指导原则：杂质：残留溶剂的指导原则

指导委员会经第二阶段后批

Q3C

准，并发布以便向公众征求意

见。

指导委员会经第四阶段后批

Q3C

准，并建议ICH的三个监管机

构采纳。

1996年

11月6日

1997年7

月17日

对母指导原则所含THF的PDE信息的修订

Q3C（R1）

注：2005年11

月修订前本版

本命名为Q3C

（M）：THF

Q3C（R1）

注：2005年11指导委员会经第四阶段后批

2002年

月修订前本版准，并建议ICH的3个监管机

9月12

本命名为Q3C构采纳。

（M）：THF

四氢呋喃（THF）的每日允许暴

露量（PDE）：根据新的毒理学

数据修订PDE。

指导委员会经第二阶段后批准

THF的新PDE，并发布以便向

公众征求意见。

2000年

7月20

日

对母指导原则所含NMP的PDE信息的修订

Q3C（R2）

注：2005年11

月修订前本版

本命名为Q3C

（M）：NMP

Q3C（R2）

注：2005年11指导委员会经第四阶段后批

月修订前本版准，并建议ICH的三个监管机

本命名为Q3C构采纳。

（M）：NMP

Q3C（R3）

注：2005年11

月修订前本版

本命名为Q3C

（M）：NMP

由于2个更新（N-甲基吡咯烷

酮的PDE和四氢呋喃的

Q3C（R3） PDE），母指导原则现已更名为

Q3C（R3），并已将NMP更新

的勘误添加到母指导原则中。

N-甲基吡咯烷酮（NMP）的每

日允许暴露量（PDE）：根据新

的毒理学数据修订PDE。指导

2000年7

委员会经第二阶段后批准修订月20日

版，并发布以便向公众征求意

见。

2002年9

月12日

指导委员会批准的计算公式勘

误。

2002年

10月28

日

2005年

11月

编码历史

母指导原则：杂质：残留溶剂的指导原则

日期

Q3C

（R4）

更新表2、表3和附录1，以反映对N-甲

基吡咯烷酮和四氢呋喃的PDE进行的

修订。

2009年2

月

对母指导原则所含异丙基苯的PDE信息的修订

异丙基苯的每日允许暴露量（PDE）：根

Q3C

据新的毒理学数据修订PDE。

2010年3

（R5）指导委员会经第二阶段后批准，并发布月26日

以便向公众征求意见。

指导委员会经第四阶段后批准异丙基

苯的PDE，并建议ICH的3个监管机

构采纳。

Q3C

异丙基苯文档的PDE已经作为第IV部

2011年2

（R5）分整合在核心Q3C（R4）指导原则中，月4日

指导原则更名为Q3C（R5）。

已对表2、表3和附录1进行更新，以

反映对异丙基苯的PDE进行的修订。

修订母指导原则所含甲基异丁基酮的PDE信息，并纳入三

乙胺的PDE

三乙胺和甲基异丁基酮的每日允许暴

Q3C

（R6）

露量（PDE）：根据新的毒理学数据修订

PDE。

大会在第二阶段批准，并发布以便向公

众征求意见。

大会在第四阶段批准三乙胺和甲基异

丁基酮的PDE，并建议ICH的3个监

管机构采纳。

三乙胺和甲基异丁基酮文档的PDE已

Q3C

经作为第V部分整合在核心Q3C（R5）

2016年

2015年6

月11日

（R6）指导原则中，指导原则更名为Q3C

11月9日

（R6）。

已对表2、表3和附录1进行更新，以

反映对三乙胺和甲基异丁基酮的PDE

进行的修订。

更正了乙二醇的PDE信息

Q3C

（R7）

第5页表2中修订乙二醇的PDE和浓

2018年

度限度，修订依据为1997年4月欧洲

10月15

药典Vol.9，No.1 S36增补本

日

ICH

第一部分： ............................................................................... 1

1.引言 ........................................................................................ 1

2.指导原则的适用范围 ............................................................ 2

3.通则 ........................................................................................ 3

3.1 基于风险评估的残留溶剂的分类................................ 3

3.2 建立暴露限度的方法 ................................................... 4

3.3 2类溶剂限度的表示方法 ........................................... 4

3.4 分析方法 ...................................................................... 6

3.5 残留溶剂的报告水平 .................................................. 6

4. 残留溶剂的限度 ............................................................... 7

4.1 应避免的溶剂 .............................................................. 7

4.2 应限制的溶剂 .............................................................. 8

4.3 低潜在毒性的溶剂 ...................................................... 9

4.4 没有足够毒理学数据的溶剂..................................... 10

词汇表 ..................................................................................... 11

附录1：指导原则中包括的溶剂列表 ................................... 13

附录2：其他背景 .................................................................. 17

A2.1 环境领域对有机挥发性溶剂的监管 ...................... 17

A2.2 药物中的残留溶剂 .................................................. 17

附录3：建立暴露限度的方法 .............................................. 19

第二部分： ............................................................................. 24

四氢呋喃的PDE .................................................................... 24

第三部分： ............................................................................. 27

N-甲基吡咯烷酮（NMP）的PDE ........................................ 27

第四部分： ............................................................................. 30

异丙基苯的PDE .................................................................... 30

第五部分： ............................................................................. 35

三乙胺的PDE和甲基异丁基酮的PDE ................................ 35

在1997年7月17日的ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，并

建议ICH的三方监管机构采纳该指导原则。

1.引言

本指导原则旨在建议为保证患者安全而应规定的药物

中残留溶剂的可接受量。本指导原则建议使用低毒的溶剂，

并阐述了一些残留溶剂在毒理学上的可接受水平。

药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或辅料的生产

中以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性化合物。这

些溶剂在实际生产技术中不能完全除去。选择适当的溶剂合

成原料药可提高收率或决定药物的性质，如晶型、纯度和溶

解度。因此，溶剂有时可能是合成工艺的关键因素。本指导

原则并不针对特意用作辅料的溶剂，也不针对溶剂化物。然

而这些制剂中的溶剂也应进行评价，并论证其合理性。

由于残留溶剂没有治疗益处，故应尽可能除去所有残留

溶剂，以符合制剂质量标准、生产质量管理规范（GMP）或

其他质量要求。制剂的残留溶剂量不应高于安全性数据可支

持的水平。除非在风险-收益评估中强有力地论证了使用这些

溶剂的合理性，否则在生产原料药、辅料或制剂时，应避免

一些已知会引起不可接受的毒性的溶剂（1类，表1）。对于

一些毒性较不严重的溶剂（2类，表2），应进行限制，以防

止患者出现潜在的不良反应。如切合实际，应尽可能使用低

毒溶剂（3类，表3）。附录1中列出了本指导原则涵盖的全

部溶剂。

表中所列溶剂并非详尽无遗，可使用其他溶剂并在日后

补充到该列表中。第1、2类溶剂的建议限度或溶剂分类可能

会在得到新的安全性数据时变更。含有新溶剂的新制剂其上

市申请的支持性安全性数据应符合本指导原则或原料药指

导原则（Q3A，新原料药中的杂质）或制剂指导原则（Q3B，

新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者同时符合

上述三者。

2.指导原则的适用范围

本指导原则的范围包括原料药、辅料和制剂中所含的残

留溶剂。因此，当已知生产或纯化工艺中会出现这些溶剂时，

应进行残留溶剂检查。且仅有必要对原料药、辅料或制剂的

生产或纯化中使用或产生的溶剂进行检查。生产商可选择检

验制剂，也可根据制剂生产所用的各成分的残留溶剂水平，

累积计算出制剂中残留溶剂整体水平。如果算出的结果等于

或低于本指导原则建议的水平，则不需考虑对制剂进行该残

留溶剂检查。但如果计算结果高于建议水平，则应对制剂进

行检验，以确定制剂工艺是否将有关溶剂的量降至可接受水

平。如果制剂生产中用到某种溶剂，也应对制剂进行检验。

本指导原则不适用于临床研究开发阶段所使用新原料

药、辅料和制剂，也不适用于已上市的制剂。

本指导原则适用于所有剂型和给药途径。在特定情况下，

如短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在更高

的残留溶剂水平。应根据不同情况论证这些溶剂水平的合理

性。

有关残留溶剂的其他背景资料，请参见附录2。

3.通则

3.1 基于风险评估的残留溶剂的分类

“可耐受的日摄入量”（TDI）是国际化学品安全方案

（IPCS）用于阐述毒性化合物暴露限度的术语，“可接受的日

摄入量”（ADI）是世界卫生组织（WHO）及一些国家和国际

卫生组织所用的术语。在本指导原则中，将新术语“每日允许

暴露量”（PDE）定义为药学上可接受的残留溶剂摄入量，以

避免与同一物质的ADI混淆。

将本指导原则中评价的残留溶剂按通用名和结构列于

附录1。评价了其对人体健康的潜在危害，并将其分为以下

三类：

1类溶剂：应避免的溶剂

已知的人体致癌物，强疑似人体致癌物，以及环境危害

物。

2类溶剂：应限制的溶剂

非遗传毒性动物致癌物质，或可能导致其他不可逆毒性

如神经毒性或致畸性的溶剂。

可能有其他严重但可逆的毒性的溶剂。

3类溶剂：低潜在毒性的溶剂

对人体低潜在毒性的溶剂，无须制定基于健康的暴露限

度。3类溶剂的PDE为每天50mg或50mg以上。

3.2 建立暴露限度的方法

用于建立残留溶剂的“每日允许暴露量”（PDE）的方法

见附录3。用于建立限度的毒理学数据总结参见Pharmeuropa

第9卷第1增补版，1997年4月。

3.3 2类溶剂限度的表示方法

制定2类溶剂的限度时有两种选择。

方法1：可以使用表2中列出的浓度限度（ppm）。假定

某制剂的日给药量为10 g，用以下公式（1）计算。

1000 × PDE

浓度（ppm）= （1）

剂量

其中，PDE的单位为mg/天，剂量的单位为g/天。

认为这些限度适用于所有原料药、辅料和制剂。因此，

若日摄入总量未知或未定，可采用这种方法。若处方中的所

有辅料及原料药都符合方法1的限度，则这些组分可按任意

比例使用。只要日摄入总量不超过10 g，就无须进一步计算。

若制剂的给药剂量超过10 g/天，则应按方法2考虑。

方法2：认为制剂的各种成分不必都符合方法1的限度。

可用表2中注明的PDE（mg/天）、已知最大日摄入总量和公

式（1）来确定制剂中允许的残留溶剂的浓度。在证明已尽力

降低该残留溶剂至实际可达到的最低水平的前提下，可接受

这些计算所得限度。这些限度在分析精密度、生产能力和生

产工艺的合理变异方面应现实可行，并应反映当前的生产技

术水平。

应用方法2时可将制剂各成分所含的残留溶剂累加。每

天的溶剂总量应低于PDE给定的值。

下面举例说明如何将方法l和2应用于制剂中的乙腈。

乙腈的每日允许暴露量是4.1mg/天，因此方法1限度是

410ppm。制剂的日最大给药量是5.0g，含两种辅料。制剂中

的成分和算出的最大乙腈残留量见下表。

组分

原料药

辅料1

辅料2

制剂

在处方中的量

0.3 g

0.9 g

3.8 g

5.0 g

乙腈的含量

800 ppm

400 ppm

800 ppm

728 ppm

日暴露量

0.24 mg

0.36 mg

3.04 mg

3.64 mg

辅料1符合方法1限度，但原料药、辅料2和制剂不符

合方法1限度。而制剂符合方法2限度，即4.1 mg/天，故符

合本指导原则的建议。

再考虑以乙腈作为残留溶剂的另一示例。制剂的日最大

给药量是5.0 g，含两种辅料。制剂中的成分和算出的最大乙

腈残留量见下表。

组分

原料药

辅料1

辅料2

制剂

在处方中的量

0.3 g

0.9 g

3.8 g

5.0 g

乙腈的含量

800 ppm

2000 ppm

800 ppm

1016 ppm

日暴露量

0.24 mg

1.80 mg

3.04 mg

5.08 mg

在该示例中，根据累加结果，该制剂既不符合方法1也

不符合方法2限度。生产商可对制剂进行检测，确定处方工

艺能否降低乙腈的水平。如果在制剂过程中不能将乙腈水平

降至允许限度，制剂生产商应采取其他措施来降低制剂的乙

腈含量。若所有措施均不能降低残留溶剂的水平，在特殊情

况下，生产商可提供工作总结报告，说明为将残留溶剂降低

到符合指导原则值所作的努力，提供风险-收益分析，为允许

使用残留溶剂量较高的制剂提供支持。

3.4 分析方法

残留溶剂通常用色谱技术（如气相色谱法）测定。如可

能，应采用药典规定的统一残留溶剂测定方法。生产商也可

根据特定申请自由选择适宜的经验证的分析方法。若仅存在

3类溶剂，可用非专属性的方法如干燥失重来检查。

残留溶剂的方法学验证应遵循ICH指导原则：《分析方

法验证》正文及增补部分。

3.5 残留溶剂的报告水平

制剂生产商需要了解原料药和辅料残留溶剂的某些信

息，以符合本指导原则的标准。以下阐述了这些信息（应由

原料药或辅料供应商提供给制剂生产商）可接受的例子供应

商可视情况选择以下一项：

•仅可能存在3类溶剂。干燥失重小于0.5 %。

•仅可能存在2类溶剂，X、Y……。全部低于方法1的

限度。（这里供应商可将2类溶剂用X、Y……来表示）

•仅可能存在2类溶剂X、Y……和3类溶剂。残留的2

类溶剂低于方法1的限度，残留的3类溶剂低于0.5 %

如果可能存在1类溶剂，应进行鉴定并定量。

“可能存在”系指用于工艺最后一步，以及用于较前几步

生产工艺、用经验证的工艺不能一致地除尽的溶剂。

如果2类溶剂高于方法1的限度或3类溶剂高于0.5 %，

应对其进行鉴定和定量。

4. 残留溶剂的限度

4.1 应避免的溶剂

由于1类溶剂具有不可接受的毒性或对环境造成危害，

原料药、辅料及制剂生产中不应使用该类溶剂。但是，为了

生产一种有显著治疗优势的制剂而不得不使用时，除非经过

论证，否则应按表1进行控制。1,1,1-三氯乙烷因危害环境而

列入表1，其限度1500ppm是基于安全性数据而定的。

表1：制剂中的1类溶剂（应避免的溶剂）

溶剂

苯

四氯化碳

1,2-二氯乙烷

1,1-二氯乙烯

1,1,1-三氯乙烷

浓度限度（ppm）

1500

关注点

致癌物

有毒和危害环境

有毒

危害环境

4.2 应限制的溶剂

由于表2所列溶剂的固有毒性，应限制其在制剂中的使

用。规定PDE约为0.1 mg/天，浓度约10 ppm。所列值并不

反映测定方法所必需的分析精密度。精密度的测定应作为方

法学验证的一部分。

表2：制剂中的2类溶剂

溶剂

乙腈

氯苯

氯仿

异丙基苯

环己烷

1,2-二氯乙烯

二氯甲烷

1,2-二甲氧基乙烷

N,N-二甲基乙酰胺

N,N-二甲基甲酰胺

1,4-二噁烷

2-乙氧基乙醇

乙二醇

甲酰胺

己烷

甲醇

2-甲氧基乙醇

甲基丁基酮

甲基环己烷

甲基异丁基酮

PDE（mg/天）浓度限度（ppm）

4.1 410

3.6 360

0.6 60

0.7 70

38.8 3880

18.7 1870

6.0 600

1.0 100

10.9 1090

8.8 880

3.8 380

1.6 160

3.1 310

2.2 220

2.9 290

30.0 3000

0.5 50

11.8 1180

45 4500

包含了在2011年2月进入第四阶段的“异丙基苯每日允许暴露量的修订”中的异丙基苯

的信息，并随后整合至核心指导原则中。见第四部分（第21页~23页）。

包含了在2016年11月进入第四阶段的“甲基异丁基酮每日允许暴露量的修订”中的甲基

异丁基酮的信息，并随后整合至核心指导原则中。见第五部分（第24页~31页）。

N-甲基吡咯烷酮

硝基甲烷

吡啶

环丁砜

四氢呋喃

四氢萘

甲苯

1,1,2-三氯乙烯

二甲苯*

5.3

0.5

2.0

1.6

7.2

1.0

8.9

0.8

21.7

530

200

160

720

100

890

2170

*通常为60%间二甲苯，14%对二甲苯，9%邻二甲苯和

17%乙基苯。

4.3 低潜在毒性的溶剂

3类溶剂（见表3）可视为低毒、对人类健康危害风险较

低的溶剂。3类溶剂不包括药学常见水平对人类健康有危害

的溶剂。然而，许多3类溶剂没有长期毒性或致癌性研究。

现有数据表明，其在急性或短期研究中毒性较小，遗传毒性

研究结果呈阴性。因此认为每日50mg或更少量（用方法1

计算时，对应于5000ppm或0.5%）时无须论证即可接受。

如符合生产能力和GMP的实际情况，也可接受更大的残留

量。

表3：应受GMP或其他质量要求限制的3类溶剂

乙酸

丙酮

庚烷

乙酸异丁酯

包含了在2002年9月进入第四阶段的“N-甲基吡咯烷酮每日允许暴露量的修订”中的N-

甲基吡咯烷酮的信息（两处文字错误于2002年10月修订），并随后于2005年11月整合至

核心指导原则中。见第三部分（第19页~20页）。

包含了在2002年9月进入第四阶段的“四氢呋喃每日允许暴露量的修订”中的四氢呋喃

的信息，并随后于2005年11月整合至核心指导原则中。见第二部分（第17页~18页）。

苯甲醚

1-丁醇

2-丁醇

乙酸丁酯

叔丁基甲基醚

二甲基亚砜

乙醇

乙酸乙酯

乙醚

甲酸甲酯

甲酸

乙酸异丙酯

乙酸甲酯

3-甲基-1-丁醇

甲基乙基酮

2-甲基-1-丙醇

戊烷

1-戊醇

1-丙醇

2-丙醇

乙酸丙酯

三乙胺

4.4 没有足够毒理学数据的溶剂

生产商在辅料、原料药和制剂生产中还可能会采用以下

溶剂（表4）。但尚无足够的毒理学数据，故无PDE值。生产

商应论证这些溶剂在制剂中的残留量的合理性。

表4：无足够毒理学数据的溶剂

1.1-二乙氧基丙烷

1.1-二甲氧基甲烷

2.2-二甲氧基丙烷

异辛烷

异丙醚

甲基异丙基酮

甲基四氢呋喃

石油醚

三氯乙酸

三氟乙酸

包含了在2016年11月进入第四阶段的“三乙胺每日允许暴露量的修订”中的三乙胺的信

息，并随后整合至核心指导原则中。见第五部分（第24页~31页）。

词汇表

遗传毒性致癌物（Genotoxic Carcinogens）：指通过影响

基因或染色体而致癌的物质。

LOEL：观察到作用的最低水平“lowest-observed effect

level”的缩写。

观察到作用的最低水平（lowest-observed effect level）：

在一项研究或一组研究中，在人或动物暴露于某物质后任何

生物学效应发生频率或严重程度显著增加的最低暴露量。

校正因子（Modifying Factor）：毒理学家通过专业评判确

定的一个独立因子，用于关联生物测定数据与人体安全性数

据。

神经毒性（Neurotoxicity）：某种物质引起神经系统不良

反应的能力。

NOEL：未观察到作用水平“no-observed-effect level”的缩

写。

未观察到作用水平（No-Observed Effect Level）：暴露于

某种物质的人体或动物其反应频率或严重性在生物学上无

显著增加的最高物质剂量。

PDE：每日允许暴露量“permitted daily exposure”的缩写。

每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure）：指药物中

残留溶剂每日可接受的最大摄入量。

可逆毒性（Reversible Toxicity）：某种物质导致有害作用

发生，停止暴露于该物质时反应消失。

强疑似人体致癌物（Strongly Suspected Human

Carcinogen）：一种没有明确致癌作用的流行病学证据，但遗

传毒性数据呈阳性，在啮齿动物中有明确致癌性证据的物质。

致畸性（Teratogenicity）：在怀孕期间使用某物质时造成

胎儿发育产生结构性畸形的现象。

附录1：指导原则中包括的溶剂列表

溶剂

乙酸

丙酮

乙腈

苯甲醚

苯

1-丁醇

2-丁醇

乙酸丁酯

叔丁基甲基醚

四氯化碳

氯苯

氯仿

其他名称

Ethanoic acid

2-Propanone

Propan-2-one

Methoxybenzene

Benzol

n-Butyl alcohol

Butan-1-ol

sec-Butyl alcohol

Butan-2-ol

(CH

)

结构

COOH

COCH

类别

3类

2类

3类

1类

3类

1类

2类

CH(OH

)CH

COO(CH

)

Acetic acid butyl ester

2-Methoxy-2-methyl-

(CH

)

COCH

propane

Tetrachloromethane CCl

Trichloromethane

Isopropylbenzene

CHCl

异丙基苯

(1-Methyl)

ethylbenzene

2类

环己烷

1,2-二氯乙烷

1,1-二氯乙烯

1,2-二氯乙烯

Hexamethylene

2类

1类

sym-Dichloroethane

Ethylene dichloride CH

ClCH

Ethylene chloride

1,1-Dichloroethylene

C=CCl

Vinylidene chloride

1,2-Dichloroethylene

ClHC=CHCl

Acetylene dichloride

1类

2类

二氯甲烷

1,2-二甲氧基乙烷

N,N-二甲基乙酰胺

N,N-二甲基甲酰胺

二甲基亚砜

Methylene chloride

Ethyleneglycol

dimethylether

Monoglyme

Dimethyl Cellosolve

DMA

DMF

Methylsulfinylmetha

Methyl sulfoxide

DMSO

p-Dioxane

COCH

2类

CON(CH

)

2类

HCON(CH

)

2类

(CH

)

SO 3类

1,4-二噁烷

乙醇

2-乙氧基乙醇

乙酸乙酯

乙二醇

[1,4] Dioxane

Ethyl alcohol

2类

3类

2类

3类

2类

3类

乙醚

甲酸甲酯

甲酰胺

甲酸

庚烷

己烷

乙酸异丁酯

乙酸异丙酯

OCH

Cellosolve

COOCH

Acetic acid ethyl ester

1,2-Dihydroxyethane

HOCH

1,2-Ethanediol

Diethyl ether

OCH

Ethoxyethane

1,1’-Oxybisethane

Formic acid ethyl

HCOOCH

ester

Methanamide HCONH

HCOOH

n-Heptane CH

(CH

)

n-Hexane CH

(CH

)

Acetic acid isobutyl CH

COOCH

ester H(CH

)

Acetic acid isopropyl CH

COOCH(C

ester H

)

3类

2类

3类

2类

3类

甲醇

2-甲氧基乙醇

乙酸甲酯

Methyl alcohol

Methyl Cellosolve

Acetic acid methyl

ester

Isoamyl alcohol

Isopentyl alcohol

3-Methylbutan-1-ol

2-Hexanone

Hexan-2-one

Cyclohexylmethane

2-Butanone

MEK

Butan-2-one

4-Methylpentan-2-

one

4-Methyl-2-

pentanone

MIBK

Isobutyl alcohol

2-Methylpropan-1-ol

1-Methylpyrrolidin-

2-one

OCH

COOCH

(CH

)

CHCH

(CH

)

COC

2类

3类

2类

3-甲基-1-丁醇

甲基丁基酮

甲基环己烷

甲基乙基酮

COCH

3类

甲基异丁基酮

COCH

CH(

)

(CH

)

CHCH

2类

2-甲基-1-丙醇 3类

N-甲基吡咯烷酮

1-Methyl-2-

pyrrolidinone

2类

硝基甲烷

戊烷

1-戊醇

n-Pentane

Amyl alcohol

Pentan-1-ol

Pentyl alcohol

(CH

)

2类

3类

(CH

)

3类

1-丙醇

2-丙醇

乙酸丙酯

吡啶

环丁砜

Propan-1-ol

Propyl alcohol

Propan-2-ol

Isopropyl alcohol

Acetic acid propyl

ester

Tetrahydrothiophene

1,1-dioxide

Tetramethylene oxide

CH3CH2CH2O

(CH3)2CHOH

CH3COOCH2C

H2CH3

3类

2类

四氢呋喃

Oxacyclopentane

1,2,3,4-Tetrahydro-

四氢萘

naphthalene

甲苯

1,1,1-三氯乙烷

1,1,2-三氯乙烯

三乙胺

Methylbenzene

Methylchloroform

Trichloroethene

N,N-

Diethylethanamine

Dimethybenzene

二甲苯*

Xylol

2类

CH3CCl

HClC=CCl

N(CH

)

2类

1类

2类

3类

2类

*通常为60%间二甲苯，14%对二甲苯，9%邻二甲苯和

17%乙基苯。

附录2：其他背景

A2.1 环境领域对有机挥发性溶剂的监管

在环境健康标准（EHC）专论和综合风险识别系统（IRIS）

中，将几种经常用于药物生产的残留溶剂列为有毒化学物质。

国际化学品安全方案（IPCS）、美国环境保护署（USEPA）和

美国食品药品监督管理局（USFDA）等组织的目标包括确定

可接受的暴露水平。目的是防止长期暴露于化学品后可能对

人体健康和对整个环境造成危害。估计最大安全暴露限度的

方法通常基于长期研究。当没有长期研究数据时，可使用较

短期的研究数据，此时需调整计算方法（例如使用较大的安

全因子）。其中所述方法主要涉及一般人群在周围环境（即环

境空气、食物、饮用水和其他介质）中的长期或终身暴露。

A2.2 药物中的残留溶剂

本指导原则中的暴露限度是参考EHC和IRIS专论中的

毒性数据和方法学而建立的。但在建立暴露限度时，应考虑

药物的合成和制剂处方中所用溶剂残留的一些特定假设。即：

1）患者（不是一般人群）使用药物是为了治疗疾病或

预防疾病，以免受感染和患病。

2）对大多数药物来说不必假设患者终身暴露，但可能

适合作为一种假设情形来降低对人体健康产生危害的风险。

3）残留溶剂是药物中不可避免的成分，常常是制剂的

一部分。

4）除特殊情况外，残留溶剂不得超过推荐水平。

5）用于确定残留溶剂可接受水平的毒理学研究数据应

采用合适的方案得到，如OECD、EPA和FDA红皮书的示

例所述的方案。

附录3：建立暴露限度的方法

Gaylor-Kodell风险评估方法（Gaylor, D, W. And Kodell,

R. L.: Linear Interpolation algoeithm for low dose assessment of

toxic substance. J Environ. Pathology, 4, 305, 1980）适合1类

致癌溶剂。只有掌握了可信赖的致癌数据，才可以用数学模

型外推来建立暴露限度。1类溶剂的暴露限度应基于未观察

到作用水平（NOEL）并使用较大的安全因子（如10000到

100000）来确定。这些溶剂的检测和定量应采用先进的分析

技术。

根据设定药物中溶剂暴露限度的方法（药典论坛，1989

年11月～12月）和IPCS用于评估化学品对人体危害的方法

（环境卫生标准170，WHO，1994）计算PDE值，建立了本

指导原则中2类溶剂的可接受暴露限度。这些方法与USEPA

（IRIS）和USFDA（红皮书）采用的方法及其他一些方法相

似。在此概述这种方法有助于更好地理解PDE值的由来。在

使用本文件第4节表中的PDE值时不必再进行这些计算。

PDE是由大多数相关动物研究中的未观察到作用水平

（NOEL）或观察到作用的最低水平（LOEL）得出的，如下：

NOEL × 体重调节

PDE =

（1）

F1 × F2 × F3 × F4 × F5

PDE首选用NOEL得出计算。如果没有NOEL值，可用

LOEL。此处用于将数据与人体关联起来的校正因子与环境

卫生标准（环境卫生标准170，世界卫生组织，日内瓦，1994

年）中的“不确定系数”及药典论坛中的“校正因子”及“安全因

子”属于同一类。无论何种给药途径，在所有计算中均假定全

身暴露量为100 %。

校正因子如下：

F1 = 考虑物种间差异的因子

F1 = 5，适用于从大鼠外推到人

F1 = 12，适用于从小鼠外推到人

F1 = 2，适用于从犬外推到人

F1 = 2.5，适用于从家兔外推到人

F1 = 3，适用于从猴外推到人

F1 = 10，适用于从其他动物外推到人

F1考虑了相关物种及人的表面积与体重的比值。体表面

积计算公式如下：

S = kM

0.67

（2）

其中，M = 体重，常数K取10。公式中的体重见表A3.1。

F2 = 10，考虑个体差异的因子

所有有机溶剂一般取因子10，本指导原则中一致地采用

10。

F3 = 考虑短期暴露的毒性研究的可变因子

F3 = 1，研究时间至少为动物寿命一半（啮齿动物或兔

为1年，猫、狗和猴为7年）。

F3 = 1，涵盖整个器官形成期的生殖研究。

F3 = 2，为期6个月的啮齿动物研究，或为期3.5年的非

啮齿动物研究。

F3 = 5，为期3个月的啮齿动物研究，或为期2年的非

啮齿动物研究。

F3 = 10，持续时间更短的研究。

在所有情况下，对研究时间介于上述时间点之间的研究

应用较大的因子，如对为期9个月的啮齿类动物毒性研究采

用因子2。

F4 = 在诸如非遗传毒性致癌性、神经毒性或致畸性等严

重毒性的情况下可应用的因子。在生殖毒性研究中采用以下

因子：

F4 = 1，与母体毒性有关的胎儿毒性

F4 = 5，无母体毒性的胎儿毒性

F4 = 5，有母体毒性的致畸反应

F4 = 10，无母体毒性的致畸反应

F5 = 未确定无反应水平时可应用的可变因子

在只有LOEL可用时，根据毒性的严重程度，可以使用

高达10的因子。

体重调整假设任何成年人的体重为50 kg（不论性别）。

相对于这类计算中常用的60 kg或70 kg标准体重，较小的

体重提供了额外的安全因子。有些成年患者体重小于50 kg。

在确定PDE时，对这些患者应考虑对固有的安全因子进行调

整。如果专供儿童使用的处方中含有溶剂，针对较轻的体重

进行调整或许是合适的。

举例说明该公式的应用，考虑小鼠中乙腈毒性研究（总

结于Pharmeuropa第9卷第1增补本，1997年4月，第S24

页）。算出NOEL为50.7mg/kg/天。本研究中乙腈的PDE计

算如下：

50.7 mg kg

-1

天

-1

× 50 kg

PDE = = 4.22 mg/天

12 × 10 × 5 × 1 × 1

在本例中，

F1 = 12，考虑从小鼠外推到人

F2 = 10，考虑人的个体差异

F3 = 5，因为研究的持续时间只有13周

F4 = 1，因为未发现严重毒性

F5 = 1，因为已测得无反应水平

表A3.1：本文件中用于计算的值

大鼠体重

妊娠大鼠体重

小鼠体重

妊娠小鼠体重

豚鼠体重

恒河猴体重

家兔体重（无论

是否妊娠）

比格犬体重

大鼠呼吸量

425g

330g

28g

30g

500g

2.5kg

4kg

11.5kg

290L/天

小鼠呼吸量

家兔呼吸量

豚鼠呼吸量

人呼吸量

犬呼吸量

猴呼吸量

小鼠的饮水量

大鼠的饮水量

大鼠的摄食量

43L/天

1440L/天

430L/天

28,800L/天

9,000L/天

1,150L/天

5mL/天

30mL/天

30g/天

用理想气体方程（PV＝nRT）将吸入研究中采用的气体

浓度的单位由ppm转换为mg/L或mg/m

。以大鼠吸入四氯

化碳（分子量153.84）的生殖毒性研究（见Pharmeuropa第

9卷第1增补本，1997年4月，第S9页）为例。

nP300 × 10

-6

atm × 153840 mg mol

-1

46.15 mg

====1.89mg/L

VRT0.082 L atm K

-1

mol

-1

× 298 K24.45 L

用1000L=1M

将单位转换为mg/m

。

PDE

ICH

在2002年9月12日的ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，并

在2005年11月纳入核心指导原则，建议ICH的三方监管机构采纳该指导原则。

ICH Q3C指导原则在1997年12月进入第5阶段。专家

工作组（EWG）的成员达成一致意见：如果有可靠的和更相

关的毒理资料作为参考，可对每日允许暴露量（PDE）进行

修订。1999年形成了修订协议并组建了修订专家工作组。该

协议允许对各种溶剂的PDE进行再审议，并允许对现有指导

原则和PDE数值进行微小变更。此外，协议还允许基于足够

的毒性资料增加新的溶剂及PDE数据。

去年底和今年初，EWG审查了溶剂四氢呋喃（THF）的

新毒性数据。综述中的数据是美国国家毒理学项目（NTP）

已发表的信息，包括几项致突变试验和2个啮齿类动物吸入

给药的致癌试验得到的数据。数据已发给EWG的成员进行

分析。

动物毒性

用鼠伤寒沙门氏菌、中国仓鼠卵巢细胞、黑腹果蝇、小

鼠骨髓细胞和小鼠外周血细胞进行了遗传毒理研究。分别在

添加和不添加诱导的S9肝药酶外源性代谢激活物的情况下

进行了体外试验。除了雄性小鼠红细胞与基线相比略微小幅

增加外，遗传毒理研究中未见其他阳性反应。

分别将50只雌性和50只雄性大鼠以吸入途径暴露于0、

200、600、1800 ppm浓度的四氢呋喃，为期105周，每周5

天，每天6小时。同法处理50只雌性和50只雄性小鼠。在

试验条件下，对于雄性大鼠，THF有一些致癌迹象，表现为

肾瘤或/和肾癌的发生率增加。对于雌性小鼠，THF有明显的

致癌活性，表现为肝细胞瘤和肝细胞癌发生率增加。对于雌

性大鼠和雄性小鼠，未发现THF有致癌迹象。

用THF在最敏感种属中的最低暴露量，即雄性大鼠200

ppm浓度来计算PDE。

200 × 72.10

200ppm ==589.8 mg/m

=0.59mg/L

24.45

0.59 × 6 × 5

对于持续给药=

=0.105mg/L

24 × 7

0.105 × 290

日摄入总量=

=71.65mg/kg

0.425

71.65 × 50

PDE==7.165mg/天=7.2mg/天

5 × 10 × 1 × 10 × 1

7.2 × 1000

限度=

=720ppm

结论：

该溶剂（THF）原PDE值为大于50 mg/天（121mg/天），

属于3类。基于慢性毒性/致癌性数据，新算出的四氢呋喃

PDE是7.2mg/天，因此，建议将四氢呋喃归到ICH《杂质：

残留溶剂的指导原则》表2的2类。2类溶剂包括非遗传毒

性致癌物的溶剂，试验证明THF对啮齿类动物为非遗传毒性

致癌物，因此将其分为2类是合适的。

N-

ICH

NMP

PDE

在2002年9月12日的ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，并

在2005年11月纳入核心指导原则，建议ICH的三方监管机构采纳该指导原则。

（2002年10月28日指出了第一个计算公式有2项文字

错误-本版本中已更正）

ICH Q3C指导原则在1997年12月进入第5阶段。专家

工作组（EWG）的成员达成一致意见：如果有可靠的和更相

关的毒理资料作为参考，可对每日允许暴露量（PDE）进行

修订。1999年形成了修订协议并组建了修订专家工作组。该

协议允许对各种溶剂的PDE进行再审议，并允许对现有指导

原则和PDE数值进行微小变更。此外，协议还允许基于足够

的毒性资料增加新的溶剂及PDE数据。

专家工作组在去年年底收到了溶剂N-甲基吡咯烷酮的

新毒性数据。此内容已由NMP产业集团提交给FDA。这是

由E.I. Dupont de Nemours & Co.进行的一项为期2年的大鼠

长期喂食实验（未公开发表）。数据已发给EWG的成员进行

分析。在当时看来，数据足以向指导委员会建议更改NMP毒

性类别。在上次ICH会议上（2000年2月28日至3月2日），

作者向指导委员会汇报了EWG分析的结果及达成的共识。

该共识是将NMP从第2类溶剂（PDE为48.4mg/天）改为第

3类溶剂（PDE为207mg/天）。但不久，EWG的成员又提供

了其他意见和数据，由此可确定更低的PDE。以下段落是对

用于计算新PDE的合适而且更灵敏的研究进行的分析。

动物毒性

以下论文用于计算NMP的PDE：“Effects Of Prenatal

Exposure To N-Methylpyrrolidone On Postnatal Development

And Behaviour In Rats”, Hass U. et al., Neurotoxicol. Teratol.:

1994, 16, (3), 241-249.

取妊娠的Wistar大鼠，在孕期第7～20天通过吸入途径

暴露于150ppm NMP，6小时/天，然后让其产仔。结果未检

测到母体毒性，产仔数也未受给药影响。未观察到机体异常。

出生后5周内幼仔体重下降（差异有统计学意义）。幼仔断乳

前的生长发育受到影响，表现为解决困难任务的高级认知能

力受损。中枢神经系统的基础功能正常，学习简单任务的能

力未受影响。未确立NOEL。

150 × 99.13

150ppm==608.16mg/m

=0.608mg/L

24.45

0.608 × 6

对于持续给药=

=0.152mg/L

0.152 × 290

日摄入总量=

=133.58mg/kg

0.33

133.58 × 50

PDE==5.3mg/天

5 × 10 × 1 × 5 × 5

5.3 × 1000

限度=

=530ppm

结论：

选择这项研究是因为发现了毒性终点，即NMP对子宫

内发育中的神经系统的功能有影响。这是潜在的严重毒性，

目前不知道这种影响是永久的还是可逆的。同时也不能确定

这种发育的延迟是否是由幼仔体重偏低所致。然而，专家工

作组决定在其解释和安全性决定中持谨慎态度。

EWG成员建议将NMP(N-甲基吡咯烷酮）保留为ICH

《杂质：残留溶剂的指导原则》表2的第2类溶剂。还也应

宣布该溶剂的上述新PDE和限度。第2类溶剂包括有神经毒

性、非遗传毒性致癌性和致畸性等重大毒性的溶剂，其使用

量应限制在表中的PDE范围内。

PDE

ICH

议ICH的三方监管机构采纳该指导原则

已进入ICH进程第四阶段，于2011年2月4日纳入了核心指导原则，并建

引言

异丙基苯[别名：Cumol；isopropylbenzene；

isopropylbenzol；(1-methyl/ethyl)benzene；2-phenylpropane]收

录在ICH指导原则Q3C中，属于3类溶剂，即低毒性的溶

剂。在1996年11月第二阶段ICH Q3C指导原则第2阶段签

署时专家工作组用于建立异丙基苯的允日暴露量（PDE）值

的毒性数据摘要发表于Connelly等人的文章中（1）。

根据EWG的这份报告，未得到异丙基苯致癌性研究的

数据。至于遗传毒性数据，异丙基苯在Ames和酿酒酵母试

验中呈阴性，在体外UDS和用小鼠胚胎细胞进行的细胞转

化试验中呈阳性。PDE值的计算基于1956年发表的大鼠毒

性研究。管饲给予雌性Wistar大鼠异丙基苯，剂量为154、

462和769mg/kg，5天/周，为期6个月。在2个较高剂量下

没有组织病理学变化，但肾脏重量略有增加，表明NOEL为

154mg/kg。得出的结论是异丙基苯的PDE是55.0mg/天，即

异丙基苯是低毒性溶剂，应列为3类。（1）

同时已公布新的毒性数据，包括为期2年的NTP吸入研

究的结果，其表明异丙基苯对啮齿类动物具有致癌作用。（2）

因此根据1999年的修订协议，启动了对异丙基苯PDE值的

重新评价。为了制定本文件中修订的PDE值，采用了Connelly

等人的文献（1）中详述的标准方法（校正因子、浓度从ppm

换算至mg/L、生理系数值）。

遗传毒性

当添加和不添加肝S9激活酶进行试验时，异丙基苯在

鼠伤寒沙门氏菌菌株TA97、TA98、TA100或TA1535中均

无致突变作用。对于经腹膜内注射处理的雄性大鼠，异丙基

苯诱导骨髓微核红细胞出现较小但显著的增加。相反，对于

吸入途径暴露于异丙基苯长达3个月的雄性（高达1000ppm）

或雌性（高达500ppm）小鼠，未见外周血中微核红细胞数增

加。（2）

p53和K-ras突变分别见于暴露后小鼠肺肿瘤中的52%

和87%，而对照组该比例分别为0%和14%。在肺肿瘤发现

的这种突变模式表明，DNA损伤和基因组不稳定可能是导致

小鼠肺癌的影响因素。（3）但总体遗传毒性并未充分证明异

丙基苯或其代谢物的直接致突变作用方式是肿瘤发生的主

要原因。（2）

致癌性

F344大鼠以吸入途径暴露在异丙基苯浓度为250、500

或1000ppm的空气中，6小时/天，5天/周，为期2年。在所

有剂量水平，雄性动物鼻呼吸道上皮腺瘤、肾小管腺瘤或癌

（组合）的发生率均增加。在所有剂量水平下，雌性动物鼻

呼吸道上皮腺瘤发病率增加。（2）

异丙基苯的分子量：120.19

LOEL为250ppm（未建立致癌作用的NOEL）

250 × 120.19

250ppm==1229mg/m

=1.23mg/L

24.45

1.23 × 6 × 5

对于持续给药=

=0.22mg/L

24 × 7

0.22 mg L

-1

× 290 L 天

-1

日摄入总量=

=150mg/kg/天

0.425 kg

大鼠呼吸量：290L/天

大鼠体重：0.425kg

150 × 50

PDE==1.50mg/天

5 × 10 × 1 × 10 × 10

F1 = 5，从大鼠外推到人

F2 = 10，考虑人的个体差异

F3 = 1，因为治疗的持续时间较长（105周）

F4 = 10，因为有致癌作用报道

F5 = 10，因为未制定NOEL

1.5 × 1000

限度=

=150ppm

B6C3F1小鼠以吸入途径暴露在异丙基苯浓度为125、

250或500 ppm（雌性）或250、500或1000 ppm（雄性）的

空气中，6小时/天，5天/周，为期2年。在所有剂量水平，

雄性和雌性的肺泡/支气管肿瘤发生率均增加。结果显示，在

雌性小鼠中，肝细胞腺瘤或癌（组合）的发生率呈剂量相关

性增加。（2）

LOEL为125ppm（雌性小鼠）

125 × 120.19

125ppm==614mg/m

=0.61mg/L

24.45

0.61 × 6 × 5

对于持续给药=

=0.11mg/L

24 × 7

0.11 mg L

-1

× 43 L 天

-1

日摄入总量=

=169mg/kg/天

0.028 kg

小鼠呼吸量：43L/天

小鼠体重：0.028kg

169 × 50

PDE==0.70mg/天

12 × 10 × 1 × 10 × 10

F1 = 12，从小鼠外推到人

F2 = 10，考虑人的个体差异

F3 = 1，因为治疗的持续时间较长（105周）

F4 = 10，因为有致癌作用报道

F5 = 10，因为未制定NOEL

0.7 × 1000

限度=

=70ppm

结论

啮齿类动物研究中的主要致癌作用与吸入给药途径（呼

吸道和嗅觉的组织）相关，因此可能与经口（主要）给药药

物的残留溶剂不相关。然而，还报道了全身致癌反应（雄性

大鼠的肾脏，雌性小鼠的肝脏），因此认为适合用NTP研究

数据来计算PDE。

异丙基苯原PDE大于50mg/天（55mg/天），属于3类。

基于致癌性数据，新算出的异丙基苯PDE是0.7mg/天，因

此，建议将异丙基苯归到ICH《杂质：残留溶剂的指导原则》

表2的2类。

参考文献

1. Connelly JC, Hasegawa R, McArdle JV, Tucker ML. ICH

Guideline Residual Solvents. Pharmeuropa (Suppl) 1997; 9:57.

2. Toxicology and Carcinogenesis Studies of Cumene (CAS

No. 98-82-8) in F344/NRats and B6C3F1 Mice (Inhalation

Studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser 2009; 542; NIH 09-

5885.

3. Hong HHL, Ton TVT, Kim Y, Wakamatsu N, Clayton NP,

Chan PC et al. Genetic Alterations in K-ras and p53 Cancer Genes

in Lung Neoplasms from B6C3F1 Mice Exposed to Cumene.

Toxicol Pathol, 2008; 36: 720-6.

PDE

ICH

建议ICH监管方采纳该指导原则。

PDE

已达到ICH进程第四阶段，于2016年11月9日纳入了核心指导原则，并

三乙胺

引言

三乙胺（TEA）在化学合成中用作催化溶剂（1、2）。其

为无色液体，可溶于水、乙醇、四氯化碳、乙醚，极易溶于

丙酮、苯和氯仿。TEA在20℃下的蒸汽压为54mmHg，据报

道，其对肺和鼻道有刺激性，有很强的氨气味（2、3）。

人类研究的数据显示，TEA易经口服或吸入途径吸收，

并迅速排出，主要以原型化合物和/或其N-氧化物形式在尿

中排出（4～6）。

在人类志愿者的研究中，暴露量大于2.5ppm（10mg/m

）

时局部诱导的角膜肿胀造成了一过性视觉干扰（4、7）；在出

现角膜影响的暴露水平未检出全身反应。气味阈值介于

0.0022至0.48mg/m

（8～10）。

遗传毒性

在Ames试验中，在有或无代谢活化的条件下，TEA未

诱导标准沙门氏菌菌株突变（11）。在有或无代谢活化的条件

下，TEA未诱导中国仓鼠卵巢细胞发生姐妹染色单体交换

（12）。在体内研究中，大鼠暴露于1mg/m

（0.25ppm）和

10mg/m

（2.5ppm）的TEA，连续吸入30天或90天，结果

TEA诱导了非整倍体，但对骨髓没有致畸作用（13）。只在

低剂量和早期时间点检出了弱的细胞遗传毒性；由于研究存

在不足之处，该结果的意义非常值得怀疑。总体而言，现有

数据未证明TEA相关的潜在遗传毒性。

致癌性

无数据可用。

生殖毒性

没有可靠的生殖毒性信息可用。在美国环境保护局（US

EPA）综合风险信息系统评估审查（14）中引用了三代生殖

研究，其中，以0、2或200ppm（约0、0.14或14mg/kg/天）

的剂量（TEA溶于饮用水）对大鼠（10只/性别/组）给药。

由于未观察到症状，在第三代将高剂量提高到了500ppm。经

2代给药，在200ppm的剂量下未发现明显作用。然而，由于

测定的终点有缺陷，研究数据不用于确定每日允许暴露量

（PDE）。

多次给药毒性

认为在大鼠中进行的亚慢性吸入研究（与经济合作与发

展组织[OECD]试验指导原则413和452相似）是发表的用于

计算PDE的最相关动物研究。F344大鼠（50只/组/性别）经

全身吸入暴露于0、25或247ppm（0、0.10或1.02mg/L）的

TEA，6小时/天，5天/周，为期28周（15）。在所有剂量组

中，未观察到有统计学显著性的治疗相关的系统性影响。虽

然检出雄性大鼠的体重出现略微剂量相关性下降，但体重增

加无统计学影响。这项研究的未观察到作用水平（NOEL）为

247ppm。

TEA的分子量：101.19g/mol

NOEL 247ppm

247 × 101.19

247ppm==1022.2mg/m

=1.022mg/L

24.45

1.022 × 6 × 5

对于持续给药=

=0.183mg/L

24 × 7

0.183 mg L

-1

× 290 L 天

-1

日摄入总量=

=124.9mg/kg/天

0.425 kg

大鼠呼吸量：290L/天

大鼠体重：0.425kg

124.9 × 50

PDE==62.5mg/天

5 × 10 × 2 × 1 × 1

F1 = 5，从大鼠外推到人

F2 = 10，考虑人的个体差异

F3 = 2，因为治疗的持续时间较长（28周）

F4 = 1，因为未观察到严重的反应

F5 = 1，因为制定了NOEL

62.5 × 1000

限度=

=6250ppm

由于研究存在明显的缺陷，其他发表的动物毒性数据不

用于确定PDE。

结论

根据大鼠亚慢性吸入研究的NOEL，算出TEA的PDE

是62.5mg/天。由于提出的PDE大于50 mg/天，建议将TEA

归到ICH《杂质：残留溶剂的指导原则》表3的3类（“低潜

在毒性的溶剂”）。

参考文献

1. Lide DR. CRC Handbook of Chemistry and Physics 86th

ed. Boca Raton, FL,CRC Press, Taylor & Francis; 2005, p. 3-498.

2. Lewis RJ. Sr. Hawley's Condensed Chemical Dictionary

14th ed. New York:John Wiley & Sons; 2001, p. 1125.

3. OECD SIDS Initial Assessment Profile: Tertiary Amines.

CoCAM 2, [Online].2012 April 17; Available from:

URL:/hpv/ui/

4. Akesson B, Skerfving S, Mattiasson L. Experimental

study on the metabolism of triethylamine in man. Br J Ind Med

1988;45:262-8.

5. Akesson B, Vinge E, Skerfving S. Pharmacokinetics of

triethylamine and triethylamine-N-oxide in man. Toxicol Appl

Pharmacol 1989;100:529-38.

6. Akesson B, Skerfving S, Stahlbom B, Lundh T.

Metabolism of triethylamine in polyurethane foam manufacturing

workers. Am J Ind Med 1989;16:255-65.

7. Akesson B, Floren I, Skerfving S. Visual disturbances

after experimental human exposure to triethylamine. Br J Ind

Med 1985;42:848-50.

8. Amoore JE, Hautala E. Odor as an aid to chemical safety:

Odor thresholds compared with threshold limit values and

volatilities for 214 industrial chemicals in air and water dilution.

J Appl Toxicol 1983;3:272-90.

9. Ruth JH. Odor thresholds and irritation levels of several

chemical substances: A review. Am Ind Hyg Assoc J

1986;47:A142-A151.

10. Nagata Y. Measurement of odor threshold by triangle

odor bag method. In: The Ministry of the Environment of Japan:

Odor measurement review, Booklet of international workshop on

odor measurement 2003;118-27.

11. Zeiger E, Anderson B, Haworth S, Lawlor T, Mortelmans

K, Speck W. Salmonella mutagenicity tests: III. Results from the

testing of 255 chemicals. Environ Mutagen 1987;9:1-110.

12. Sorsa M, Pyy L, Salomaa S, Nylund L, Yager JW.

Biological and environmental monitoring of occupational

exposure to cyclophosphamide in industry and hospitals. Mut Res

1988;204:465-79.

13. Isakova GE, Ekshtat BY, Kerkis YY. On studies of the

mutagenic properties of chemical substances in the establishment

of hygenic standards. Hygiene Saint 1971;36:178-84.

14. U.S EPA Integrated Risk Information System:

Triethylamine (CASRN 121-44-8) [Online]. 1991 January 4;

Available from: URL: /iris/subst/

15. Lynch DW, Moorman WJ, Lewis TR, Stober P, Hamlin

R, Schueler RL. Subchronic inhalation of triethylamine vapor in

Fisher-344 rats: Organ system toxicity. Toxicol Ind Health

1990;6:403-14.

甲基异丁基酮

引言

甲基异丁基酮（MIBK）在1997年的ICH Q3C母指导原

则中属于3类溶剂，即，基于当时得到的毒性数据评价结果

（MIBK的每日允许暴露量（PDE）值为100mg/天），为低毒

性溶剂（1）。由于得到了新的毒性数据，包括来自美国国家

毒理学计划（NTP）所得2年的大鼠和小鼠吸入致癌作用的

结果，以及已发表的有关生殖和发育毒性的研究，专家工作

组重新评估了MIBK的PDE值。

遗传毒性

自从1997年进行上次评估以来，没有报道关于遗传毒

性的其他信息。现有数据表明，MIBK没有遗传毒性。

致癌性

NTP已在为期2年的大鼠和小鼠吸入研究中对MIBK进

行了研究。F344/N大鼠和B6C3F1小鼠（50只/性别/组）经

吸入暴露于浓度为0、450、900或1800ppm的MIBK，每天

6小时，每周5天，为期2年。在1800ppm的浓度下，雄性

大鼠的存活减少（4）。对于900和1800ppm浓度下的雄性大

鼠和1800ppm浓度下的雌性小鼠，其体重涨幅下降。MIBK

毒性和致癌性的主要靶器官是大鼠肾脏和小鼠肝脏。该NTP

技术报告的结论是，对于大鼠和小鼠，MIBK有一些致癌性

迹象（4、5）。基于这些NTP数据，IARC已将MIBK归到

2B致癌物组（“可能对人类致癌”）（6）。

在大鼠NTP研究中，MIBK引起慢性进行性肾病（CPN）

增加，在最高剂量下，雄性大鼠肾小管腺瘤和癌的发病率略

有增加。进一步的机制研究明确表明，雄性大鼠的肾小管瘤

最有可能由广为人知的雄性大鼠特有α2u-肾病介导的作用

方式所引起，认为其与人类没有相关性（7）。雌性大鼠中也

检出了CPN加剧（在所有暴露浓度下，CPN的发生率都增

加，在1800ppm浓度下严重性增加），其与人的相关性目前

不详。在1800ppm的浓度下，雄性大鼠的单核细胞白血病增

加，同样在该浓度下，雌性大鼠出现了2个肾间质肿瘤（非

常罕见的肿瘤，并未见于NTP的历史对照动物中），其与

MIBK暴露的关系尚不确定（5）。

根据MIBK的大鼠致癌性研究结果，PDE的计算基于2

种不同的情况：

（i）雄性和雌性大鼠的肿瘤研究结果与治疗不相关和/

或与人类不相关，因此，用检出雌性大鼠CPN的最低剂量

（LOEL=450ppm）计算PDE。

或

（ii）不能排除与MIBK暴露的关系，以及1800ppm下

雄性大鼠（单核细胞白血病）和/或雌性大鼠（肾间充质肿瘤）

的肿瘤发现与人类的相关性；用肿瘤NOEL（900ppm）计算

PDE。

MIBK的分子量：100.16g/mol

情形1：LOEL

（

CPN

）

450ppm（大鼠）

450 × 100.16

450ppm==1843mg/m

=1.843mg/L

24.45

1.843 × 6 × 5

对于持续给药=

=0.329mg/L

24 × 7

0.329 mg L

-1

× 290 L 天

-1

日摄入总量=

=225mg/kg/天

0.425 kg

大鼠呼吸量：290L/天

大鼠体重：0.425kg

225 × 50

PDE==45mg/天

5 × 10 × 1 × 1 × 5

F1 = 5，从大鼠外推到人

F2 = 10，考虑人的个体差异

F3 = 1，因为治疗的持续时间长（2年）

F4 = 1，反应（雌性的CPN）的严重性较低，与人类的

相关性不明确。

F5 = 5，因为CPN的NOEL尚未制定

45 × 1000

限度=

=4500ppm

情形2：NOEL

（肿瘤）

为900ppm（大鼠）

900 × 100.16

900ppm==3687mg/m

=3.687mg/L

24.45

3.687 × 6 × 5

对于持续给药=

=0.658mg/L

24 × 7

0.658 mg L

-1

× 290 L 天

-1

日摄入总量=

=449mg/kg/天

0.425 kg

大鼠呼吸量：290L/天

大鼠体重：0.425kg

449 × 50

PDE==44.9mg/天

5 × 10 × 1 × 10 × 1

F1 = 5，从大鼠外推到人

F2 = 10，考虑人的个体差异

F3 = 1，因为治疗的持续时间长（2年）

F4 = 10，终点的严重性（癌症）

F5 = 1，因为制定了NOEL

44.9 × 1000

限度=

=4490ppm

在小鼠研究中，MIBK增加了暴露于1800 ppm的雄性和

雌性小鼠肝细胞腺瘤、腺瘤或癌的发病率（组合）。进一步的

机制研究为小鼠肝脏肿瘤的组成性雄激素受体（CAR）介导

的作用方式（MOA）提供了明确证据（8）。由于已确定该MOA

为与人类不相关，故未根据小鼠为期2年的研究数据（9）计

算PDE。

生殖和发育毒性

在发育毒性研究中，妊娠的F-344大鼠在妊娠的第6到

第15天吸入剂量为0、300、1000或3000ppm的MIBK，6

小时/天。在3000ppm的剂量下发现了一些胎儿毒性（胎儿体

重降低和骨骼肌骨化减少），认为其继发于母体毒性。在

1000ppm下，没有母体、胚胎或胎儿毒性（2）。

在2代生殖研究中，使SD大鼠以吸入形式全身暴露在

浓度为0、500、1000或2000ppm的MIBK中，6小时/天，

为期70天，涵盖F0代的交配前期到F2代的哺乳期。生殖

反应的NOEL为2000ppm，这是试验的最高浓度；根据急性

中枢神经系统抑制作用，新生儿毒性的NOEL为1000ppm

（3）。

结论

MIBK原PDE大于50mg/天（100mg/天），属于3类溶

剂。新算出的MIBK的PDE是基于为期2年的NTP吸入研

究中雄性及雌性大鼠的肿瘤NOEL，以及雌性大鼠慢性进展

性肾病的LOEL；在这2种情况下，算出的PDE为45mg/天。

因此，建议将MIBK归到ICH《杂质：残留溶剂的指导原则》

表2的第2类溶剂。

参考文献

1. Connelly JC, Hasegawa R, McArdle JV, Tucker ML. ICH

Guideline Residual Solvents. Pharmeuropa 1997;Suppl 9:57.

2. Tyl RW, France KA, Fisher LC, Pritts IM, Tyler TR,

Phillips RD, et al. Developmental toxicity evaluation of inhaled

methyl isbutyl ketone in Fisher 344 rats and CD-1 Mice. Fundam

Appl Toxicol 1987;8:310-27.

3. Nemec MD, Pitt JA, Topping DC, Gingell R, Pavkov KL,

Rauckman EJ, et al. Inhalation two-generation reproductive

toxicity study of methyl isobutyl ketone in rats. Int J Toxicol

2004;23:127-43.

4. NTP. Toxicology and Carcinogenesis Studies of Methyl

Isobutyl Ketone (CAS No. 108-10-1) in F344/N Rats and

B6C3F1 Mice (Inhalation Studies). US Department of Health and

Human Services, Public Health Service, National Institutes of

Health; Research Triangle Park, NC: 2007. Technical Report

Series No. 538.

5. Stout MD, Herbert RA, Kissling GE, Suarez F, Roycroft

JH, Chhabra RS et al. Toxicity and carcinogenicity of methyl

isobutyl ketone in F344N rats and B6C3F1 mice following 2-year

inhalation exposure. Toxicology 2008;244:209–19.

6. IARC. Some Chemicals Present in Industrial and

Consumer Products, Food and Drinking-water. IARC

Monographs 2012;101:305-24.

7. Borghoff SJ, Poet TS, Green S, Davis J, Hughes B,

Mensing T, et al. Methyl isobutyl ketone exposure-related

increases in specific measures of α2u-globulin (α2u) nephropathy

in male rats along with in vitro evidence of reversible protein

binding. Toxicology 2015;333:1-13.

8. Hughes BJ, Thomas J, Lynch AM, Borghoff SJ, Green S,

Mensing T, et al. Methyl isobutyl ketone-induced hepatocellular

carcinogenesis in B6C3F(1) mice: A constitutive androstane

receptor (Car) -mediated mode of action. Regul Toxicol

Pharmacol. 2016;doi:10.1016/.2016.09.024. [Epub ahead

of print] PubMed PMID: 27664318.

9. Elcombe CR, Peffer RC, Wolf DC, Bailey J, Bars R, Bell

D, et al. Mode of action and human relevance analysis for nuclear

receptor-mediated liver toxicity: A case study with phenobarbital

as a model constitutive androstane receptor (CAR) activator. Crit

Rev Toxicol 2014;44:64-82.