2024年3月15日发(作者：须芷云)

药学研究

•

Journal

of

Pharmaceutical

Research

2021

Vol.

40

,

No.2

・

103

・

阿司匹林衍生物药理活性研究概述

吴定浩

，

邢志华

，

李兴杨

，

王琪琪

，

包然

，

程美池

，

张凤阳

(哈尔滨商业大学药学院

，

中央与地方共建高等学校药学重点实验室

，

黑龙江省预防与治疗老年病药物研究重点实验室

,

国家教育部抗肿瘤天然药物研究工程中心

，

黑龙江哈尔滨

150076

)

摘要

：

阿司匹林具有多种药理活性，

是老药新用的典型药物之一

。

近年来

，

人们为开发阿司匹林

，

对其结构进

行修饰及改造

，

以期得到副作用更小

、

活性更好的衍生物

。

本文总结了

30

种阿司匹林衍生物的合成路线及药理活

性。其药理活性主要集中在解热镇痛

、

抗炎

、

抗骨质疏松

、

防治心脑血管疾病及抗肿瘤活性等方面

，

可为相关研究

和应用提供参考

。

关键词

：

阿司匹林衍生物

；

结构修饰

；药理活性

中图分类号

:

R285

文献标识码

:

A

文章编号

：

2095-5375

(2021)

02-0103-007

doi

：

10.13506/.2021.02.009

Overview

of

pharmacological

activities

of

aspirin

derivatives

WU

Dinghao

,

XING

Zhihua

,

LI

Xingyang

,

WANG

Qiqi

,

BAO

Ran

,

CHENG

Meichi

,

ZHANG

Fengyang

(

Key

Laboratory

of

Pharmacy

Constructed

by

Central

and

Local

,

Key

Laboratory

for

Drug

Research

on

Prevention

and

Treatment

of

Geriatric

Diseases

of

Heilongjiang

Province

,

Engineering

Research

Center

of

Natural

Antineoplastic

Drugs

,

Ministry

of

Education

,

School

of

Pharmacy

,

Harbin

University

of

Commerce

,

Harbin

150076

,

China

)

Abstract

：

Aspirin

,

with

a

variety

of

pharmacological

activities

,

is

one

of

the

typical

conventional

drugs

with

new

use.

In

recent

years

,

its

derivatives

were

obtained

via

modifying

and

transforming

its

structure

in

order

to

enhance

its

activities

and

deduce

its

side

this

paper

,

30

aspirin

derivatives

were

summarized

in

the

synthetic

routes

and

pharmacological

ac-

pharmacological

activities

of

30

aspirin

derivatives

mainly

focus

on

antipyretic

analgesia

,

anti-inflammatory

,

anti

-osteoporosis

,

prevention

and

treatment

of

cardiovascular

and

cerebrovascular

diseases

,

anti

-

tumor

activities

and

so

on.

It

can

provide

reference

for

related

research

and

application.

Key

words

：

Aspirin

derivatives

;

Structural

modification

;

Pharmacological

activities

阿司匹林

(

aspirin,Asp)

自

1898

年作为解热镇痛抗炎药

上市以来

，

距今已有

100

多年的应用历史

(

结构式见图

1)

。

更小的阿司匹林衍生物药物

。

本文主要对阿司匹林衍生物

及其药理活性两大方面进行综述

。

1

阿司匹林

-

无机衍生物

现代医学研究发现阿司匹林还具有抗血小板聚集

、

预防结肠

癌

、

防治糖尿病及其并发症

、

防治老年痴呆

、

预防老年性白内

1.1

阿司匹林

-

一氧化氮与抗炎

、抗肿瘤一氧化氮

(NO)

障

、

防治中风及心肌梗死等多种药理活性

［

1

］

,是老药新用的

典型药物之一

。

阿司匹林药理作用广泛

，

但其副作用也不容

是一种内源性的具有调节细胞多功能的信息分子

，

在舒张血

管

、

降低动脉血压

、

抗血栓

、

参与心脏正常生理功能的调节

、

忽视,其副作用主要有胃肠道反应

、

过敏反应

、

水杨酸反应

、

瑞士综合征

、

肝损害等,长期服用会对胃肠道、

肝、

肾和中枢

介导胃肠黏膜的自我保护

、

保持气道舒张和维持正常通气等

方面发挥着重要的生物学作用

。

研究人员将含有

NO

供体

神经系统造成损害

，

也会增加心律不齐的风险

［

2

］

。

为此

，

人

的化合物与阿司匹林反应生成阿司匹林

-

一氧化氮衍生物

(

NO-Asp)

(

结构式见图

2)

。

较之

Asp

，

NO-Asp

对胃肠道的

们对其进行结构修饰或改造

，

以期寻找效果更好

、

不良反应

基金项目

：

黑龙江省自然科学基金面上项目

(

No.H2016001)

；

大学生创新训练计划项目

(

No.2)

;

哈尔滨商业大学校级科研项目

(No.l8XN082)

作者简介

:

吴定浩

,

男

,

研究方向

：

药物合成

、

结构修饰及活性研究

,

E-mail

：

1157542355@

通信作者

:

邢志华

，

女

，

博士研究生

，

副教授

，

研究方向

：

药物合成

、

结构修饰及活性研究

,Tel

：

*************,E-mail

：

xzhh0451@

-

104

-

药学研究

"J

ournal

of

Pharmaceutical

Research

2021

Vol.40

,

No.2

1.2

阿司匹林

-

硫化氢与抗白血病

、

抗高血压

、

降低血管内

皮功能障碍

硫化氢

(H

2

S)

是近年来发现的一种内源性气

体分子

，

具有扩张血管

、

抑制平滑肌增殖

、

传递神经信号等功

能

。

Chattopadhyay

等⑸将阿司匹林与

H2

S

合成阿司匹林

-

硫

化氢

(

HS-Asp)

衍生物

(

结构式见图

3)

。

HS-Asp

对

p-

连环

蛋白

(

p-catenin)

有下调作用

，

抑制白血病

Jurkat

T-leukemia

细胞的生长

,

其抑制作用比阿司匹林更强

。

图

1

阿司匹林的化学结构式

HS-Asp

对谷胱甘肽合酶抑制剂

(

buthionine

sulfoximine

,

刺激作用更小

，

抗炎活性增强

，

同时可以抑制

SW480

结肠癌

BSO)

引起的胃黏膜损伤比

Asp

有明显的保护作用

，

可降低

细胞和

RM-1

前列腺癌细胞的生长⑵

。

Gao

等⑶研究显示

,NO-Asp

通过阻止

G

2

/M

细胞周期来

BSO

引起的高血压和主动脉组织血管内皮功能障碍

，

对

BSO

诱导的心血管疾病有保护作用

［

6

］

。

抑制

SW480

、

HT-29

、

HCT-15

、

LoVo

人结肠腺癌细胞

,

HeLa

人

宫颈腺癌细胞

、

MCF-7

人乳腺腺癌细胞

、

BxPC-3

人胰腺癌

-

noma

细胞和

A431

人皮肤癌细胞的生长

;Rao

等⑷对

p48-LSL

-Krastransgenic

雄性小鼠胰腺癌研究显示

,

NO-Asp

可抑制胰

腺上皮内瘤

(

pancreatic

intraepithelial

neoplasia

,

PanIN

)

的生长

，

阻止胰腺导管腺癌

(

pancreatic

ductal

adenocarcinoma

,

PDAC

)

图

3

HS-Asp

的化学结构式

的扩散

。

NO-Asp

比

Asp

抑制胰腺癌更安全

,

有效

。

1.3

阿司匹林

-

重氮烯毗啶与抗胃溃疡

、

抗炎

Basudhar

等⑺将重氮烯毗啶与阿司匹林反应生成

O

2

-(

乙酰水杨酸酰

氧基甲基

)

-

1

-

(

N

-

异丙基氨基

)

-

重氮烯

-

1

-

1

,2

二盐(

IPA/

NO-Asp)

和

O

2

-(

乙酰水杨酸酰氧基甲基

)-1-(N,N-

二乙

氨基

)

-

重氮烯

-

1

-

1

,2

二盐

(

DEA/NO

-

Asp)

(

合成路线见图

4)

。

IPA/NO-Asp

,

DEA/NO-Asp

抗胃溃疡均强于阿司匹林

;

对大鼠足部水肿的研究显示

,IPA/NO-Asp

的抗炎活性强于

图

2

NO-Asp

的化学结构式

Asp

；

IPA/NO-Asp

与小鼠肌细胞融合时

，

显著缩短了肌小

节，

增强了心室肌细胞功能

。

NO,

40

p

学

卜

ether,NaOMe

R'

R=isopropyl,R=H

R=R'=Et

图

4

IPA/NO-Asp

、

DEA/NO-Asp

的合成路线

1.4

阿司匹林

-

磷酸复合物与抗乳腺癌阿司匹林

-

磷酸复

合物

(phospho-aspirin-2,PA-2)

(

结构式见图

5)

可抑制乳腺

管癌细胞

(T-47D)

和

MCF-7

细胞的生长

，

抑制作用较

Asp

强

。

PA-2

还可抑制雌激素受体阳性

(ER

+

)

乳腺癌的生长⑻

。

2

阿司匹林

-

脂类衍生物与抗血小板聚集

2.1

阿司匹林

-

酸酐与抗血栓

Roy

等⑼将阿司匹林与亚

硫酰氯

(SOCl

2

)

和脂肪酸反应

，

得到

3

种阿司匹林酸酐

:

LA

anhydride

(

C1)

、

EPA

anhydride

(

C2)

和

DHA

anhydride

( C3)

(

合成路线见图

6)

。

3

种化合物通过抑制环氧化酶

-

血栓素

图

5

PA-2

的化学结构式

起到抗血小板聚集作用

，

其中

C3

抗血小板聚集效果最好

，

有

望开发成新型抗血栓药物

。

合酶

(cyclooxygenase-thromboxane

synthase

COX-TXAS)

途径

药学研究

"J

ournal

of

Pharmaceutical

Research

2021

Vol.40

,

No.2

-

105

-

研究

，

发现

Zn(Asp

)

2

在降低糖尿病大鼠的血浆葡萄糖浓度

的同时

，

还可通过激活心肌蛋白激酶

B

(

protein

kinase

B,

AKT)

信号通路来减轻

2

型糖尿病对大鼠心肌组织的损

伤

［

16

］

。

而在预防缺血心肌功能障碍研究中发现

,Zn(Asp

)

2

在预防急性心肌缺血后的电

、

机械和组织学变化方面优于

Asp,

其中抗氧化酶的诱导和抗炎细胞因子

(

transforming

growth

factor,TGF-p1)

可能起着关键作用

［

15］

。

4.2

阿司匹林

-

烟酰胺

-

锌与抗胃癌

蒲其松等

［

17

］

将阿司

匹林

-

锌与维生素烟酰胺反应

，

合成了阿司匹林

-

烟酰胺

-

锌

络合物

(Wuyisa,WLY)

(

合成路线见图

7)

。

所得络合物

WLY

的水溶性比

Asp

强约

20

倍

，

镇痛抗炎作用比

Asp

强

5

图

6

LA

anhydride

(

C1)

、

EPA

anhydride

(

C2)

倍以上

［18

］

，

抗实验性血栓形成和抗血小板聚集活性均比

Asp

和

DHA

anhydride(

C3)

的合成路线

强

［

19

］

。

在小鼠体内抗肿瘤研究中发现

,WLY

能抑制比

2

移

植瘤的生长

，

并改善小鼠的胃肠道反应

［

20

］。

在研究其对人

2.2

阿司匹林

-

磷脂复合物与抗血栓

阿司匹林与磷脂复

合物

(

主要成分为磷脂酰胆碱

)

反应生成阿司匹林

-

磷脂复

合物

(

Asp-PC)

［

1

°

］

。

该磷脂复合物能有效改善阿司匹林对

胃肠道的刺激性

［

11

］。

临床研究显示

，

阿司匹林-磷脂酰胆碱

胃癌细胞

SGC-7901

的生长抑制作用时发现

,

WLY

对

SGC-

7901

的抑制作用有一定的浓度依赖性

［

21

］

。

4.3

阿司匹林

-

铜

、

阿司匹林

-

钙与抗炎

、

抗血栓

研究人员

复合物的抗血小板活性与阿司匹林等效

,

但对胃十二指肠溃

疡的风险比

Asp

低

［12

］。

3

阿司匹林

-

氨基酸衍生物

将水杨酸

、

醋酸酐和醋酸铜反应生成了阿司匹林-铜配合物,

该配合物对

MCF-7

和胃癌

MGC-803

细胞有较强的抑制作

用

［

22

］

。

较之

Asp,

该配合物在抗炎

、抗血小板聚集和抗血栓

方面活性更好

［

23

］。

Zhen

等

［

24

］

以纳米羟基磷灰石对

Asp

进行修饰后得到阿

3.1

精氨酸

-

阿司匹林与抗炎

精氨酸

-

阿司匹林

,

具有抗

氧化作用

，

通过降低体内血清肿瘤坏死因子

(

tumor

necrosis

factor,TNF-a

)

及白细胞介素

-

10(

interleukin

-

10,IL-

10)

水

司匹林

-

钙

(

Ca-Asp

)

化合物

(

结构式见图

8)

。

该化合物具

平

，

减轻炎症反应,从而减轻了肝、

肾和肺的损伤程度

［13

］。

有与

Asp

相似的抗血栓活性

，

且引起胃黏膜损伤的副作用较

对百草枯

(paraquat,PQ)

中毒有很好的治疗作用

。

3.2

赖氨酸

-

阿司匹林与保护

PQ

中毒肺损伤赖氨酸

-

阿

小

,

其作用机制与

Ca-Asp

抑制

COX-2

而非

COX-1,

进而刺

激前列腺素

(

prostaglandin

,PG)

E2

的合成有关

。

4.4

阿司匹林

-

铂与抗肿瘤

顺铂

(

cisplatin

)

作为第一代铂

司匹林

(

lysine

acetylsalicylate

,

LAS

)

通过免疫保护作用

，

抑制

脂质过氧化反应和肺组织细胞的凋亡

，

降低了急性

PQ

中毒

类药物

，

是治疗睾丸癌

、

卵巢癌

、

膀胱癌

、

宫颈癌

、

头颈癌

、

小

大鼠肺损伤

［14

］。

4

阿司匹林

-

金属衍生物

细胞及非小细胞肺癌的首选药物之一

。

但是由于其缺乏肿

瘤组织选择性，

致使其毒副作用较大

。

研究人员以顺铂

、

H

2

O

2

和乙酰水杨酸酐合成了阿司匹林

-

铂

(

asplatin)

化合物

(

结构式见图

9)

。

MTT

实验评价

asplatin

在多种

(包括

HeLa

Asp

可与某些金属离子配位

,

在增强或拓展

Asp

自身药

理作用的情况下

，

还可使金属离子的毒性和

Asp

的副作用明

显降低

。

4.1

阿司匹林

-

锌与抗炎

、

预防心肌损伤

研究表明

，

阿司

细胞

、

MCF-7

细胞

、

肝癌

HepG2

细胞

、肺癌

A549

和

A549

顺

铂耐药细胞系

A549R)

人源肿瘤细胞系中的细胞毒性时

，

发

匹林

-

锌

［

Zn(Asp

)

2

】

具有比

Asp

更好的抗炎活性和更低的

现

Asplatin

较顺铂有更显著的细胞毒性

，

抑制肿瘤细胞生长

,

从而体现出更好的抗肿瘤性能

［

25

］

。

致溃疡副作用

［

15

］

。

研究人员对其预防糖尿病性心肌病进行

COOH

OCCH

3

COONa

Z1I2SO4

•OCCH

3

H

2°

O

'OCCH3

H3CCO'

conh

2

------

►

ch

3

coo

'OCCH3

H3CCO"

丙酮

X

oocch

3

conh

2

图

7

阿司匹林

-

烟酰胺

-

锌络合物

(

WLY)

的合成路线

-

106

-

药学研究

"J

ournal

of

Pharmaceutical

Research

2021

Vol.40

,

No.2

和

Zeise

盐本身

,4

种衍生物是更有效的

COX

酶抑制剂

，

对结

肠癌

HT-29

细胞和乳腺癌

MCF-7

细胞产生抗增殖作用

。

图

8

Ca-Asp

的化学结构式

OH

图

10

Co-ASS

的化学结构式

5

阿司匹林

-

萜类衍生物

5.1

阿司匹林

-

齐墩果酸与抗骨质疏松

、

镇痛

、

抗炎齐墩

果酸

（

oleanolic

acid

,

OA

）

具有抑制肠源血清素

（

5

-

羟色胺

,5-

HT

）

活性

。

吉璐宏等

L29J

将

Asp

与

OA

骈合成

5

种阿司匹林

-

图

9

阿司匹林铂的化学结构式

齐墩果酸

（

OA-Asp

）

（

结构式见图

12

）

o

研究发现

OA-Asp

4.5

阿司匹林

-

钐与镇痛稀土金属具有特殊的电子结构

、

能明显地降低小鼠血清

、

小肠中血清素和细胞中色氨酸羟化

酶

-1

（

tryptophan

hydroxylase

1,

TPH-

1

）

的含量

，

抑制效果均

成键特征和高配位数，与某些药物配位后在治疗烧伤、抗凝

血

、

抑菌消炎

、

抗动脉硬化和保护胃黏膜作用等方面具有特殊

强于

Asp

、

OA

及

OA

和

Asp

联合用药

,

有较优良的促进成骨

细胞增殖效果

，

其中化合物

3

效果最佳

，

有望开发成抗骨质

疏松的新药

。

Barbara

等

L30J

通过

3

-

羟基亚胺

-17-N-

甲酰吗啉齐墩果

疗效

。

研究人员以

Asp

为原料和稀土金属钐

（

Sm

）

配位得到

阿司匹林

-

钐配合物

［Sm（

Asp）3

（

H

2

O

）

3

J

o

在小鼠醋酸扭体实

验中发现

，

其镇痛效果优于

Asp

，

与罂粟碱接近

。

研究还发现

Sm

（

Asp

）

3

（

H

2

O

）

3

通过抑制下丘脑

PG

的合成和释放来发挥外

酸和阿司匹林在二恶烷中缩合生成

OAO-Asp

（

合成路线见

图

13

）

，

研究发现

,OAO-Asp

具有良好的镇痛和抗炎活性

，

与

Asp

联合用药效果更佳

，

其作用机制需要进一步研究

。

5.2

阿司匹林

-

熊果酸酯与抗乳腺癌

熊果酸

（

ursolic

acid,

周镇痛作用

。

由于络合中心的

Sm

与细胞磷脂有较强的亲和

力

，

与溶酶体膜结合后稳定了溶酶体膜及细胞膜

，

抑制溶酶体

释放

PG

、

激肽类致痛因子

,

体现出中枢镇痛活性

L26J

。

4.6

阿司匹林

-

六羰基二钻与抗恶性胸膜间皮瘤

Zanellato

UA

）

有良好的抗肿瘤生长和扩散以及抵制致癌物质突变作

等

L27J

对阿司匹林

-

六羰基二钻衍生物

（

Co-ASS

）

（

结构式见

图

10

）

进行了恶性胸膜间皮瘤细胞株的抗增殖活性研究

，

发

现

Co-ASS

的抗癌增殖效果比顺铂好

。

而且

Co-ASS

能显著

用

。

汤乔

L31J

以邻乙酰水杨酰氯和

UA

缩合成

UA-Asp

（

合成

路线见图

14）

。

研究发现

，

与

UA

和

Asp

相比

，

UA-Asp

在抑

制

MCF-7

、

4T1

乳腺癌细胞与细胞外基质之间的黏附

、

迁移

降低细胞内的活性氧/

氮

（

ROS/RNS

）

水平

，

降低亚硝酸盐含

量

，

减少亚硝酸盐致癌风险

。

4.7

阿司匹林

-Zeise

盐与抗结肠癌

、

抗乳腺癌

Weninger

运动及侵袭穿膜的效果更显著

,

其分子机制是通过抑制肿瘤

细胞侵袭关键蛋白酶

MMP-2/MMP-9

及相关酶

COX-2

的

表达

、

调控参与乳腺癌细胞黏附转移中

«6^1

整合素信号通

等

L28J

将

Asp

和

4

种相应不同烷基链长的

1

-

羟基烯基烷酯化

后

，

与

Zeise

盐

（

含

Pt

配位

）

合成

Asp

亚结构的

Zeise

盐衍生

物

1a

、

2a

、

3a

、

4a

（

合成路线见图

11

）

。

发现较长烷基链结构

路及上下游

CD44

、

EGFR

、

ERK

和

PTEN

等信号传导蛋白的

表达

、

调节上皮间质转换

（

epithelial

-

mesenchymal

transition

，

EMT）

信号通路中

E

-

cadherin

A

^-catenin

等蛋白的表达从而

的阿司匹林

-Zeise

盐对

COX

有较强的抑制作用

。

较之

Asp

抑制乳腺癌的转移

。

l:n

=1

(

Propene-ASP)

2:n=2

(Butene-ASP)

3:n

=3

(

Pentene-ASP)

>

4:n

=4

(Hexene-ASP)

O

PtCl

3

l:n=l

(Propene-ASP)

2:n

=2

(Butene-ASP)

、

3:n

=3

(

Pentene-ASP)

O

4

：

n=4

(Hexene-ASP)

lam

=1

(

Pt-Propene-ASP)

0

2a:n

=2

(Pt-Butene-ASP)

s.

3a:n

=3

(Pt-Pentene-ASP)

°

4a:n

=4

(Pt-Hexene-ASP)

图

11

阿司匹林

Zeise

盐的合成路线

药学研究

•

Journal

of

Pharmaceutical

Research

2021

Vol.40

,

No.2

•

107

•

1

：

R*=H,

•2:

R'=

CH

3

CO,

3:

R

!

=

CH

3

CO,

r

2

=

oh

R

2

=OH

/

、

/6:

R

3

=

0,

R

2

=Mor.

R

2=Mor

R

—

Mor

Asp:

f|

/

z

7:R

3

=NOH,

R

3

=NOAsp,

Mor:

Q

N

—

___

/

r

2=C1

)

/

•4:

R1=CH3CO,

5:R1=H,

R

2

=Mor

/

R

2

=Mor

/

图

12

5

种阿司匹林

-

齐墩果酸的化学结构式

图

14

阿司匹林

-

熊果酸的合成路线

6

阿司匹林

-

丁香酚酯

匹林的不良反应和增强丁香酚的稳定性

，

研究人员将

Asp

与

SOCl

2

反应生成酰氯化合物

，

再与丁香酚酯化合成阿司匹林

-

丁香酚是丁香油的主要成分

，

具有抗凝血

、

镇痛

、

抗炎

、

杀菌

、

抗氧化

、

止泻以及抗血小板聚集等药理作用

，

但其结构

丁香酚酯

(

aspirin

eugenol

ester,AEE)

[32]

，

合成路线见图

15

。

6.1

AEE

与解热镇痛抗炎

所得的化合物

AEE

的解热作用

(

adenosine

triphosphate,

ATP

)

ATP

的释放量

，

以及抑制

MAPK

速效持久

，

明显优于

Asp

与丁香酚

，

其作用机制可能是与降

通路中

ERK

2

磷酸化

，

从而抑制二磷酸腺苷

(adenosine

diphos-

phate,ADP)

诱导的血小板聚集

。

相比于

Asp

和丁香酚

,AEE

低下丘脑中环磷酸腺苷的含量和腹中隔区

、

血浆中精氨加压

素含量有关

［

33

］O

AEE

的镇痛作用有效持久

，

且优于

Asp

与

丁香酚

，

可能与降低小鼠全脑中的前列腺素

E

2

(

prostaglandin

E

2

，

PGE

2

)

含量有关

［

34

］

0

增加了一条新的作用途径

,

即降低血小板

ATP

释放量

［

37

］

。

AEE

具有抗血栓形成作用

,

能增强血栓形成引起的肺栓

塞小鼠的保护作用

，

以及显著抑制

k

-

角叉菜聚糖

(kappa-

Carrageenan

)

诱导的大鼠尾部血栓的形成

，

其效果强于

Asp

、

在抗炎方面

,AEE

能有效减少

PGE

2

、

5-HT

及

NO

含量

，

但对丙二醛

(

malondialdehyde,

MDA

)

含量无影响

［

35

］

0

Ma

丁香酚以及联合用药

。

其可能是通过修复能量代谢

(TCA

循

等

［

36

］

研究发现

,

AEE

对大鼠体内的

COX-1

、

COX-2

、

C

反应

蛋白

(

C-reactive

protein

,

CRP

)

、

凝血酶原

(

prothrombin

,

FII)

、

5

-

脂氧合酶

(5Tipoxygenase,ALOX5)5

种蛋白质的作用强于

Asp

和丁香酚

。

从化学

-

蛋白相互作用的角度看

,AEE

具有

环

、

柠檬酸代谢等

)

损伤,显著减少补体和凝血级联反应中相

关肝脏蛋白的合成

，

抑制血小板激活以及调节

HIF-1

、

MAPK

等信号通路从而抑制血栓形成

［

38-40

］

。

AEE

具有抗血瘀作用

，

其作用机制可能主要与调节氨基

抗炎

、

抗血栓形成的积极作用

，

且作用强于阿司匹林和丁

酸

、

脂肪酸

、

能量和甘油磷脂的代谢有关

［

41

］

。

6.3

AEE

与抗动脉粥样硬化

AEE

具有抗动脉粥样硬化

香酚

。

6.2

AEE

与抗血小板聚集

、

抗血栓

AEE

具有抗血小板聚

(

atherosclerosis

,

AS

)

活性

，

可显著降低高脂肪饮食

AS

金黄地

集作用

，

作用优于

Asp

和丁香酚

。

研究表明

，

AEE

通过降低

血小板胞内钙离子浓度和血小板内容物三磷酸腺苷

鼠的动脉粥样硬化指数

,

从而显著改善肝组织和主动脉弓的

病理变化,对肝脏

、

血浆

、

尿液和粪便中的代谢差异物

(

包括

-

108

-

药学研究

"J

ournal

of

Pharmaceutical

Research

2021

Vol.40

,

No.2

Growth

Both

In

Vitro

and

In

Vivo

by

a

Redox-Dependent

Effect

[

J

]

.PLoS

One

,

2014

,

9

(

11)

：

e111720.

氨基酸

、

谷胱甘肽

、

DHA

、

壬二酸

、

泛酸

、

辅酶

A

、

核黄素和甘

油磷脂等

)

具有很好的调节作用

[40]

。

AEE

抗

AS

作用的机制

可能与改善调节代谢物的代谢

、

抑制氧化应激和减少黏附分

子水平而介导血管内皮功能障碍的减少有关

[42]

。

6.4

[

9

]

ROY

J

,

ADILI

R

,

KLLMACZ

R,

et

pment

of

Poly

Lnsatu-

rated

Fatty

Acid

Derivatives

of

Aspirin

for

Inhibition

of

Platelet

AEE

与防治高脂血症

AEE

能够有效地预防高血脂

，

Function

[

J

]

.J

Pharmacol

Exp

Ther

,

2016

,

359

(

1

)

:

134

-

141.

[

10

]

贺智勇

，

吴朝花

，

严俊丽

，

等

.

阿司匹林磷脂复合物的制备及其

并且其作用强于辛伐他汀

、

Asp

和丁香酚

，

而且能改善大鼠

高脂肪饮食对盲肠微生物群的负面影响

。

研究发现

AEE

能

表征

[

J

]

.

中国药房

,

2017

,

28

(25

)

：3562-3565

[

11

]

刘勃缨

，

姜双瑜

，

李新悦

，

等

.

磷脂复合物改善阿司匹林对大鼠

显著增加高密度脂蛋白

(

HDL)

水平

,

降低甘油三酯

(

TG)

、

总

胆固醇

(TCH)

和低密度脂蛋白

(

LDL)

水平

，

其治疗高脂血症

胃肠道刺激性作用的研究

[

J

]

.

天津医科大学学报

，

2018

,24

(

3

)

：

201-204.

[

12

]

CRYER

B

L

,

BHATT

D

L

,

LANZA

F

,

et

al.T1143

Reduction

of

作用机制可能与对脂质代谢

、

能量代谢及氨基酸代谢的调节

作用有关

[43-45]

。

Gastroduodenal

Llceration

With

Aspirin-Phosphatidylcholine

Com

­

6.5

AEE

与抗血管内皮细胞氧化损伤

AEE

具有抗人脐静

脉内皮细胞氧化损伤的活性

，

可能与其增强血管内皮细胞

N

迟和

Bcl

2

的表达

，

提升内皮抗氧化能力、

减少内皮细胞活性

氧

/

活性氮

(

ROS/RNS)

的积累

、

降低血管内皮细胞黏附分子

的表达有关

[46-47]

。

7

结语与展望

本文主要介绍了

30

种阿司匹林衍生物

，

并总结了主要

衍生物的合成路线

、

结构及药理活性

。

从药理活性报道中发

现

，

阿司匹林衍生物主要集中在解热镇痛

、

抗炎

、

抗骨质疏

松

、

防治心脑血管疾病及抗肿瘤活性等方面

。

其中阿司匹林

-丁香酚酯在防治心脑血管疾病方面具有很好的开发前景

。

另外

,

阿司匹林

-

钐配合物具有很好的中枢镇痛作用

,

这对于

开发非成瘾性的非阿片类的中枢镇痛药提供了一条新思路

。

参考文献

：

[

1

]

白善姬

.

浅析阿司匹林药理作用及不良反应

[

J

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信息文摘

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16

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15

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93.

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，

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[

J

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.

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,

2014

,

24

(

14

)

：

2125-2128.

[

3

]

GAO

L

,

WILLIAMS

J

oxide-donating

Aspirin

induces

G^/

M

phase

cell

cycle

arrest

in

human

cancer

cells

by

regulating

phase

transition

proteins

[

J

]

.Int

J

Oncol

,

2012

,

41

(

1

)

：

325-330.

[4

]

RAO

C

V

,

MOHAMMED

A

,

JANAKIRAM

N

B

,

et

tion

of

Pancreatic

Intraepithelial

Neoplasia

Progression

to

Carcinoma

by

Nitric

Oxide

-Releasing

Aspirin

in

p48

Cre/+

-LSL-Kras

G12D/+

Mice

[

J

]

.Neoplasia

,

2012

,

14

(

9

)

：

778-787.

[5

]

CHATTOPADHYAY

M

,

NATH

N

,

KODELA

R

,

et

al.l

Hydrogen

sul-

fide-releasing

Aspirin

inhibits

the

growth

of

leukemic

Jurkat

cells

and

modulates

p-catenin

expression

[

J

]

.Leuk

Res

,

2013

,

37

(

10

):

1302-1308.

[

6

]

ROSSONI

G

,

MANFREDI

B

,

TAZZARI

V

,

et

ty

of

a

new

hydrogen

sulfide-releasing

Aspirin

(

ACS14)

on

pathological

cardi

­

ovascular

alterations

induced

by

glutathione

depletion

in

rats

[

J

]

.

Eur

J

Pharmacol

,

2010

,

648

(

1/2/3

)

:

139

-

145.

[

7

]

BASLDHAR

D

,

BHARADWAJ

G

,

CHENG

R

Y

,

et

al.

Synthesis

and

Chemical

and

Biological

Comparison

of

Nitroxyl

-

and

Nitric

Oxide-Releasing

Diazeniumdiolate-

Based

Aspirin

Derivatives

[

J

]

.J

Med

Chem

,

2013

,

56

(

20

)

：

7804-7820.

[

8

]

HLANG

L

Q

,

WONG

C

C

,

CHENG

K

W

, et

o-Aspirin-2

(

MDC

-

22

)

Inhibits

Estrogen

Receptor

Positive

Breast

Cancer

plex

Versus

Aspirin

—

—

Potential

Importance

of

Local

Mucosal

Injury

[

J

]

.Gastroenterology

,

2010

,

138

(

5

)

：

S-497.

[

13

]

刘洪英

，

王梓凌

，

宋津晓

，

等

.

精氨酸阿司匹林在急性百草枯中

毒治疗中的应用研究

[

J

]

.

河北医药

,

2014(

24

)

:

3760-3762.

[

14

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研究

[D

]

.

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：

浙江大学

，

2011.

[

15

]

KORKMAZ

S

,

ATMANLI

A

,

LI

S

L

,

et

al.

Superiority

of

zinc

complex

of

acetylsalicylic

acid

to

acetylsalicylic

acid

in

preventing

postischemic

myocardial

dysfunction

[

J

]

.

Exp

Biol

Med

(

Maywood

)

,

2015

,

240

(

9

)

：

1247-1255

[

16

]

KORKMAZ-ICOZ

S

,

SAID

S

A

,

RADOVITS

T

,

et

treatment

with

a

zinc

complex

of

acetylsalicylic

acid

prevents

diabetic

cardio

­

myopathy

in

a

rat

model

of

type

-

2

diabetes

：

activation

of

the

Akt

pathway

[

J

]

.Cardiovasc

Diabetol

,

2016

(

15

)

：

75.

[

17

]

蒲其松

，

雷军

，

张翔

.

阿司匹林

-

烟酰胺

-

锌络合物的合成及镇

痛作用和不良反应

[

J

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.

中国新药杂志

,

2006

,

15

(

2

)

：

114-117.

[

18

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蒲其松

，

雷军

，

张翔

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阿司匹林

-

烟酰胺

-

锌络合物镇痛抗炎作

用的实验研究

[

J

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.

中国临床药理学与治疗学

，

2004

,9

(

12)

:

1420-

1423.

[

19

]

蒲其松

，

雷军

，

张翔

.

阿司匹林

-

烟酰胺

-

锌络合物对血小板聚

集作用和实验性血栓形成的影响

[

J

]

.

中国临床药理学与治疗

学

,

2005

,

10

(

5

)

：

574-578.

[

20

]

张建武

，

蒲其松

，

陈斗佳

.

阿司匹林

-

烟酰胺

-

锌络合物荷

H

22

肝

癌小鼠作用的研究

[

J

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.

四川生理科学杂志

，

2012

,

34

(

4

)

：

148

-149.

[

21

]

蒲其松

，

郑倩

，

张建武

.

阿司匹林

-

烟酰胺

-

锌络合物对胃癌细

胞

SGC-7901

的生长抑制作用

[

J

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中国临床药理学与治疗学

，

2009

,

14

(

10)：1091-1094.

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刘涛

，

魏冬

，

姜波

，

等

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阿司匹林铜

(

II

)

配合物的合成

、

晶体结

构和抗肿瘤活性

[

J

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应用化学

,

2014

,

31

(

3

)

：

296-302.

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，

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阿司匹林铜配合物的制备与表征的探索与研

究

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J

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,

2011

,

14

(

4)

：

118-120.

[

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ZHEN

X

E

,

ZONG

M

,

GAO

S

N

,

et

al.

Preparation

and

Character

­

ization

of

a

Novel

Aspirin

Derivative

with

Anti

-

Thrombotic

and

Gastric

Mucosal

Protection

Properties

[

J

]

.

PLoS

One

,

2014

,

9

(

6

)

:

e98513.

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.Sm

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2016

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(

1

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药学研究

•

Journal

of

Pharmaceutical

Research

2021

Vol.

40

,

No.2

[

27

]

ZANELLATO

I

,

BONARRIGO

I

,

RAVERA

M

,

et

hexacar

­

bonyldicobalt

derivative

of

Aspirin

acts

as

a

CO-releasing

N

SAID

・

109

・

ran

J

Pharm

Res

,

2017

,16(

4

)

:

1443

-

1451.

[

37

]

申栋帅

，

杨亚军

，

刘希望

，

等

.

阿司匹林丁香酚酯的抗血小板聚

on

malignant

mesothelioma

cells

[

J

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.

Metallomics

,

2013

,5

(

12

):

集机制

[

J

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,

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,

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(

10

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申栋帅

，

杨亚军

，

刘希望

，

等

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[

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WENINGER

A

,

BAECKER

D

,

OBERMOSER

V

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Synthesis

小鼠的保护作用

[

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中国兽医学报

,

2019

,

39

(

9):

1836-1839.

[

39

]

MA

N

,

LIU

X

W

,

YANG

Y

J

,et

tive

Effect

of

Aspirin

Eu

­

genol

Ester

on

Thrombosis

in

k

-

Carrageenan

-

Induced

Rat

Tail

and

Biological

Evaluation

of

Zeise's

Salt

Derivatives

with

Acetylsal

­

icylic

Acid

Substructure

[

J

]

.

Int

J

Mol

Sci

,

2018

,

19

(

6

)

:

1612

-1627.

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吉璐宏

，

赵庭波

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齐墩果酸

-

阿司匹林缀合物促骨形成效果研究

[

J

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河北医药

,2017

,

39

(

15

)

：

2258-2262.

[

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BARBARA

B

C

,

NATALIA

W

,

MICHAL

S

,et

and

Long-

Thrombosis

Model

[

J

]

.PLoS

One

,

2015

,10

(

7

)

：

3125-3137.

[

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马宁

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阿司匹林丁香酚酯干预动脉粥样硬化和预防血栓的作用

及其基于组学的机制

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[

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SHEN

D

S

,

MA

N

,

YANG

Y

J

,

et

al.

UPLC-Q-TOF/MS-Based

Lasting

Antinociceptive

and

Anti-inflammatory

Conjugate

of

Natu

­

rally

Occurring

Oleanolic

Acid

and

Aspirin

[

J

]

.

Frontiers

in

Phar

­

Plasma

Metabolomics

to

Evaluate

the

Effects

of

Aspirin

Eugenol

Es

­

ter

on

Blood

Stasis

in

Rats

[

J

]

.

Molecules

,

2019

,

24

(

13

)

:

2380

macology

,

2016

(

7

)

：202.

[

31]

汤乔

.

熊果酸

一

阿司匹林偶联物对乳腺癌浸润转移的干预作用

-2397.

[

42

]

HUANG

M

Z

,

LU

X

R

,

YANG

Y

J

,

et

ar

Metabolomics

Re

­

veal

the

Mechanism

Underlying

the

Anti-Atherosclerotic

Effects

of

及机制研究

[

D

]

.

福州

：

福州大学

,

2016.

[

32

]

LI

J

Y

,

YU

Y

G

,

WANG

Q

W,

et

sis

of

Aspirin

eugenol

Aspirin

Eugenol

Ester

on

V

ascular

Endothelial

Dysfunction

[

J

]

.

Int

J

Mol

Sci

,

2019

,

20

(

13

)

：

3165-3180.

[

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KARAM

I

S

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阿司匹林丁香酚酯防治高脂血症的作用及其代

ester

and

its

biological

activity

]

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Chem

Res,2012

(

21

)

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995

-999.

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于远光

，

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，

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阿司匹林丁香酚酯的高效解热作

谢组学研究

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，

2016.

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44

]

KARAM

I

,

MA

N

,

LIU

X

W

,

et

tion

effect

of

Aspirin

Eu

­

genol

Ester

on

blood

lipids

in

W'istar

rats

with

hyperlipidemia

[

J

]

.

用及作用机制

[

J

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2

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中国畜牧兽医学会

2010

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长春

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王棋文

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于远光

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等

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阿司匹林丁香酚酯的抗炎作用及

[

45

]

MA

N

,

LIU

X

W

,

KONG

X

J

,

et

n

eugenol

ester

regulates

cecal

contents

metabolomic

profile

and

microbiota

in

an

animal

model

of

hyperlipidemia

[

J

]

.BMC

Vet

Res

,

2018

,

14

(

1

)

：405.

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黄美州

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阿司匹林丁香酚酯抗血管内皮细胞氧化损伤的分子机

其可能的作用机制

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2011

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25

(

1

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57-61.

[

36

]

MA

N

,

YANG

G

Z

,

LIU

X

W

,

et

of

Aspirin

Eugenol

Ester

on

Cyclooxygenase

-

1

,

Cyclooxygenase-2

,

C-Reactive

Protein

, Pro

­

制

[

D

]

.

北京

：

中国农业科学院

,

2019.

[

47

]

HUANG

M

Z

,

YANG

Y

J

,

LIU

X

W

,

et

al.

Aspirin

Eugenol

Ester

Reduces

H

2

O

2

-

Induced

Oxidative

Stress

of

HUVECs

via

Mito-

chondria-Lysosome

Axis

[

J

]

.Oxid

Med

Cell

Longev

,2019

(

2019

)

:

thrombin

and

Arachidonate

5

-

Lipoxygenase

in

Healthy

Rats

[

J

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.I­

8135-8145.

(

上接第

102

页

)

[

56

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周小梅

，

杨全余

，

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藏药脑血康对动物实验性脑缺血的保

遗症的临床观察

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(

3

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，

段路路

，

吴穹

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藏药十八味诃子利尿丸对大鼠局灶性脑

护作用

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2007

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(

1

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：

4-6.

[

57

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张青川

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针药结合对实验性脑缺血大鼠血清

NO

、

TNF-a

含量

缺血

/

再灌注损伤的保护作用

[

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中国老年学杂志

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16

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影响的研究

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刘睿颖

，

武蔚杰

，

谭睿

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藏成药如意珍宝丸对缺血性脑卒中

腺素含量的影响

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3

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冯慎远

，

谭多盛

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王飞

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藏药对脑缺血大鼠海马

CA

3

区锥体细胞

大鼠亚急性期的干预作用

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(

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李龙梅

，

郑丽娟

，

祝日荣

，

等

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藏医

“

白脉病疗法

”

对脑缺血再灌

超微结构的影响

[

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中国兽医科技

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2001

(

4

)

：

32-34.

[66

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王飞

，

冯慎远

.

珠穆根散改善血管性痴呆大鼠记忆障碍的实验

注大鼠

CD34

、

VEGFl

、

GAP-43

蛋白表达的影响

[

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.

世界科学

研究

[

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中国康复医学杂志

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2003

,18

(

1

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王飞

，

王运良

，

景玉宏

，

等

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藏药珠穆根散对脑缺血大鼠海马去

技术

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,

2018

,

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(

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)

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1690-1698.

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夏青

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藏医名方联用对脑缺血损伤及行为学障碍的药效学研究

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高原脑科学研究进展

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,

2017.

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谢彬

，

刘睿颖

，

和静萍

，

等

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种藏药经典方联用对大鼠局灶性

脑缺血损伤的保护作用

[

J

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世界科学技术

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中医药现代化

，

2014

,

16

(

8

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颜凡棋

，

姚春栉

,

覃燕琼

，

等

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中药有效成分防治脑缺血再灌注损伤

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王智森

，

赵献超

，

郭泽华

，

等

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藏药组合治疗缺血性脑血管病后

作用靶点的研究进展

[J

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2019

,

34

(

10

):

2108-2112.

2024年3月15日发(作者：须芷云)

药学研究

•

Journal

of

Pharmaceutical

Research

2021

Vol.

40

,

No.2

・

103

・

阿司匹林衍生物药理活性研究概述

吴定浩

，

邢志华

，

李兴杨

，

王琪琪

，

包然

，

程美池

，

张凤阳

(哈尔滨商业大学药学院

，

中央与地方共建高等学校药学重点实验室

，

黑龙江省预防与治疗老年病药物研究重点实验室

,

国家教育部抗肿瘤天然药物研究工程中心

，

黑龙江哈尔滨

150076

)

摘要

：

阿司匹林具有多种药理活性，

是老药新用的典型药物之一

。

近年来

，

人们为开发阿司匹林

，

对其结构进

行修饰及改造

，

以期得到副作用更小

、

活性更好的衍生物

。

本文总结了

30

种阿司匹林衍生物的合成路线及药理活

性。其药理活性主要集中在解热镇痛

、

抗炎

、

抗骨质疏松

、

防治心脑血管疾病及抗肿瘤活性等方面

，

可为相关研究

和应用提供参考

。

关键词

：

阿司匹林衍生物

；

结构修饰

；药理活性

中图分类号

:

R285

文献标识码

:

A

文章编号

：

2095-5375

(2021)

02-0103-007

doi

：

10.13506/.2021.02.009

Overview

of

pharmacological

activities

of

aspirin

derivatives

WU

Dinghao

,

XING

Zhihua

,

LI

Xingyang

,

WANG

Qiqi

,

BAO

Ran

,

CHENG

Meichi

,

ZHANG

Fengyang

(

Key

Laboratory

of

Pharmacy

Constructed

by

Central

and

Local

,

Key

Laboratory

for

Drug

Research

on

Prevention

and

Treatment

of

Geriatric

Diseases

of

Heilongjiang

Province

,

Engineering

Research

Center

of

Natural

Antineoplastic

Drugs

,

Ministry

of

Education

,

School

of

Pharmacy

,

Harbin

University

of

Commerce

,

Harbin

150076

,

China

)

Abstract

：

Aspirin

,

with

a

variety

of

pharmacological

activities

,

is

one

of

the

typical

conventional

drugs

with

new

use.

In

recent

years

,

its

derivatives

were

obtained

via

modifying

and

transforming

its

structure

in

order

to

enhance

its

activities

and

deduce

its

side

this

paper

,

30

aspirin

derivatives

were

summarized

in

the

synthetic

routes

and

pharmacological

ac-

pharmacological

activities

of

30

aspirin

derivatives

mainly

focus

on

antipyretic

analgesia

,

anti-inflammatory

,

anti

-osteoporosis

,

prevention

and

treatment

of

cardiovascular

and

cerebrovascular

diseases

,

anti

-

tumor

activities

and

so

on.

It

can

provide

reference

for

related

research

and

application.

Key

words

：

Aspirin

derivatives

;

Structural

modification

;

Pharmacological

activities

阿司匹林

(

aspirin,Asp)

自

1898

年作为解热镇痛抗炎药

上市以来

，

距今已有

100

多年的应用历史

(

结构式见图

1)

。

更小的阿司匹林衍生物药物

。

本文主要对阿司匹林衍生物

及其药理活性两大方面进行综述

。

1

阿司匹林

-

无机衍生物

现代医学研究发现阿司匹林还具有抗血小板聚集

、

预防结肠

癌

、

防治糖尿病及其并发症

、

防治老年痴呆

、

预防老年性白内

1.1

阿司匹林

-

一氧化氮与抗炎

、抗肿瘤一氧化氮

(NO)

障

、

防治中风及心肌梗死等多种药理活性

［

1

］

,是老药新用的

典型药物之一

。

阿司匹林药理作用广泛

，

但其副作用也不容

是一种内源性的具有调节细胞多功能的信息分子

，

在舒张血

管

、

降低动脉血压

、

抗血栓

、

参与心脏正常生理功能的调节

、

忽视,其副作用主要有胃肠道反应

、

过敏反应

、

水杨酸反应

、

瑞士综合征

、

肝损害等,长期服用会对胃肠道、

肝、

肾和中枢

介导胃肠黏膜的自我保护

、

保持气道舒张和维持正常通气等

方面发挥着重要的生物学作用

。

研究人员将含有

NO

供体

神经系统造成损害

，

也会增加心律不齐的风险

［

2

］

。

为此

，

人

的化合物与阿司匹林反应生成阿司匹林

-

一氧化氮衍生物

(

NO-Asp)

(

结构式见图

2)

。

较之

Asp

，

NO-Asp

对胃肠道的

们对其进行结构修饰或改造

，

以期寻找效果更好

、

不良反应

基金项目

：

黑龙江省自然科学基金面上项目

(

No.H2016001)

；

大学生创新训练计划项目

(

No.2)

;

哈尔滨商业大学校级科研项目

(No.l8XN082)

作者简介

:

吴定浩

,

男

,

研究方向

：

药物合成

、

结构修饰及活性研究

,

E-mail

：

1157542355@

通信作者

:

邢志华

，

女

，

博士研究生

，

副教授

，

研究方向

：

药物合成

、

结构修饰及活性研究

,Tel

：

*************,E-mail

：

xzhh0451@

-

104

-

药学研究

"J

ournal

of

Pharmaceutical

Research

2021

Vol.40

,

No.2

1.2

阿司匹林

-

硫化氢与抗白血病

、

抗高血压

、

降低血管内

皮功能障碍

硫化氢

(H

2

S)

是近年来发现的一种内源性气

体分子

，

具有扩张血管

、

抑制平滑肌增殖

、

传递神经信号等功

能

。

Chattopadhyay

等⑸将阿司匹林与

H2

S

合成阿司匹林

-

硫

化氢

(

HS-Asp)

衍生物

(

结构式见图

3)

。

HS-Asp

对

p-

连环

蛋白

(

p-catenin)

有下调作用

，

抑制白血病

Jurkat

T-leukemia

细胞的生长

,

其抑制作用比阿司匹林更强

。

图

1

阿司匹林的化学结构式

HS-Asp

对谷胱甘肽合酶抑制剂

(

buthionine

sulfoximine

,

刺激作用更小

，

抗炎活性增强

，

同时可以抑制

SW480

结肠癌

BSO)

引起的胃黏膜损伤比

Asp

有明显的保护作用

，

可降低

细胞和

RM-1

前列腺癌细胞的生长⑵

。

Gao

等⑶研究显示

,NO-Asp

通过阻止

G

2

/M

细胞周期来

BSO

引起的高血压和主动脉组织血管内皮功能障碍

，

对

BSO

诱导的心血管疾病有保护作用

［

6

］

。

抑制

SW480

、

HT-29

、

HCT-15

、

LoVo

人结肠腺癌细胞

,

HeLa

人

宫颈腺癌细胞

、

MCF-7

人乳腺腺癌细胞

、

BxPC-3

人胰腺癌

-

noma

细胞和

A431

人皮肤癌细胞的生长

;Rao

等⑷对

p48-LSL

-Krastransgenic

雄性小鼠胰腺癌研究显示

,

NO-Asp

可抑制胰

腺上皮内瘤

(

pancreatic

intraepithelial

neoplasia

,

PanIN

)

的生长

，

阻止胰腺导管腺癌

(

pancreatic

ductal

adenocarcinoma

,

PDAC

)

图

3

HS-Asp

的化学结构式

的扩散

。

NO-Asp

比

Asp

抑制胰腺癌更安全

,

有效

。

1.3

阿司匹林

-

重氮烯毗啶与抗胃溃疡

、

抗炎

Basudhar

等⑺将重氮烯毗啶与阿司匹林反应生成

O

2

-(

乙酰水杨酸酰

氧基甲基

)

-

1

-

(

N

-

异丙基氨基

)

-

重氮烯

-

1

-

1

,2

二盐(

IPA/

NO-Asp)

和

O

2

-(

乙酰水杨酸酰氧基甲基

)-1-(N,N-

二乙

氨基

)

-

重氮烯

-

1

-

1

,2

二盐

(

DEA/NO

-

Asp)

(

合成路线见图

4)

。

IPA/NO-Asp

,

DEA/NO-Asp

抗胃溃疡均强于阿司匹林

;

对大鼠足部水肿的研究显示

,IPA/NO-Asp

的抗炎活性强于

图

2

NO-Asp

的化学结构式

Asp

；

IPA/NO-Asp

与小鼠肌细胞融合时

，

显著缩短了肌小

节，

增强了心室肌细胞功能

。

NO,

40

p

学

卜

ether,NaOMe

R'

R=isopropyl,R=H

R=R'=Et

图

4

IPA/NO-Asp

、

DEA/NO-Asp

的合成路线

1.4

阿司匹林

-

磷酸复合物与抗乳腺癌阿司匹林

-

磷酸复

合物

(phospho-aspirin-2,PA-2)

(

结构式见图

5)

可抑制乳腺

管癌细胞

(T-47D)

和

MCF-7

细胞的生长

，

抑制作用较

Asp

强

。

PA-2

还可抑制雌激素受体阳性

(ER

+

)

乳腺癌的生长⑻

。

2

阿司匹林

-

脂类衍生物与抗血小板聚集

2.1

阿司匹林

-

酸酐与抗血栓

Roy

等⑼将阿司匹林与亚

硫酰氯

(SOCl

2

)

和脂肪酸反应

，

得到

3

种阿司匹林酸酐

:

LA

anhydride

(

C1)

、

EPA

anhydride

(

C2)

和

DHA

anhydride

( C3)

(

合成路线见图

6)

。

3

种化合物通过抑制环氧化酶

-

血栓素

图

5

PA-2

的化学结构式

起到抗血小板聚集作用

，

其中

C3

抗血小板聚集效果最好

，

有

望开发成新型抗血栓药物

。

合酶

(cyclooxygenase-thromboxane

synthase

COX-TXAS)

途径

药学研究

"J

ournal

of

Pharmaceutical

Research

2021

Vol.40

,

No.2

-

105

-

研究

，

发现

Zn(Asp

)

2

在降低糖尿病大鼠的血浆葡萄糖浓度

的同时

，

还可通过激活心肌蛋白激酶

B

(

protein

kinase

B,

AKT)

信号通路来减轻

2

型糖尿病对大鼠心肌组织的损

伤

［

16

］

。

而在预防缺血心肌功能障碍研究中发现

,Zn(Asp

)

2

在预防急性心肌缺血后的电

、

机械和组织学变化方面优于

Asp,

其中抗氧化酶的诱导和抗炎细胞因子

(

transforming

growth

factor,TGF-p1)

可能起着关键作用

［

15］

。

4.2

阿司匹林

-

烟酰胺

-

锌与抗胃癌

蒲其松等

［

17

］

将阿司

匹林

-

锌与维生素烟酰胺反应

，

合成了阿司匹林

-

烟酰胺

-

锌

络合物

(Wuyisa,WLY)

(

合成路线见图

7)

。

所得络合物

WLY

的水溶性比

Asp

强约

20

倍

，

镇痛抗炎作用比

Asp

强

5

图

6

LA

anhydride

(

C1)

、

EPA

anhydride

(

C2)

倍以上

［18

］

，

抗实验性血栓形成和抗血小板聚集活性均比

Asp

和

DHA

anhydride(

C3)

的合成路线

强

［

19

］

。

在小鼠体内抗肿瘤研究中发现

,WLY

能抑制比

2

移

植瘤的生长

，

并改善小鼠的胃肠道反应

［

20

］。

在研究其对人

2.2

阿司匹林

-

磷脂复合物与抗血栓

阿司匹林与磷脂复

合物

(

主要成分为磷脂酰胆碱

)

反应生成阿司匹林

-

磷脂复

合物

(

Asp-PC)

［

1

°

］

。

该磷脂复合物能有效改善阿司匹林对

胃肠道的刺激性

［

11

］。

临床研究显示

，

阿司匹林-磷脂酰胆碱

胃癌细胞

SGC-7901

的生长抑制作用时发现

,

WLY

对

SGC-

7901

的抑制作用有一定的浓度依赖性

［

21

］

。

4.3

阿司匹林

-

铜

、

阿司匹林

-

钙与抗炎

、

抗血栓

研究人员

复合物的抗血小板活性与阿司匹林等效

,

但对胃十二指肠溃

疡的风险比

Asp

低

［12

］。

3

阿司匹林

-

氨基酸衍生物

将水杨酸

、

醋酸酐和醋酸铜反应生成了阿司匹林-铜配合物,

该配合物对

MCF-7

和胃癌

MGC-803

细胞有较强的抑制作

用

［

22

］

。

较之

Asp,

该配合物在抗炎

、抗血小板聚集和抗血栓

方面活性更好

［

23

］。

Zhen

等

［

24

］

以纳米羟基磷灰石对

Asp

进行修饰后得到阿

3.1

精氨酸

-

阿司匹林与抗炎

精氨酸

-

阿司匹林

,

具有抗

氧化作用

，

通过降低体内血清肿瘤坏死因子

(

tumor

necrosis

factor,TNF-a

)

及白细胞介素

-

10(

interleukin

-

10,IL-

10)

水

司匹林

-

钙

(

Ca-Asp

)

化合物

(

结构式见图

8)

。

该化合物具

平

，

减轻炎症反应,从而减轻了肝、

肾和肺的损伤程度

［13

］。

有与

Asp

相似的抗血栓活性

，

且引起胃黏膜损伤的副作用较

对百草枯

(paraquat,PQ)

中毒有很好的治疗作用

。

3.2

赖氨酸

-

阿司匹林与保护

PQ

中毒肺损伤赖氨酸

-

阿

小

,

其作用机制与

Ca-Asp

抑制

COX-2

而非

COX-1,

进而刺

激前列腺素

(

prostaglandin

,PG)

E2

的合成有关

。

4.4

阿司匹林

-

铂与抗肿瘤

顺铂

(

cisplatin

)

作为第一代铂

司匹林

(

lysine

acetylsalicylate

,

LAS

)

通过免疫保护作用

，

抑制

脂质过氧化反应和肺组织细胞的凋亡

，

降低了急性

PQ

中毒

类药物

，

是治疗睾丸癌

、

卵巢癌

、

膀胱癌

、

宫颈癌

、

头颈癌

、

小

大鼠肺损伤

［14

］。

4

阿司匹林

-

金属衍生物

细胞及非小细胞肺癌的首选药物之一

。

但是由于其缺乏肿

瘤组织选择性，

致使其毒副作用较大

。

研究人员以顺铂

、

H

2

O

2

和乙酰水杨酸酐合成了阿司匹林

-

铂

(

asplatin)

化合物

(

结构式见图

9)

。

MTT

实验评价

asplatin

在多种

(包括

HeLa

Asp

可与某些金属离子配位

,

在增强或拓展

Asp

自身药

理作用的情况下

，

还可使金属离子的毒性和

Asp

的副作用明

显降低

。

4.1

阿司匹林

-

锌与抗炎

、

预防心肌损伤

研究表明

，

阿司

细胞

、

MCF-7

细胞

、

肝癌

HepG2

细胞

、肺癌

A549

和

A549

顺

铂耐药细胞系

A549R)

人源肿瘤细胞系中的细胞毒性时

，

发

匹林

-

锌

［

Zn(Asp

)

2

】

具有比

Asp

更好的抗炎活性和更低的

现

Asplatin

较顺铂有更显著的细胞毒性

，

抑制肿瘤细胞生长

,

从而体现出更好的抗肿瘤性能

［

25

］

。

致溃疡副作用

［

15

］

。

研究人员对其预防糖尿病性心肌病进行

COOH

OCCH

3

COONa

Z1I2SO4

•OCCH

3

H

2°

O

'OCCH3

H3CCO'

conh

2

------

►

ch

3

coo

'OCCH3

H3CCO"

丙酮

X

oocch

3

conh

2

图

7

阿司匹林

-

烟酰胺

-

锌络合物

(

WLY)

的合成路线

-

106

-

药学研究

"J

ournal

of

Pharmaceutical

Research

2021

Vol.40

,

No.2

和

Zeise

盐本身

,4

种衍生物是更有效的

COX

酶抑制剂

，

对结

肠癌

HT-29

细胞和乳腺癌

MCF-7

细胞产生抗增殖作用

。

图

8

Ca-Asp

的化学结构式

OH

图

10

Co-ASS

的化学结构式

5

阿司匹林

-

萜类衍生物

5.1

阿司匹林

-

齐墩果酸与抗骨质疏松

、

镇痛

、

抗炎齐墩

果酸

（

oleanolic

acid

,

OA

）

具有抑制肠源血清素

（

5

-

羟色胺

,5-

HT

）

活性

。

吉璐宏等

L29J

将

Asp

与

OA

骈合成

5

种阿司匹林

-

图

9

阿司匹林铂的化学结构式

齐墩果酸

（

OA-Asp

）

（

结构式见图

12

）

o

研究发现

OA-Asp

4.5

阿司匹林

-

钐与镇痛稀土金属具有特殊的电子结构

、

能明显地降低小鼠血清

、

小肠中血清素和细胞中色氨酸羟化

酶

-1

（

tryptophan

hydroxylase

1,

TPH-

1

）

的含量

，

抑制效果均

成键特征和高配位数，与某些药物配位后在治疗烧伤、抗凝

血

、

抑菌消炎

、

抗动脉硬化和保护胃黏膜作用等方面具有特殊

强于

Asp

、

OA

及

OA

和

Asp

联合用药

,

有较优良的促进成骨

细胞增殖效果

，

其中化合物

3

效果最佳

，

有望开发成抗骨质

疏松的新药

。

Barbara

等

L30J

通过

3

-

羟基亚胺

-17-N-

甲酰吗啉齐墩果

疗效

。

研究人员以

Asp

为原料和稀土金属钐

（

Sm

）

配位得到

阿司匹林

-

钐配合物

［Sm（

Asp）3

（

H

2

O

）

3

J

o

在小鼠醋酸扭体实

验中发现

，

其镇痛效果优于

Asp

，

与罂粟碱接近

。

研究还发现

Sm

（

Asp

）

3

（

H

2

O

）

3

通过抑制下丘脑

PG

的合成和释放来发挥外

酸和阿司匹林在二恶烷中缩合生成

OAO-Asp

（

合成路线见

图

13

）

，

研究发现

,OAO-Asp

具有良好的镇痛和抗炎活性

，

与

Asp

联合用药效果更佳

，

其作用机制需要进一步研究

。

5.2

阿司匹林

-

熊果酸酯与抗乳腺癌

熊果酸

（

ursolic

acid,

周镇痛作用

。

由于络合中心的

Sm

与细胞磷脂有较强的亲和

力

，

与溶酶体膜结合后稳定了溶酶体膜及细胞膜

，

抑制溶酶体

释放

PG

、

激肽类致痛因子

,

体现出中枢镇痛活性

L26J

。

4.6

阿司匹林

-

六羰基二钻与抗恶性胸膜间皮瘤

Zanellato

UA

）

有良好的抗肿瘤生长和扩散以及抵制致癌物质突变作

等

L27J

对阿司匹林

-

六羰基二钻衍生物

（

Co-ASS

）

（

结构式见

图

10

）

进行了恶性胸膜间皮瘤细胞株的抗增殖活性研究

，

发

现

Co-ASS

的抗癌增殖效果比顺铂好

。

而且

Co-ASS

能显著

用

。

汤乔

L31J

以邻乙酰水杨酰氯和

UA

缩合成

UA-Asp

（

合成

路线见图

14）

。

研究发现

，

与

UA

和

Asp

相比

，

UA-Asp

在抑

制

MCF-7

、

4T1

乳腺癌细胞与细胞外基质之间的黏附

、

迁移

降低细胞内的活性氧/

氮

（

ROS/RNS

）

水平

，

降低亚硝酸盐含

量

，

减少亚硝酸盐致癌风险

。

4.7

阿司匹林

-Zeise

盐与抗结肠癌

、

抗乳腺癌

Weninger

运动及侵袭穿膜的效果更显著

,

其分子机制是通过抑制肿瘤

细胞侵袭关键蛋白酶

MMP-2/MMP-9

及相关酶

COX-2

的

表达

、

调控参与乳腺癌细胞黏附转移中

«6^1

整合素信号通

等

L28J

将

Asp

和

4

种相应不同烷基链长的

1

-

羟基烯基烷酯化

后

，

与

Zeise

盐

（

含

Pt

配位

）

合成

Asp

亚结构的

Zeise

盐衍生

物

1a

、

2a

、

3a

、

4a

（

合成路线见图

11

）

。

发现较长烷基链结构

路及上下游

CD44

、

EGFR

、

ERK

和

PTEN

等信号传导蛋白的

表达

、

调节上皮间质转换

（

epithelial

-

mesenchymal

transition

，

EMT）

信号通路中

E

-

cadherin

A

^-catenin

等蛋白的表达从而

的阿司匹林

-Zeise

盐对

COX

有较强的抑制作用

。

较之

Asp

抑制乳腺癌的转移

。

l:n

=1

(

Propene-ASP)

2:n=2

(Butene-ASP)

3:n

=3

(

Pentene-ASP)

>

4:n

=4

(Hexene-ASP)

O

PtCl

3

l:n=l

(Propene-ASP)

2:n

=2

(Butene-ASP)

、

3:n

=3

(

Pentene-ASP)

O

4

：

n=4

(Hexene-ASP)

lam

=1

(

Pt-Propene-ASP)

0

2a:n

=2

(Pt-Butene-ASP)

s.

3a:n

=3

(Pt-Pentene-ASP)

°

4a:n

=4

(Pt-Hexene-ASP)

图

11

阿司匹林

Zeise

盐的合成路线

药学研究

•

Journal

of

Pharmaceutical

Research

2021

Vol.40

,

No.2

•

107

•

1

：

R*=H,

•2:

R'=

CH

3

CO,

3:

R

!

=

CH

3

CO,

r

2

=

oh

R

2

=OH

/

、

/6:

R

3

=

0,

R

2

=Mor.

R

2=Mor

R

—

Mor

Asp:

f|

/

z

7:R

3

=NOH,

R

3

=NOAsp,

Mor:

Q

N

—

___

/

r

2=C1

)

/

•4:

R1=CH3CO,

5:R1=H,

R

2

=Mor

/

R

2

=Mor

/

图

12

5

种阿司匹林

-

齐墩果酸的化学结构式

图

14

阿司匹林

-

熊果酸的合成路线

6

阿司匹林

-

丁香酚酯

匹林的不良反应和增强丁香酚的稳定性

，

研究人员将

Asp

与

SOCl

2

反应生成酰氯化合物

，

再与丁香酚酯化合成阿司匹林

-

丁香酚是丁香油的主要成分

，

具有抗凝血

、

镇痛

、

抗炎

、

杀菌

、

抗氧化

、

止泻以及抗血小板聚集等药理作用

，

但其结构

丁香酚酯

(

aspirin

eugenol

ester,AEE)

[32]

，

合成路线见图

15

。

6.1

AEE

与解热镇痛抗炎

所得的化合物

AEE

的解热作用

(

adenosine

triphosphate,

ATP

)

ATP

的释放量

，

以及抑制

MAPK

速效持久

，

明显优于

Asp

与丁香酚

，

其作用机制可能是与降

通路中

ERK

2

磷酸化

，

从而抑制二磷酸腺苷

(adenosine

diphos-

phate,ADP)

诱导的血小板聚集

。

相比于

Asp

和丁香酚

,AEE

低下丘脑中环磷酸腺苷的含量和腹中隔区

、

血浆中精氨加压

素含量有关

［

33

］O

AEE

的镇痛作用有效持久

，

且优于

Asp

与

丁香酚

，

可能与降低小鼠全脑中的前列腺素

E

2

(