2024年4月12日发(作者：永冷荷)
儿童急性B淋巴细胞白血病中IKAROS家族锌指转录因子1
基因异常的特征及临床意义
闭军琴
【摘 要】IKAROS家族锌指转录因子1(IKZF1)基因编码IKAROS蛋白,是一种重要
的锌指样转录因子,在B淋巴细胞增殖、分化及功能维持过程中发挥着重要的调控
作用.IKZF1基因被认为是一个临床相关的肿瘤抑制因子,IKZF1缺失致IKAROS单
倍体剂量不足或显性负相与急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的发生发展紧密相关.因
此,研究IKZF1基因可为B-ALL的危险度分层提供新的分子标志物,有助于B-ALL
个体化治疗.
【期刊名称】《临床儿科杂志》
【年(卷),期】2018(036)011
【总页数】4页(P880-883)
【关键词】IKZF基因;急性B淋巴细胞白血病;危险分层;预后;儿童
【作 者】闭军琴
【作者单位】重庆医科大学附属儿童医院临床分子医学中心 儿童发育疾病研究教
育部实验室 儿科学重庆市重点实验室 重庆市儿童发育重大疾病诊治与预防国际科
技合作基地 重庆400014
【正文语种】中 文
急性B淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）是一
种高度异质的恶性血液系统肿瘤，占儿童急性白血病的80%。精确的分型是正确
选用化疗方案、改善预后、提高生存率的重要前提。随着细胞遗传学和分子生物学
的发展，相继发现了许多与B-ALL预后相关的特异性生物标志物：t（12；21）
（p13；q22）/TEL-AML1（ETV6-RUNX1）、t（1；19）（q23；p13）/E2A-
PBX1（TCF3-PBX1）、t（9；22）（q34；q11.2）/BCR-ABL1以及MLL基因
重排如t（4；11）（q21；q23）/MLL-AF4等。目前，70%～80%的B-ALL因
存在特异性危险分层分子标记物，可采取危险度相比配的强化治疗，显著改善了预
后；但约20%～25%B-ALL仍缺乏明确的分型标记，其预后存在较大差异。
近年的白血病基因谱研究发现，IKZF1缺失在B-ALL中频繁出现且与B-ALL发生
发展紧密相关。现已证实，IKZF1异常在BCR/ABL+B-ALL中预后较差，可能与
IKZF1基因4～7号外显子缺失致显性负相（DN）型IKAROS6（IK6）过表达相
关[1]。在2016年版的WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中，将伴有涉及酪氨酸激
酶和细胞受体样因子易位的B-ALL（BCR/ABL样B-ALL）列为一个新的亚型[2]，
此型B-ALL伴有高频率的IKZF1缺失且预后显著不良，进一步突显了IKZF1作为
预后判断标志的价值。但不同人种IKZF1基因异常类型不同，在B-ALL中的特征
及其预后意义尚不明确。因此，研究IKZF1基因的改变类型及各类型对B-ALL危
险度分层的指导意义具有重要的临床价值。本文就国内外IKZF1基因的研究现况，
阐释IKZF1基因研究在儿童B-ALL中的最新进展。
1 IKZF1基因和IKAROS
IKZF1基因位于染色体7p12.2，全长125 kb，共8个外显子，2～8外显子编码
IKAROS蛋白，1号外显子不参与转录，可能与启动子一起参与调节其他基因的转
录。IKZF1基因表达于造血干细胞、淋巴细胞和部分髓系细胞，转录与翻译贯穿于
造血发育的各个阶段，是造血系统的重要调节基因[3]。IKAROS包含2个独立的
特征性锌指结构域，N末端有4个锌指结构，由4～6外显子编码，具有DNA结
合活性；C末端有2个锌指结构，由8号外显子编码，负责介导IKAROS蛋白成
员形成同源或异源二聚体，并激活双向性转录活化模序调控转录[4]。IKAROS是
B系重要的造血转录因子，能结合靶基因上游的调控序列直接调控B细胞造血；
也可与家族其他成员相互作用，发挥造血调控作用[5]。在B淋巴细胞发育早期，
IKAROS主要调控细胞受体信号转导，参与B细胞的迁移和分化；后期则通过调
控重组活化基因（RAG）的表达参与免疫球蛋白重链（IGH）基因重排和B细胞
成熟[6]。
IKAROS的N末端锌指模序是保证其DNA结合能力和转录活化特性的关键。正
常情况下，含有3个及以上锌指结构的IKAROS蛋白具有DNA结合能力，可直
接结合靶基因如c-myc的启动子，从而进入核内抑制c-myc的表达来调节前B细
胞的增殖与分化[7]；而IKZF1缺失致IKAROS锌指结构少于3个，则形成DN型
IKAROS，其DNA结合能力降低或丧失、转录调控活性减弱，导致B淋巴祖细胞
克隆性增殖和成熟障碍，进而可诱发白血病[8-9]。动物模型证实，IKZF1基因异
常致IKAROS单倍剂量不足、显性失活或完全失活时，B/T淋巴细胞分化受到阻
碍，导致和加速白血病的发生发展[10]。其次，IKAROS可以通过下调Bcl-xL 的
表达调节淋巴细胞凋亡，而IKZF1基因异常可促使BclxL组蛋白乙酰化，使Bcl-
xL表达上调，导致淋巴细胞凋亡作用减弱，细胞周期延长，从而参与淋系肿瘤的
发病[11]。研究发现，IKZF1改变常伴随JAK、CRLF2、PAX2和CDKN2A/B等
基因异常[12]，表明IKZF1可与这些基因相互作用，促进血液肿瘤的形成。最新
研究表明，IKZF1基因功能丧失可影响B-ALL细胞系中糖皮质激素敏感型基因的
转录反应，从而抵抗糖皮质激素的诱导化疗以维持白血病克隆的生存能力[13]。
2 IKZF1基因在B-ALL中的改变特征
2.1 IKZF1缺失（△IKZF1）
ΔIKZF1主要见于B-ALL，与BCR/ABL和BCR/ABL样信号高度相关，在
BCR/ABL+和BCR/ABL样B-ALL中发生率高达80%；而BCR/ABL1阴性B-ALL
的ΔIKZF1率仅15%～30%[14]。唐氏综合征伴B-ALL的ΔIKZF1率约35%；核
型正常的B-ALL ΔIKZF1占20%；约30%高危和复发的B-ALL也伴ΔIKZF1[15-
16]。ΔIKZF1可涉及不同的功能区，以局限性的大片段缺失为主，少数为非局限
性缺失。国外报道，在B-ALL中Δ1～8和Δ4～7单等位基因缺失最为常见，占
ΔIKZF1的2/3；IKZF1双等位基因和亚克隆缺失约15%；其余类型为罕见缺失，
发生率＜10%[17-19]。国内研究报道ΔIKZF1率与国外报道基本相符约20%，但
缺失特征有所不同：单纯1号外显子缺失是儿童B-ALL ΔIKZF1的主要类型，发
生率为52.6%～63%，缺失多发生于无重现性染色体异常或无特殊融合基因异常，
伴11、8、5、7、21号等染色体异常的B-ALL，Δ1～8和Δ4～7缺失率仅
25.9%～38%[20-21]；DN型IK6和IK4是儿童B-ALL中ΔIKZF1的主要表达类
型，由Δ4～7和Δ4、6所致，发生率分别为50%和43.8%[22]。需要提及的是，
IKZF1在其他类型B-ALL中的异常特征及预后意义鲜见报道。此外，一些IKZF1
缺失类型在儿童B-ALL中的发生率不到2%，开展大样本的ΔIKZF1研究还存在一
定难度，因此ΔIKZF1特征仍未完全明确。
2.2 IKZF1突变
在B-ALL中，ΔIKZF1的研究较多，关于IKZF1突变鲜有报道。运用高分辨率芯
片技术检测B-ALL和慢性粒细胞白血病（CML）患儿发现，在伴BCR/ABL融合
基因的B-ALL亚型患儿和CML急淋变患儿中IKZF1异常率高达83.7%，主要改
变为IKZF1缺失致IKAROS表达异常，但IKZF1核苷酸序列点突变的发生率＜
2%[1]。研究发现，在非ΔIKZF1的儿童B-ALL中约12%的病例存在IKZF1错义、
移码突变，主要发生于伴BCR/ABL融合基因的B-ALL亚型中[23]；对儿童B-ALL
的针对性深度测序发现，约6%病例存在IKZF1点突变和小片段插入/缺失[24]。
以上两项研究均报道富含锌指结构的5、8外显子为突变高发区。
3 IKZF1异常的检测方法
目前，单核苷酸多态性（SNP）芯片或多重连接探针扩增（MLPA）技术是检测
ΔIKZF1的主要方法，还有以多重PCR为基础、结合毛细管电泳或特定位点测序
的方法检测ΔIKZF1。近年来高通量测序技术逐步应用于IKZF1异常检测，可检出
更多致病性的亚显微异常。然而，现有技术仍无法检测亚克隆量较低的ΔIKZF1，
SNP芯片和MLPA技术只能检出亚克隆量＞10%或＞30%的ΔIKZF1；多重PCR
无法检出非局限性的大片段IKZF1缺失，也无法提供ΔIKZF1的具体信息；高通
量测序技术和芯片技术还无法广泛用于ΔIKZF1临床检测。要提高ΔIKZF1检测的
准确性，需要联合运用多种检测方法。
4 IKZF1异常与B-ALL的预后
4.1 常见的ΔIKZF1与B-ALL
4.1.1 ΔIKZF1与BCR/ABL+B-ALL 有研究报道，儿童B-ALL的基因检测显示，
Δ1～8和Δ4～7是主要的ΔIKZF1类型，其中Δ4～7与BCR/ABL信号高度相关，
可导致IK6过表达；存在Δ4～7的患儿生存期明显缩短，5～10年复发率明显增
高，提示ΔIKZF1是B-ALL的独立预后不良因素[14]。随后的研究发现，涉及
IKZF1启动子的全基因缺失可导致IKAROS单倍剂量不足，同样对BCR/ABL+B-
ALL的预后有不良影响[17,19,25-27]。国内研究结果与国外基本一致，认为在
BCR/ABL+B-ALL中，IK6表达与化疗后缓解率、高水平微小残留病变（MRD）
和复发周期短相关，提示预后不良[23]。
4.1.2 ΔIKZF1与BCR/ABL样B-ALL 研究发现，在表达类似BCR/ABL基因谱的
B-ALL中，近82%患者存在ΔIKZF1，其预后特征亦相同，主要表现为对诱导化疗
药物抵抗、易复发、预后差[28]。随后的研究发现，ΔIKZF1常伴JAK激酶通路基
因异常，如CRLF2重排与过表达、JAK突变与重排，且含有2个及以上基因异常
的患者预后极差，复发率高[12]。虽有多个研究提示此类B-ALL预后不良，但许
多ΔIKZF1患者表现出BCR/ABL样基因表达谱，伴有高频率的JAK激酶通路基因
异常、ABL激酶通路基因重排和淋系转录因子（EBF1、PAX5、TCF3、ETV6等）
异常，能否单独将ΔIKZF1作为B-ALL预后标志物仍存在较大争议。
4.1.3 ΔIKZF 1与BCR/ABL阴性B-ALL 应用MLPA法检测131例BCR/ABL阴性
B-ALL，发现ΔIKZF1患者的总生存率显著降低，死亡风险比为8.24倍（95% CI：
3.08～22.02），预后明显不良[25]。后续也有相似的研究报道[29-30]。但有研究
表明，存在ΔIKZF1的BCR-ABL阴性B-ALL患儿较非ΔIKZF1仅表现出无病生存
期缩（event free survival，EFS）短，总生存率（overall survival，OS）无明显
变化[20]。表明ΔIKZF1在儿童B-ALL预后中的意义尚未完全明确。4.1.4 ΔIKZF1
与其他类型的B-ALL 有研究显示，在无重现性染色体异常的儿童B-ALL中，
ΔIKZF1组的OS和EFS较非ΔIKZF1组相比均明显缩短，是此类B-ALL的独立不
良预后因素[21]。然而，目前国内外关于IKZF1异常在其他类型B-ALL中的研究
均甚少，IKZF1改变对此类B-ALL的影响尚不完全清楚。
4.2 罕见ΔIKZF1与B-ALL
在一项纳入134例存在罕见ΔIKZF1的B-ALL患儿的研究中，Δ2～7占24%、
Δ4～8占20%、Δ2～3和Δ2～8分别为19%和11%；除Δ4～8外，各个ΔIKZF
1组B-ALL患儿的EFS与野生型IKZF 1对照组相比均显著减低，表明预后不良；
其余的罕见ΔIKZF1类型（25%）因缺失率较低未再归类进行生存分析，但经过个
体随访发现其预后存在较大差异[31]。
4.3 IKZF1突变与B-ALL
有研究认为，IKZF 1易位（特定的插入/缺失）与预后无关，但少数患者同时伴有
IKZF 1易位和ΔIKZF1，提示两者可能协同作用[24]。也有研究者认为，IKZF1突
变，尤其是发生在DNA结合域上的错义突变，可产生类似ΔIKZF1的显性负相影
响或导致单倍剂量不足，对B-ALL的预后同样不利[23]。目前国内关于IKZF1突
变在儿童B-ALL中的研究还未见报道。
综上所述，IKZF1作为淋巴细胞正常发育和增殖所必需的调节基因，在维持机体正
常造血、抑制白血病细胞增殖和迁徙方面起着重要作用。IKZF1异常致单倍体剂量
不足或DN型IKAROS过表达与B-ALL的发生发展紧密相关，研究IKZF1改变有
望为B-ALL的危险分级提供新的分子标记物。然而，关于IKZF1改变在儿童B-
ALL中的研究仍较少，其预后意义尚未明确，尤其在其他类型B-ALL中还未见
IKZF1基因突变相关报道。希望后续研究能进一步明确IKZF1作为抑癌因子的潜
在价值，完善儿童B-ALL的精准医疗。
【相关文献】
[1] Mullighan CG, Miller CB, Radtke I, et al. BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia is
characterized by the deletion of Ikaros [J]. Nature, 2008, 453(7191): 110-114.
[2] Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health
Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia [J]. Blood, 2016,
127(20):2391-2405.
[3] Olsson L, Johansson B. Ikaros and leukaemia [J]. Br J Haematol, 2015, 169(4): 479-491.
[4] Yoshida T, Georgopoulos K. Ikaros fingers on lymphocyte differentiation [J]. Int J
Hematol, 2014, 100(3): 220-229.
[5] John LB, Yoong S, Ward AC. Evolution of the Ikaros gene family: implications for the
origins of adaptive immunity [J].J Immunol, 2009, 182( 8): 4792-4799.
[6] Payne MA. Zinc fi nger structure-function in Ikaros Marvin A Payne [J]. World J Biol
Chem, 2011, 2(6): 161-166.
[7] Ma S, Pathak S, Mandal M, et al. Ikaros and Aiolos inhibit pre-B-cell proliferation by
directly suppressing c-Myc expression [J]. Mol Cell Biol, 2010, 30(17): 4149-4158.
[8] Joshi I, Yoshida T, Jena N, et al. Loss of Ikaros DNA-binding function confers integrin-
dependent survival on pre-B cells and progression to acute lymphoblastic leukemia [J].
Nat Immunol, 2014, 15(3): 294-304.
[9] Francis OL, Payne JL, Su RJ, et al. Regulator of myeloid differentiation and function: the
secret life of Ikaros [J].World J Biol Chem, 2011, 2(6): 119-125.
[10] Virely C, Moulin S, Cobaleda C, et al. Haploinsufficiency of the IKZF1 (IKAROS) tumor
suppressor gene cooperates with BCR-ABL in a transgenic model of acute lymphoblastic
leukemia [J]. Leukemia, 2010, 24(6): 1200-1204.
[11] Kano G, Morimoto A, Takanashi M, et al. Ikaros dominant negative isoform (Ik6)
induces IL-3-independent survival of murine pro-B lymphocytes by activating JAK-STAT
and upregulating Bcl-xl levels [J]. Leuk Lymphoma, 2008, 49(5):965-973.
[12] Chen IM, Harvey RC, Mullighan CG, et al. Outcome modeling with CRLF2, IKZF1, JAK,
and minimal residual disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a Children’s
Oncology Group study [J]. Blood, 2012, 119(15):3512-3522.
[13] Marke R, Havinga J, Cloos J, et al. Tumor suppressor IKZF1 mediates glucocorticoid
resistance in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia [J]. Leukemia, 2016, 30(7):
1599-1603.
[14] Mullighan CG, Su X, Zhang J, et al. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute
lymphoblastic leukemia [J]. N Engl J Med,2009, 360(5): 470-480.
[15] Buitenkamp TD, Pieters R, Gallimore NE, et al. Outcome in children with Down’s
syndrome and acute lymphoblastic leukemia: role of IKZF1 deletions and CRLF2
aberrations [J].Leukemia, 2012, 26(10): 2204-2211.
[16] Krentz S, Hof J, Mendioroz A, et al. Prognostic value of genetic alterations in children
with fi rst bone marrow relapse of childhood B-cell precursor acute lymphoblastic
leukemia[J]. Leukemia, 2013, 27(2): 295-304.
[17] Dörge P, Meissner B, Zimmermann M, et al. IKZF1 deletion is an independent
predictor of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia treated according to the
ALL-BFM 2000 protocol [J]. Haematologica, 2013, 98(3): 428-432.
[18] Dupuis A, Gaub MP, Legrain M, et al. Biclonal and biallelic deletions occur in 20% of
B-ALL cases with IKZF1 mutations[J]. Leukemia, 2013, 27(2): 503-507.
[19] van der Veer A, Waanders E, Pieters R, et al. Independent prognostic value of BCR-
ABL1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-
cell precursor ALL [J]. Blood, 2013, 122(15): 2622-2629.
[20] 邹尧，刘晓明，张丽，等. IKZF1 基因拷贝数异常在儿童BCR/ABL阴性B系急性淋巴细胞白
血病中的意义 [J].中国当代儿科杂志, 2015, 17(11): 1154-1159.
[21] 刘晓明，张丽，邹尧，等. IKZFl缺失在无重现性染色体异常B细胞型急性淋巴细胞性白血病
中的意义 [J]. 中华儿科杂志, 2016, 54(2): 126-130．
[22] 黄小航，陈静，李本尚. 急性B淋巴细胞白血病患儿IKZF1编码蛋白IKAROS异常表达研究
[J]. 中国当代儿科杂志, 2013, 15(9): 743-747.
[23] Lana T, de Lorenzo P, Bresolin S, et al. Refinement of IKZF1 status in pediatric
Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia [J]. Leukemia, 2015, 29(10): 2107-2110.
[24] Olsson L, Albitar F, Castor A, et al. Cooperative genetic changes in pediatric B-cell
precursor acute lymphoblastic leukemia with deletions or mutations of IKZF1 [J]. Genes
Chromosomes Cancer, 2015, 54(5): 315-325.
[25] Kuiper RP, Waanders E, van der Velden VH, et al. IKZF1 deletions predict relapse in
uniformly treated pediatric precursor B-ALL [J]. Leukemia, 2010, 24(7): 1258-1264.
[26] Yang YL, Hung CC, Chen JS, et al. IKZF1 deletions predict a poor prognosis in children
with B-cell progenitor acute lymphoblastic leukemia:a multicenter analysis in Taiwan
[J].Cancer Sci, 2011, 102(10): 1874-1881.
[27] Palmi C, Lana T, Silvestri D, et al. Impact of IKZF1 deletions on IKZF1 expression and
outcome in Philadelphia chromosome negative childhood BCP-ALL. Reply to"Incidence
and biological significance of IKZF1/Ikaros gene deletions in pediatric Philadelphia
chromosome negative and Philadelphia chromosome positive B-cell precursor acute
lymphoblastic leukemia" [J]. Haematologica, 2013, 98(12):e164-e165.
[28] Den Boer ML, van Slegtenhorst M, De Menezes RX, et al. A subtype of childhood
acute lymphoblastic leukemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification
study [J].Lancet Oncol, 2009, 10(2): 125-134.
[29] Yamashita Y, Shimada A, Yamada T, et al. IKZF1 and CRLF2 gene alterations correlate
with poor prognosis in Japanese BCR-ABL1-negative high-risk B-cell precursor acute
lymphoblastic leukemia [J]. Pediatr Blood Cancer, 2013,60(10): 1587-1592.
[30] Vitanza NA, Zaky W, Blum R, et al. Ikaros deletions in BCRABL-negative childhood
acute lymphoblastic leukemia are associated with a distinct gene expression signature but
do not result in intrinsic chemoresistance [J]. Pediatr Blood Cancer,2014, 61(10): 1779-
1785.
[31] Boer JM, van der Veer A, Rizopoulos D, et al. Prognostic value of rare IKZF1 deletion
in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: an international collaborative
study [J]. Leukemia, 2016, 30(1): 32-38.
2024年4月12日发(作者：永冷荷)
儿童急性B淋巴细胞白血病中IKAROS家族锌指转录因子1
基因异常的特征及临床意义
闭军琴
【摘 要】IKAROS家族锌指转录因子1(IKZF1)基因编码IKAROS蛋白,是一种重要
的锌指样转录因子,在B淋巴细胞增殖、分化及功能维持过程中发挥着重要的调控
作用.IKZF1基因被认为是一个临床相关的肿瘤抑制因子,IKZF1缺失致IKAROS单
倍体剂量不足或显性负相与急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的发生发展紧密相关.因
此,研究IKZF1基因可为B-ALL的危险度分层提供新的分子标志物,有助于B-ALL
个体化治疗.
【期刊名称】《临床儿科杂志》
【年(卷),期】2018(036)011
【总页数】4页(P880-883)
【关键词】IKZF基因;急性B淋巴细胞白血病;危险分层;预后;儿童
【作 者】闭军琴
【作者单位】重庆医科大学附属儿童医院临床分子医学中心 儿童发育疾病研究教
育部实验室 儿科学重庆市重点实验室 重庆市儿童发育重大疾病诊治与预防国际科
技合作基地 重庆400014
【正文语种】中 文
急性B淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）是一
种高度异质的恶性血液系统肿瘤，占儿童急性白血病的80%。精确的分型是正确
选用化疗方案、改善预后、提高生存率的重要前提。随着细胞遗传学和分子生物学
的发展，相继发现了许多与B-ALL预后相关的特异性生物标志物：t（12；21）
（p13；q22）/TEL-AML1（ETV6-RUNX1）、t（1；19）（q23；p13）/E2A-
PBX1（TCF3-PBX1）、t（9；22）（q34；q11.2）/BCR-ABL1以及MLL基因
重排如t（4；11）（q21；q23）/MLL-AF4等。目前，70%～80%的B-ALL因
存在特异性危险分层分子标记物，可采取危险度相比配的强化治疗，显著改善了预
后；但约20%～25%B-ALL仍缺乏明确的分型标记，其预后存在较大差异。
近年的白血病基因谱研究发现，IKZF1缺失在B-ALL中频繁出现且与B-ALL发生
发展紧密相关。现已证实，IKZF1异常在BCR/ABL+B-ALL中预后较差，可能与
IKZF1基因4～7号外显子缺失致显性负相（DN）型IKAROS6（IK6）过表达相
关[1]。在2016年版的WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中，将伴有涉及酪氨酸激
酶和细胞受体样因子易位的B-ALL（BCR/ABL样B-ALL）列为一个新的亚型[2]，
此型B-ALL伴有高频率的IKZF1缺失且预后显著不良，进一步突显了IKZF1作为
预后判断标志的价值。但不同人种IKZF1基因异常类型不同，在B-ALL中的特征
及其预后意义尚不明确。因此，研究IKZF1基因的改变类型及各类型对B-ALL危
险度分层的指导意义具有重要的临床价值。本文就国内外IKZF1基因的研究现况，
阐释IKZF1基因研究在儿童B-ALL中的最新进展。
1 IKZF1基因和IKAROS
IKZF1基因位于染色体7p12.2，全长125 kb，共8个外显子，2～8外显子编码
IKAROS蛋白，1号外显子不参与转录，可能与启动子一起参与调节其他基因的转
录。IKZF1基因表达于造血干细胞、淋巴细胞和部分髓系细胞，转录与翻译贯穿于
造血发育的各个阶段，是造血系统的重要调节基因[3]。IKAROS包含2个独立的
特征性锌指结构域，N末端有4个锌指结构，由4～6外显子编码，具有DNA结
合活性；C末端有2个锌指结构，由8号外显子编码，负责介导IKAROS蛋白成
员形成同源或异源二聚体，并激活双向性转录活化模序调控转录[4]。IKAROS是
B系重要的造血转录因子，能结合靶基因上游的调控序列直接调控B细胞造血；
也可与家族其他成员相互作用，发挥造血调控作用[5]。在B淋巴细胞发育早期，
IKAROS主要调控细胞受体信号转导，参与B细胞的迁移和分化；后期则通过调
控重组活化基因（RAG）的表达参与免疫球蛋白重链（IGH）基因重排和B细胞
成熟[6]。
IKAROS的N末端锌指模序是保证其DNA结合能力和转录活化特性的关键。正
常情况下，含有3个及以上锌指结构的IKAROS蛋白具有DNA结合能力，可直
接结合靶基因如c-myc的启动子，从而进入核内抑制c-myc的表达来调节前B细
胞的增殖与分化[7]；而IKZF1缺失致IKAROS锌指结构少于3个，则形成DN型
IKAROS，其DNA结合能力降低或丧失、转录调控活性减弱，导致B淋巴祖细胞
克隆性增殖和成熟障碍，进而可诱发白血病[8-9]。动物模型证实，IKZF1基因异
常致IKAROS单倍剂量不足、显性失活或完全失活时，B/T淋巴细胞分化受到阻
碍，导致和加速白血病的发生发展[10]。其次，IKAROS可以通过下调Bcl-xL 的
表达调节淋巴细胞凋亡，而IKZF1基因异常可促使BclxL组蛋白乙酰化，使Bcl-
xL表达上调，导致淋巴细胞凋亡作用减弱，细胞周期延长，从而参与淋系肿瘤的
发病[11]。研究发现，IKZF1改变常伴随JAK、CRLF2、PAX2和CDKN2A/B等
基因异常[12]，表明IKZF1可与这些基因相互作用，促进血液肿瘤的形成。最新
研究表明，IKZF1基因功能丧失可影响B-ALL细胞系中糖皮质激素敏感型基因的
转录反应，从而抵抗糖皮质激素的诱导化疗以维持白血病克隆的生存能力[13]。
2 IKZF1基因在B-ALL中的改变特征
2.1 IKZF1缺失（△IKZF1）
ΔIKZF1主要见于B-ALL，与BCR/ABL和BCR/ABL样信号高度相关，在
BCR/ABL+和BCR/ABL样B-ALL中发生率高达80%；而BCR/ABL1阴性B-ALL
的ΔIKZF1率仅15%～30%[14]。唐氏综合征伴B-ALL的ΔIKZF1率约35%；核
型正常的B-ALL ΔIKZF1占20%；约30%高危和复发的B-ALL也伴ΔIKZF1[15-
16]。ΔIKZF1可涉及不同的功能区，以局限性的大片段缺失为主，少数为非局限
性缺失。国外报道，在B-ALL中Δ1～8和Δ4～7单等位基因缺失最为常见，占
ΔIKZF1的2/3；IKZF1双等位基因和亚克隆缺失约15%；其余类型为罕见缺失，
发生率＜10%[17-19]。国内研究报道ΔIKZF1率与国外报道基本相符约20%，但
缺失特征有所不同：单纯1号外显子缺失是儿童B-ALL ΔIKZF1的主要类型，发
生率为52.6%～63%，缺失多发生于无重现性染色体异常或无特殊融合基因异常，
伴11、8、5、7、21号等染色体异常的B-ALL，Δ1～8和Δ4～7缺失率仅
25.9%～38%[20-21]；DN型IK6和IK4是儿童B-ALL中ΔIKZF1的主要表达类
型，由Δ4～7和Δ4、6所致，发生率分别为50%和43.8%[22]。需要提及的是，
IKZF1在其他类型B-ALL中的异常特征及预后意义鲜见报道。此外，一些IKZF1
缺失类型在儿童B-ALL中的发生率不到2%，开展大样本的ΔIKZF1研究还存在一
定难度，因此ΔIKZF1特征仍未完全明确。
2.2 IKZF1突变
在B-ALL中，ΔIKZF1的研究较多，关于IKZF1突变鲜有报道。运用高分辨率芯
片技术检测B-ALL和慢性粒细胞白血病（CML）患儿发现，在伴BCR/ABL融合
基因的B-ALL亚型患儿和CML急淋变患儿中IKZF1异常率高达83.7%，主要改
变为IKZF1缺失致IKAROS表达异常，但IKZF1核苷酸序列点突变的发生率＜
2%[1]。研究发现，在非ΔIKZF1的儿童B-ALL中约12%的病例存在IKZF1错义、
移码突变，主要发生于伴BCR/ABL融合基因的B-ALL亚型中[23]；对儿童B-ALL
的针对性深度测序发现，约6%病例存在IKZF1点突变和小片段插入/缺失[24]。
以上两项研究均报道富含锌指结构的5、8外显子为突变高发区。
3 IKZF1异常的检测方法
目前，单核苷酸多态性（SNP）芯片或多重连接探针扩增（MLPA）技术是检测
ΔIKZF1的主要方法，还有以多重PCR为基础、结合毛细管电泳或特定位点测序
的方法检测ΔIKZF1。近年来高通量测序技术逐步应用于IKZF1异常检测，可检出
更多致病性的亚显微异常。然而，现有技术仍无法检测亚克隆量较低的ΔIKZF1，
SNP芯片和MLPA技术只能检出亚克隆量＞10%或＞30%的ΔIKZF1；多重PCR
无法检出非局限性的大片段IKZF1缺失，也无法提供ΔIKZF1的具体信息；高通
量测序技术和芯片技术还无法广泛用于ΔIKZF1临床检测。要提高ΔIKZF1检测的
准确性，需要联合运用多种检测方法。
4 IKZF1异常与B-ALL的预后
4.1 常见的ΔIKZF1与B-ALL
4.1.1 ΔIKZF1与BCR/ABL+B-ALL 有研究报道，儿童B-ALL的基因检测显示，
Δ1～8和Δ4～7是主要的ΔIKZF1类型，其中Δ4～7与BCR/ABL信号高度相关，
可导致IK6过表达；存在Δ4～7的患儿生存期明显缩短，5～10年复发率明显增
高，提示ΔIKZF1是B-ALL的独立预后不良因素[14]。随后的研究发现，涉及
IKZF1启动子的全基因缺失可导致IKAROS单倍剂量不足，同样对BCR/ABL+B-
ALL的预后有不良影响[17,19,25-27]。国内研究结果与国外基本一致，认为在
BCR/ABL+B-ALL中，IK6表达与化疗后缓解率、高水平微小残留病变（MRD）
和复发周期短相关，提示预后不良[23]。
4.1.2 ΔIKZF1与BCR/ABL样B-ALL 研究发现，在表达类似BCR/ABL基因谱的
B-ALL中，近82%患者存在ΔIKZF1，其预后特征亦相同，主要表现为对诱导化疗
药物抵抗、易复发、预后差[28]。随后的研究发现，ΔIKZF1常伴JAK激酶通路基
因异常，如CRLF2重排与过表达、JAK突变与重排，且含有2个及以上基因异常
的患者预后极差，复发率高[12]。虽有多个研究提示此类B-ALL预后不良，但许
多ΔIKZF1患者表现出BCR/ABL样基因表达谱，伴有高频率的JAK激酶通路基因
异常、ABL激酶通路基因重排和淋系转录因子（EBF1、PAX5、TCF3、ETV6等）
异常，能否单独将ΔIKZF1作为B-ALL预后标志物仍存在较大争议。
4.1.3 ΔIKZF 1与BCR/ABL阴性B-ALL 应用MLPA法检测131例BCR/ABL阴性
B-ALL，发现ΔIKZF1患者的总生存率显著降低，死亡风险比为8.24倍（95% CI：
3.08～22.02），预后明显不良[25]。后续也有相似的研究报道[29-30]。但有研究
表明，存在ΔIKZF1的BCR-ABL阴性B-ALL患儿较非ΔIKZF1仅表现出无病生存
期缩（event free survival，EFS）短，总生存率（overall survival，OS）无明显
变化[20]。表明ΔIKZF1在儿童B-ALL预后中的意义尚未完全明确。4.1.4 ΔIKZF1
与其他类型的B-ALL 有研究显示，在无重现性染色体异常的儿童B-ALL中，
ΔIKZF1组的OS和EFS较非ΔIKZF1组相比均明显缩短，是此类B-ALL的独立不
良预后因素[21]。然而，目前国内外关于IKZF1异常在其他类型B-ALL中的研究
均甚少，IKZF1改变对此类B-ALL的影响尚不完全清楚。
4.2 罕见ΔIKZF1与B-ALL
在一项纳入134例存在罕见ΔIKZF1的B-ALL患儿的研究中，Δ2～7占24%、
Δ4～8占20%、Δ2～3和Δ2～8分别为19%和11%；除Δ4～8外，各个ΔIKZF
1组B-ALL患儿的EFS与野生型IKZF 1对照组相比均显著减低，表明预后不良；
其余的罕见ΔIKZF1类型（25%）因缺失率较低未再归类进行生存分析，但经过个
体随访发现其预后存在较大差异[31]。
4.3 IKZF1突变与B-ALL
有研究认为，IKZF 1易位（特定的插入/缺失）与预后无关，但少数患者同时伴有
IKZF 1易位和ΔIKZF1，提示两者可能协同作用[24]。也有研究者认为，IKZF1突
变，尤其是发生在DNA结合域上的错义突变，可产生类似ΔIKZF1的显性负相影
响或导致单倍剂量不足，对B-ALL的预后同样不利[23]。目前国内关于IKZF1突
变在儿童B-ALL中的研究还未见报道。
综上所述，IKZF1作为淋巴细胞正常发育和增殖所必需的调节基因，在维持机体正
常造血、抑制白血病细胞增殖和迁徙方面起着重要作用。IKZF1异常致单倍体剂量
不足或DN型IKAROS过表达与B-ALL的发生发展紧密相关，研究IKZF1改变有
望为B-ALL的危险分级提供新的分子标记物。然而，关于IKZF1改变在儿童B-
ALL中的研究仍较少，其预后意义尚未明确，尤其在其他类型B-ALL中还未见
IKZF1基因突变相关报道。希望后续研究能进一步明确IKZF1作为抑癌因子的潜
在价值，完善儿童B-ALL的精准医疗。
【相关文献】
[1] Mullighan CG, Miller CB, Radtke I, et al. BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia is
characterized by the deletion of Ikaros [J]. Nature, 2008, 453(7191): 110-114.
[2] Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health
Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia [J]. Blood, 2016,
127(20):2391-2405.
[3] Olsson L, Johansson B. Ikaros and leukaemia [J]. Br J Haematol, 2015, 169(4): 479-491.
[4] Yoshida T, Georgopoulos K. Ikaros fingers on lymphocyte differentiation [J]. Int J
Hematol, 2014, 100(3): 220-229.
[5] John LB, Yoong S, Ward AC. Evolution of the Ikaros gene family: implications for the
origins of adaptive immunity [J].J Immunol, 2009, 182( 8): 4792-4799.
[6] Payne MA. Zinc fi nger structure-function in Ikaros Marvin A Payne [J]. World J Biol
Chem, 2011, 2(6): 161-166.
[7] Ma S, Pathak S, Mandal M, et al. Ikaros and Aiolos inhibit pre-B-cell proliferation by
directly suppressing c-Myc expression [J]. Mol Cell Biol, 2010, 30(17): 4149-4158.
[8] Joshi I, Yoshida T, Jena N, et al. Loss of Ikaros DNA-binding function confers integrin-
dependent survival on pre-B cells and progression to acute lymphoblastic leukemia [J].
Nat Immunol, 2014, 15(3): 294-304.
[9] Francis OL, Payne JL, Su RJ, et al. Regulator of myeloid differentiation and function: the
secret life of Ikaros [J].World J Biol Chem, 2011, 2(6): 119-125.
[10] Virely C, Moulin S, Cobaleda C, et al. Haploinsufficiency of the IKZF1 (IKAROS) tumor
suppressor gene cooperates with BCR-ABL in a transgenic model of acute lymphoblastic
leukemia [J]. Leukemia, 2010, 24(6): 1200-1204.
[11] Kano G, Morimoto A, Takanashi M, et al. Ikaros dominant negative isoform (Ik6)
induces IL-3-independent survival of murine pro-B lymphocytes by activating JAK-STAT
and upregulating Bcl-xl levels [J]. Leuk Lymphoma, 2008, 49(5):965-973.
[12] Chen IM, Harvey RC, Mullighan CG, et al. Outcome modeling with CRLF2, IKZF1, JAK,
and minimal residual disease in pediatric acute lymphoblastic leukemia: a Children’s
Oncology Group study [J]. Blood, 2012, 119(15):3512-3522.
[13] Marke R, Havinga J, Cloos J, et al. Tumor suppressor IKZF1 mediates glucocorticoid
resistance in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia [J]. Leukemia, 2016, 30(7):
1599-1603.
[14] Mullighan CG, Su X, Zhang J, et al. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute
lymphoblastic leukemia [J]. N Engl J Med,2009, 360(5): 470-480.
[15] Buitenkamp TD, Pieters R, Gallimore NE, et al. Outcome in children with Down’s
syndrome and acute lymphoblastic leukemia: role of IKZF1 deletions and CRLF2
aberrations [J].Leukemia, 2012, 26(10): 2204-2211.
[16] Krentz S, Hof J, Mendioroz A, et al. Prognostic value of genetic alterations in children
with fi rst bone marrow relapse of childhood B-cell precursor acute lymphoblastic
leukemia[J]. Leukemia, 2013, 27(2): 295-304.
[17] Dörge P, Meissner B, Zimmermann M, et al. IKZF1 deletion is an independent
predictor of outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia treated according to the
ALL-BFM 2000 protocol [J]. Haematologica, 2013, 98(3): 428-432.
[18] Dupuis A, Gaub MP, Legrain M, et al. Biclonal and biallelic deletions occur in 20% of
B-ALL cases with IKZF1 mutations[J]. Leukemia, 2013, 27(2): 503-507.
[19] van der Veer A, Waanders E, Pieters R, et al. Independent prognostic value of BCR-
ABL1-like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-
cell precursor ALL [J]. Blood, 2013, 122(15): 2622-2629.
[20] 邹尧，刘晓明，张丽，等. IKZF1 基因拷贝数异常在儿童BCR/ABL阴性B系急性淋巴细胞白
血病中的意义 [J].中国当代儿科杂志, 2015, 17(11): 1154-1159.
[21] 刘晓明，张丽，邹尧，等. IKZFl缺失在无重现性染色体异常B细胞型急性淋巴细胞性白血病
中的意义 [J]. 中华儿科杂志, 2016, 54(2): 126-130．
[22] 黄小航，陈静，李本尚. 急性B淋巴细胞白血病患儿IKZF1编码蛋白IKAROS异常表达研究
[J]. 中国当代儿科杂志, 2013, 15(9): 743-747.
[23] Lana T, de Lorenzo P, Bresolin S, et al. Refinement of IKZF1 status in pediatric
Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia [J]. Leukemia, 2015, 29(10): 2107-2110.
[24] Olsson L, Albitar F, Castor A, et al. Cooperative genetic changes in pediatric B-cell
precursor acute lymphoblastic leukemia with deletions or mutations of IKZF1 [J]. Genes
Chromosomes Cancer, 2015, 54(5): 315-325.
[25] Kuiper RP, Waanders E, van der Velden VH, et al. IKZF1 deletions predict relapse in
uniformly treated pediatric precursor B-ALL [J]. Leukemia, 2010, 24(7): 1258-1264.
[26] Yang YL, Hung CC, Chen JS, et al. IKZF1 deletions predict a poor prognosis in children
with B-cell progenitor acute lymphoblastic leukemia:a multicenter analysis in Taiwan
[J].Cancer Sci, 2011, 102(10): 1874-1881.
[27] Palmi C, Lana T, Silvestri D, et al. Impact of IKZF1 deletions on IKZF1 expression and
outcome in Philadelphia chromosome negative childhood BCP-ALL. Reply to"Incidence
and biological significance of IKZF1/Ikaros gene deletions in pediatric Philadelphia
chromosome negative and Philadelphia chromosome positive B-cell precursor acute
lymphoblastic leukemia" [J]. Haematologica, 2013, 98(12):e164-e165.
[28] Den Boer ML, van Slegtenhorst M, De Menezes RX, et al. A subtype of childhood
acute lymphoblastic leukemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification
study [J].Lancet Oncol, 2009, 10(2): 125-134.
[29] Yamashita Y, Shimada A, Yamada T, et al. IKZF1 and CRLF2 gene alterations correlate
with poor prognosis in Japanese BCR-ABL1-negative high-risk B-cell precursor acute
lymphoblastic leukemia [J]. Pediatr Blood Cancer, 2013,60(10): 1587-1592.
[30] Vitanza NA, Zaky W, Blum R, et al. Ikaros deletions in BCRABL-negative childhood
acute lymphoblastic leukemia are associated with a distinct gene expression signature but
do not result in intrinsic chemoresistance [J]. Pediatr Blood Cancer,2014, 61(10): 1779-
1785.
[31] Boer JM, van der Veer A, Rizopoulos D, et al. Prognostic value of rare IKZF1 deletion
in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: an international collaborative
study [J]. Leukemia, 2016, 30(1): 32-38.