2024年5月15日发(作者:廉晨欣)
怎魏鸞汕瓷書
"
2019
‘
J
un
;
38
⑶
%
517921
-517
-
为垂体危象诱发因素
。
当即予补充糖皮质激素后生命
体征渐趋平稳
,
意识转清
,
腹痛腹泻好转;予补充甲状
诊治
。
[参考文献
]
[1]
陆再英
,
钟南山
-
内科学
[
M]
.7
版.北京
:
人民卫生出版社
,
2009
:
578.
[2]
王吉耀.内科学(下册
)
[
M]
.2
版.北京
:
人民卫生出版社
,
2010
:
927.
[3]
HIGHAM
C
E,JOHANNSSON
G,JOHALE
S
M.
Hypopituita
腺素后精神面貌明显改善
,
食欲好转
。
住院期间查甲
状腺素
、
性腺激素均明显低于正常
,
更进一步证实诊
断
。
血皮质醇及血
ACTH
值在正常水平
,
考虑为检查
前已补充大量氢化可的松所致
。
遗憾的是
,
该患者因
治疗后病情好转
,
拒绝行蝶鞍
MRI
检查
。
因临床上报道以消化道症状为首发表现的垂体危
象病例甚少
,
仅石+等⑸曾报道
1
例
,
遂将此病例予以
报道
。
该病例给我们的启示
:
(
1
"垂体危象为内分泌
系统危重病
,
若不能及时诊断,其病死率高
。
详细病史
rism
[
J]
.
Lancet
,2016,388(
10058)
:
2403-2415.
&
4]
FLESERIY
M,HASHIM
I
A
,
KARAVITAKI
N,el
al.
HormonL
eepeacementin
hypopituitaeism
in
aduets:
an
endoceinesociety
ceinicaepeacticeguideeine[
J]
.JCein
EndoceinoeMetab,
2016,
采集
、
全面体格检查对明确诊断至关重要
。
(
2
)
当临
上
泻等
101(11):3888-3921.
消
,
高
、
[
5
]
石
+,
黄秋燕,朱翠萍
,
等.以消化系统症状为首发表现的
垂体危象腺垂体功能减退症并垂体危象
1
例[
J
]
.广东医
学
,
2014
,
15
:
2326.
低血糖
、
循环衰竭
,
予解痉止泻
、
抗感染
、
补充葡萄糖
、
抗休克等对症治疗无好转者
,
需想到垂体危象激素水
平异常可能
,
进一步完善检查明确诊断
,
以免延误
(
本文编辑
:
吴寅华)
.综
述.
SIRT2
在神经系统
疾
病中作用的研究进展
翟江燕
1
,
2
,
沈涛
1
(1.
昆明理工大学医学院
,
云南昆明
650594
;
2
.云南省第一人民医院
,
云南省临床基础医学研究所
,
云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室
,
云南昆明
650032)
[
摘要
]
沉默信息调节因子
2
(
SIRT2
)
在生命活动过程中具有非常重要的意义,参与了包括细胞周期
、
细胞存
活
、
能量代谢
、
神经炎症
、
肿瘤发生
、
脂
肪
细胞分化
、
脂
肪
酸的氧化和能量消耗等过程的调控
。
作者主要针对
SIRT2
与神经系统疾病之间的关系进行综述
,
并进一步阐述
SIRT2
在神经系统炎症
、
脂质代
谢
等方面的作用
机制
。
[
关键词
'沉默信息调节因子
2
;
神经系统疾病
;
脂质代
谢
;
文献综述
[
中图分类号
]
R741.02
[
文献标识码
]
A
[
文章编号
]
1671-6264
(
2019
)
03
951795
doi
:
10.
3969/j.
issn.
16719264.2019.03.027
SRtuin
家族蛋白包括沉默信息调节因子
!
SIRT
)
1
-
7
,
是烟酰胺腺
2
吟二核昔酸
(
nicotbambeadenbe
dinuclotide
,
NAD
+
)
依赖性组蛋白脱乙酰酶
(
histone
degcetylaso
,
HDAC
)
[
1
]
。
哺乳动物中
SIRT1
-7
具有不
[
收稿日期
]
2018-07-03
[
修回日期
]
2018-12-24
[
基金项目
]
国家自然科学基金
资助
项目
(
81360102
);
云南省卫生厅人才培养计划项目
(
D-
201203
);
云南省科技厅后备人才培养计划项目
(
2013HB084
)
[
作者简介
]
翟江燕
(
1993
-)
,
女
,
山西晋
城
人
,
在读硕士研究生
。
:
juepiane/ianyyan@
163.
com
[
通信作者'沈涛
:
ts902@
126.
com
[
引文格式
]
翟江燕
,
沈涛
-SIYT2
在神经系统疾病中作用的研究进展
&
J
]
•东南大学学报
(
医学版
)
,
2019
,
38
(
3
)
:
517-521-
-
518
-
东南大学学报
(
医学版
)
2019
年
6
月
,
38
(
3
)
同的亚细胞定位
,
且生理功能不同
。
其中
,
分布于细胞
核的有
SIRT1
)
SIRT6
和
SIRT7
,
分布于线粒体的有
SIRT3
、
SIRT4
和
SIRT5
,
而
SIRT2
主要存在于细胞质
此外,核因子
k
B
(
NF-
k
B
)
的核易位是神经炎症的关
键
&
15
达
7
'
。
AGK2
可显著抑制
LPS
刺激的
NF-
k
B
从胞
质溶胶转移到细胞核
,
提示
表
th
可以通过调节
NF-B
中
。
SIRT1
~3
的去乙酰化酶活性较强
,
而
SIRT4
~7
的去乙酰化酶活性较弱或检测不到&
2
达'
,
且
SIRT4
主要
表现
ADP-
核糖基转移酶活性
。
SiNuin
可维持细胞内
环境稳态
,
抑制肿瘤发生
,
并对机体能量代谢及线粒体
的核易位来介导神经炎症
。
sirth
抑制剂作用后
,
LPS
诱导的
TUNEL
信号
(
凋亡样损伤的标记物
)
增加也会
减轻
;LPS
诱导活性含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解
酶
(
cystinyt
aspartate
specific
proteinase
,
Caspase
)
达
和
B/x
(
与
BCL-2
同源的水溶性相关蛋白
)
的水平增加也
功能具有重要调节作用
。
SIRT2
在多种重要的生命活动包括细胞周期调
节
、
细胞衰老
、
肿瘤发生
、
神经变性
、
脂肪分化
、
能量代
谢以及氧化应激反应等过程中起到关键作用
&
4
达
'
(
作
者主要
就
SIRT2
在神经系统疾病中的作用及研究现状
予以综述
。
1
SIRT2
的结构及定位
人类
sirta
基因定位于染色体
19q13.2
,
由
389
个
氨基酸组成
,
全长
21
kb
,
含
17
个外显子
,
其催化中心
有
323
个氨基酸
,
由保守性相对较低的小结构
(由锌指
结构和螺旋结构组成
)
和保守性相对较高的大结构域
(
含
1
个经典的
Rossmann
折叠结构域
)
构成
&
。
SIRT2
主要定位在细胞质中
,
也可在
G
2/
M
期迁
移到胞
核中对赖氨酸组蛋白
H4
进行去乙酰化修饰
SIRT2
在组织和器官中可广泛表达
,
尤其在包括脑
、肌
肉
、
肝脏
、
睾丸
、
胰腺
、
肾脏和小鼠脂肪组织等与代谢相
关的组
织
中表达
。
此外
,
SIRT2
是中枢神经系统
(
CNS
)
Siwuin
家族中最丰富的成员
,
并且在骨髓细胞
中高度表达
[9
]
(
2
SIRT2
在神经
系统炎症中的作用
2.1
SIRT2
在脂多糖
(
LPS
)
诱
导
的
神经炎症
中起关
键作用
现有的研究发现
,
SIRT2
在
LPS
诱导的神经炎症
中起关键作用
。
利用小鼠模型发现
,
当用
SIRT2
抑制剂
AGK2
单
独或联合高剂量
LPS
(
即每只小鼠
2
~25
#g
LPS
)
作用
后丄
PS
诱导的神经炎症有明显的减轻
[
10
]
。
其中
,
LPS
诱导的小胶质细胞
(
micmgOa
"活化是神经炎症的主要
事件
。
相关研究表明小胶质细胞的激活在神经退行性
疾病中起关键作用
。
且研究显示
,
小胶质细胞在静息
状态时呈分支状
,
在活化时呈微小变形虫状
[
11
]
(
LPS
可诱导
CDllb
(
所有脑区域包括大脑皮质和海马的小
胶质细胞活化的标志物
)
信号的增加&
12
达
3
'
(
在
AGK2
作用后
,
小鼠大脑中大部分小胶质细胞呈分支状
(表
明
AGK2
可明显抑制
LPS
诱导的小胶质细胞活化
[
14
]
。
会被阻断
[
10
]
(
这都提示
SIRT2
可促进
LPS
诱导的神
经炎症和脑损伤
。
但另有研究显示
,
SIRT2
对
LPS
诱导的神经炎症
存在抑制作用
。
在
SIRT2
---
小鼠中
,
用较低浓度
LPS
(
即每只小鼠约
0.2
#g
LPS
)
作用后
,
LPS
诱导的神经
炎症的发生明显增强
[
18
]
。
提示
SIRT2
抑制
LPS
诱导
的神经炎症作用
。
这种
SIRT2
在炎症中作用的不一致性可能是由于
不同剂量
LPS
诱导的神经炎症激活的信号通路不同而
引发
。
因此
,
利用
SIRT2
作为降低多发性神经炎症和
一些神经疾病发生的新治疗靶标时需考虑剂量及炎症
局部微环境等多种因素
。
2.2
SIRT2
抑制剂
AK7
对
帕金森
病
(
PD
)
具有
神经
保护作用
PD
是神经退行性运动障碍疾病
,
多
以
多
巴
胺神经
元的丢失和
黑
质致密部存活神经元胞质内包
含体路
易
小体
!
Lewy
bodies
,
LBs
)
为特征
。
!
-
突触蛋白
(
alpha
synuclein
,
a-syn
)
是
LBs
的主要蛋白成分
。
AK7
是一
种大脑渗
透
性的小分子化合物,可选
择
性抑制
SIRT2
,
而对
SIRT1
和
SIRT3
不具有抑制活性
。
已有相关研究
表明
AK7
在
PD
模型中具有神经保护作用
[19
]
。
在体外
,
AK7
可改善
!
-突触核蛋白毒性
,
并防止
体内
1
-甲基
-
4
-苯基
-1
,
2
,
3
,
6
-四氢毗睫
(
1-
methyl-
4-
phenyl-
1
,
2
,
3
,
6
-
tetrahydropy/dbie
,
MPTP
"诱导的多
巴
胺耗竭和多
巴
胺神经元损失
。
研究发现
,
用
AK7
处理
分化的
LUHMES
细胞后
,
可使胺能神经元
(
主要是多
巴胺
)
免受
!
-
syn
诱导的神经毒性作用;对
MPTP
小鼠
模型全身施用
AK7
后
,
可促进胺能神经元的长期存
活
,
并保留其功能
。
在
MPTP
处理小鼠模型中发现,
AK7
挽救了
MPTP
诱导的纹状体多巴胺和代谢物
二
9
基苯乙酸
(
dihydroxyphenylacetic
acid
,
DOPAC
)
的损失
。
并且
MPTP
注射
90
mW
后
,
在
AK7
处理的动物的纹状
体中检测到
MPP
+
(
MPTP
的活性毒性代谢物
)
水平升
高
。
提示
AK7
可能具有更强的神经保护作用来克服
MPTP
处理小鼠模型中
MPP
+
增加的神经毒性
。
表明
翟江燕
,
等
.
SIRT2
在神经系统疾病中作用的
研究
进展
s
)
2
抑制在
PD
病理生理学中具有关键作用
,
并为临
-519
-
多
,
脂肪细胞分化标志基因增强子结合蛋白
!
(
CCAAT
,
C/EBPa
)
及过氧化物酶体增殖因子活化受
体
(
peroxisome
p
—
liferators
-
activated
receptor
-
,
PPAR
-)
表达显著增加
。
与此同时
,
FOXO1
乙酰化水
床上
PD
神经退行性疾病神经保护剂的选择提供了理
论基础
。
2
-
3
SIRT2
可参与调节抑郁行为
近年来
,
抑郁症及其并发症的发病率越来越高
。
抑郁症的高危发展严重影响了人类的正常生命活动
,
平增加
,
导致
FOXO1
乙酰化产物增多
,
进而使
Ser-
253
磷酸化增加
[
22
]
(这提示
S
的激活剂在肥胖治疗中
对社会造成了极大的危害
。
目前研究显示海马
SIRT2
可能参与抑郁行为的分子调控机制
。
在慢性不可预测压力
(
chronic
unpredictable
可能成为新的手段
。
3.2
SIRT2
的
抑制可限制脂肪酸
的
氧
化和能
量消耗
营养物过多会使肥胖加重
,
诱导脂肪细胞肥大
,
也
stress
,
CUS
)
处理
21
d
后的大鼠模型中
,
可观察到海马
SIRT2
显著降低
,
表明慢性应激与
SUT2
具有相关
性
[
20
]
。
为了探讨
SIRT2
抑制对抑郁症相关行为的影
响
,
用
Tenovb-D3
(
sirtt
的一种新型小分子抑制剂)处
理大鼠
,
14
d
后海马中
sirtt
的表达随着
Tenovin-D3
剂
量的增加而逐渐下降
,
且大鼠发生抑郁样行为和海马
神经受损
。
分别向海马内显微注射
Ad-SIRT2-GFP
(
含
SIRT2
的绿色荧光蛋白)和
Ad-
GFP
(
不含
SIRT2
的绿
色荧光蛋白
)
,
观察到
Ad-
SIRT2-
GPF
组海马组织中
SIRT2
的表达增加
,
同时
CUS
诱导的大鼠抑郁样行为
得到改善,且神经形成得到促进
。
当再次用
X-
寸线破
坏神经后
,
Ad-
SIRT2-GFP
抗抑郁作用消失
,
提示海马
中
SIRT2
可能通过调节神经发生而参与调节抗抑郁样
行为
,
改变海马中
SUT2
具有抗抑郁症的治疗前景
。
3
SIRT2
在脂质代谢中的作用
3
-
1
SIRT2
可参与调节脂肪细胞分化
叉形头转录因子的
0
亚型
(
forkhead
transc/ption
factors
of
the
o
class
,
FOXO)
是
Forkhead
蛋白家族的一■-
个亚群
。
在哺乳动物中由
4
个不同的基因编码
(
FOXO1
、
FOXO3
、
FOXO4
及
FOXO6
)
组成
。
其
中
FOXO1
是
FOXO
家族中发现最早的成员之一
,
是胰岛
素信号通路的关键因子之一,
FOXO1
可通过乙酰化及
磷酸化作用促进脂肪细胞的分化
[
21
]
(研究发现,
SIRT2
是脂肪细胞中最丰富的
S/tuin
,
可通过调节
FOXO1
乙酰化/去乙酰化活动
,
从而调节脂肪细胞的
分化
,
并可能在控制脂肪组织质量和功能中也发挥着
相应的作用
。
已有研究报道
,
利用芯片技术及实时定量
PCR
技
术
,
检测到脂肪组织及前脂肪细胞中
SIRT2
mRNA
水
平分别比
SIRT1
及
SIRT3
高
4~5
倍及
6-7
倍
。
通过
构建
SUT2
过表达的
3T3-L1
稳定细胞系发现
,
3T3P1
细胞前脂肪细胞分化受到抑制
,
且
FOXO1
去乙酰化产
物增多
,
从而抑制脂肪细胞形成
。
在构建敲除
SIRT2
的
3T3-L1
稳定细胞系的研究中发现
,
脂肪细胞形成增
可促进胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受的发展
。
证据表
明,人类肥胖患者和肥胖小鼠模型内脏脂肪组织的氧
结合能力较差。
由于慢性和过度营养消耗,机体内原
先存在的脂肪组织脉管系统不能满足机体的氧需求
量
,
导致脂肪组织产生扩张来应对机体的低氧状
态
[
23
]
(在哺乳动物中
,
氧利用率的下降与低氧诱导因
子
(
hypoxia
-
inducible
factor
,
HI
)
二聚体
(
HI1
a
或
HIF2a
或
HIL3a
和
HI1&ARNT
亚基)的形成直接相
关
。
HI
依赖性靶基因可介导机体对低氧环境下的许
多适应性反应
,
包括促进血管生成和细胞存活
、
改变细
胞代谢等
(
在肥胖患者和肥胖小鼠模型的脂肪细胞中
均发现
HIla
蛋白累积
[
24
]
O
在
HUa
缺失的脂肪细
胞核中可见
SUT2
明显分布
,
同时伴随
SIRT2
的底物
过氧化物酶体增殖活化受体-辅助活化因子
1
a
(
a
subunit
of
pe
—
xisome
pmliferators
-
activated
receptor
-
-
coactivator-
1
,
Pgcla
)
去乙酰化增强
。
Pgcla
的乙酰化
状态是其转录共激活功能的关键决定因素
。
低氧导致
的
HU
a
活化可负调节
SIRT2-Pgc1a
调节轴
,
通过抑
制
SIRT2-NAD
+
对
Pgcl
a
去乙酰化的调节
,
使脂肪氧
化及线粒体生物合成降低
,
最终导致脂肪代谢异常及
由此引发的包括葡萄糖不耐受
、
胰岛素抵抗
、
糖尿病性
心肌病等肥胖并发症
[
25
]
(
3
-
3
SIRT2
的
抑
制可
降低神经细胞固醇
合成
近期一系列研究表明胆固醇在神经元中的累积具
有不利影响
,
并证实神经元胆固醇(或其他
;
醇物质
)
的降低可促进神经保护
[
26
]
。
在亨廷顿病
(
Huntington
dRease
,
HD
)
的纹状体神经元模型中
,
用
SIRT2
抑制剂
(
AK-1
和
AGK2
)
对其进行化学处理后
,
发现
SIRT2
的
抑制导致负责固醇生物合成的
RNAs
水平显著下调,
且固醇调节元件结合蛋白进
(
St
—
-
regulto
—
element
binding
p
—
teins2
,
SREBP-
2
)
的核转运明显减少
,
大量
SREBP9
靶基因的表达下调
,
细胞固醇水平降低
。
提
示
SIRT2
的抑制可降低神经细胞固醇合成
,
且
SREBP-
2
是
SUT2
对代谢作用的关键介质
[
27
]
(
-520
-
东南大学学报
(
医学版
)
2019
年
6
月
,
38
(
3
)
4
SIRT2
对细胞存活
、
凋亡的影响
细胞死亡可分为细胞凋亡和细胞坏死两种过程。
细胞凋亡时会发生细胞质萎缩
、
核固缩
、
Caspases
活性
在
PD
模型中具有神经保护作用;海马中
SIRT2
可能
通过调节神经发生而参与调节抗抑郁样行为
;
SIRT2
可通过调节
FOXO1
乙酰化/去乙酰化活动
,
从而调节
脂肪细胞的分化;
SIRT2
抑制也可限制脂肪酸的氧化
和能量消耗;抑制
SIRT2
对不同细胞的存活率具有不
同的调节作用
;
SIRT2
是程序化坏死的一个重要调控
增加,最终细胞裂解
。
细胞坏死早期被认为是被动的
发生过程
。
目前越来越多的证据表明,一些细胞坏死
过程是机体主动性的自我调控过程
,
属于程序性死亡
过程
。
例如细菌和病毒感染
、
各类神经退行性疾病等
。
因子
,
是防止坏死性受伤中一个有
希望
的药物作用目
标
。
目前
,
在以上这些作用过程中
SIRT2
的具体调控
研究表明
SIRT2
对程序性坏死
RIP1/RIP3
信号通路具
机制还待进一步的研究
,
而且针对
SIRT2
在生命活动
有调节作用
。
RIP1
分子上存在一个乙酰化位点
,
当
RIP1
分子乙酰化时
,
RIP1
和
RIL3
的相互作用会被抑
制
。
SIRT2
可把乙酰化的
RIP1
分子去乙酰化
,
然后作
为组成成分结合到
RIP3
上
,
对
RIP1-RIP3
复合物的形
成具有重要作用
[
28
]
(
因此
,
表
t2
是程序化坏死的一个
重要调控因子
,
是防止坏死性受伤中一个有希望的药
物作用目标
[
29
]
(
但不同的研究报道显示
,
SIRT2
对细胞存活及凋
亡的影响具有细胞类型的差异性
。
例如在猪血管内皮
细胞系
(
porcine
vascular
endothelial
cell
,
PIEC
)
内
,
分别
用
SIRT2
抑制剂
AGK2
和
SIRT2
siRNA
处理细胞后
,
通过细胞损伤
(
乳酸脱氢酶法
,
LDH
法
)
实验发现,
SIRT2
抑制剂导致细胞内
LDH
活性降低,细胞外
LDH
活性增加
,
并伴细胞内
ATP
水平发生明显下降及细胞
的线粒体去极化&
29
'(
在
SIRT2
siRNA
处理的
PC12
细
胞模型中
,
沉默
SIRT2
后可导致
PC12
细胞中
ATP
水
平的显著降低
,
并可显著增加
PC12
细胞的坏死但不
影响细胞的自噬
[
30
]
(
在神经胶质瘤细胞模型中
,
流式
细胞术的
Annexin
V
测定和半胱氨酸蛋白酶达免疫染
色的测定结果均显示对
SIRT2
的化学抑制或
siRNA
干
C6
质
的
酶
-3
依赖性细胞凋亡
[
31
]
(
然而研究表明
,
在乳腺癌细胞
中,通过施用纳摩尔级别
SIRT2
选
择
性抑制剂
TM
,
可
在一定程度上抑制乳腺癌细胞的增
殖
与肿瘤生长
,并
延长患病小鼠的生存期,其主要作用机制是,
TM
可以
促进原癌基因蛋白
(
cellular-
myelocytomatosis
viral
on-
cogene
,
C-MYC
)
降解
,
引起
G
°/
G
i
期细胞周期阻滞
[
32
]
O
SIR-
这种对细胞存活的影响使针对其活性开发
药物成为可能
,
但究竟是激活还是抑制
SIRT2
的活性
可能存在细胞异质性
。
5
结论与
展望
与
SiNuin
家族的其他成员相比,
SIRT2
有着更为
诱人的作用以及调控机制
。
比如
:
SIRT2
在
LPS
诱导
的神经炎症中具有相对性的作用
;
SIRT2
抑制剂
AK7
过程中的其他未知作用及
潜
在机制
,
仍有待进一步的
研究和发现
,
这将对我们更深地理解生物学具有重要
意义
。
另外,
SIRT2
可作为药物靶点
,
对治疗人类多种
疾病(包括肿瘤
、
神经系统性疾病以及抑郁症等)具有
非常重要的意义
。
[参考文献
]
[
1
]
BLANDER
G
,
GUARENTE
L.
The
Sii
familp
ot
protein
deacetyPses
[
J
].
Annu
Rev
Biochem
,
2004
,
73
:
417-435.
&
2
]
MA
Q
,
WOOD
T
K.
Protein
acetylation
in
prokagotes
increases
stress
resistance
[
J
]
.
Biochem
Biophys
Res
Commun
,
2011
,
410
:
846-851.
&
3
]
戚欣欣
,
孙莉
.
SiNuin
家族及其生物学特性
[
J
]
.
华夏医学
,
2016
,
29
(
1
)
:
169-174.
&
4
'
NIEH
,
LIY
,
WANGC
,
2
peay)akeyeoeein
both
celt
cyclo
regum/on
and
celt
survival
of
BV2
micggOa
&
J
]
.
Int
I
Physiol
Pathophysiol
Pharmacol
,
2014
,
6
(
3
)
:
166E71.
&
5
'
IMAIS
,
+
and
sietuinsin
agingand
dis
eke
[
J]
.
Trends
Cel
t
BiW
,
2014
,
24
(
8
)
:
464E71.
[
6
]
YUAN
Q
,
ZHAN
L
,
ZHOU
Q
Y
,
et
al.
SIRT2
regulates
miem-
tubuee)tabieieation
in
diabetic
caediomyopathy
&
J
'
.EueJ
Pha
emaco
e
,
2015
,
764
:
554
-
561.
[
7
]
彭亚军,
胡高云,李乾斌•去乙酰化酶
SIRT2
及其抑制剂的
研究进展
[
J].
中国药物化学杂
志
,
2017
,
27
(
4
)
:
315-324.
[
8
]
WANG
F
,
TONG
Q.
SIRT2
suppresses
adipocyte
dUferenhakon
by
deacetymting
FOXO1
and
enhancing
FOXOll
repressive
interaction
with
PPARgamma
[
J
]
.
Mot
Biot
Cel
t
,
2009
,
20
(
3
)
:
801-808.
[
9
]
CIARLO
E
,
HEINONEN
T
,
THEROUDE
C
,
et
al.
SiNuin
2
dw
ficiency
increases
bacterial
phagocytosis
by
macrophages
and
protects
from
chronic
stphylococcai
infection
&
J
].
Front
Im-
munoe,
2017,8
:
1037.
[
10
]
WANG
B
,
ZHANG
Y
,
CAO
W
,
et
at.
SIRT2
pPys
significant
roles
in
Lipopolysaccha/des-
induced
neumiiOlammakon
and
beain
mice
[
J
]
.Neueochem
Re)
,
2016
,
41
(
9
)
:
2490-2500.
[
11
]
BOCHE
D
,
PERRY
V
H
,
NICOLL
J
A.
Review
:
actWakon
pat-
翟江燕
,
等
-
SIRT2
在神经系统疾病中作用的
研究
进展
teensoemiceogeiaand
theieidentieication
in
thehuman
beain
&
J]
.
Neu
—
pathol
Appt
Neu
—
bUl
,
2013
,
39
(
1
)
:
3P8.
-
521
-
fe
—
ntiation
th
—
ugh
FoxOl
acetylLon/deacetylLon
[
J
].
Cell
m'taboeism
,
2007
,
6
(
2
)
:
105
-
114.
[
23
]
WOOD
I
S
,
DE
HEREDIA
F
P
,
WANG
B
,
el
al.
Cellular
hy-
&
12
]
LIU
T
,
ZHANG
T
,
YU
比
et
al.
Adjudin
p
—
Wets
against
cere-
beaeischemiaeepeeeusion
inoueybyinhibition
oeneueoineeam-
mation
and
blood-brain
bar
/
er
disruption
&
J
]
.
J
Neu
—
inUam-
poiiaand
adiposetis
uedyseunction
in
obesity
[
J
]
.PeocNute
Soc
,
2009
,
68
(
4
)
:
370-377.
[
24
]
ngeoeeoeadiposeti
s
uehypoiiain
obesityand
mation
,
2014
,
11
:
107.
[
13
]
HAN
Z
,
SHEN
F
,
HE
Y
,
el
al.
Activation
X
alpha-
7
nicotibo
insulin
resistance
[
J
]
.
Inl
J
Obes
(
Lond
)
,
2009
,
33
(
1
)
:
54-66.
[
25
]
KRISHNAN
J
,
DANZER
C
,
SIMKA
T
,
yobesity
acetyechoeineeeceptoeeeducesischemicsteokeinoueytheough
reduction
of
p
—
-
inUammatorg
mac
—
phages
and
oxidative
stress
[
J
]
.PL
—
One
,
2014
,
9
(
8
)
:
e105711.
a
s
ociated
Hie1aepha
actieation
in
adipocyteseesteictsea
t
y
[
14
]
CHEN
比
WU
D
,
DIYG
X
,
el
al.
SIRT2
is
required
for
lip
—
o-
lysaccharide-
induced
activation
of
BV2
mic
—
glia
&
J
].
Neu
—
-
eepoet
,
2015
,
26
(
2
)
:
88-93.
[
15
]
LI
W
,
CHEN
Z
,
YAN
M
,
el
al.
The
protective
—
l
X
isorham-
netin
on
human
brain
mic
—
vascular
endothelial
cells
f
—
m
cy
totoxicity
induced
by
methylglyoxal
and
oxyyen-
glucose
depri-
ration
J]
.
J
Neu
—
chem
,
2016
,
136
(
3
)
:
651-659.
[
16
]
MIHELUCCI
A
,
BITHELL
A
,
BURNEY
M
J
,
el
al.
The
neu-
eogenicpotentiaeoeasteocytesiseegueated
byineeammatoeysig-
nLs
[
J]
.
Mol
Neu
—
biol
,
2016
,
53
(
6
)
:
3724-3739.
[
17
]
BUCKLEY
S
M
,
DELHOVE
J
M
,
PEROCHEAU
D
P
,
el
al.
In
eieobioimagingwih
i
s
ue
-
specieic
eansceip
ion
eacoeaciea-
ted
luciferase
reporters
[
J
]
.
Sci
Rep
,
2015
,
5
:
11842.
[
18
]
PAIS
T
F
,
SZEGO
E
M
,
MARQUES
0
,
el
al.
The
NAD-
de-
pendentdeacetyeasesietuin
2
isasuppeessoeoemiceogeiaeacti-
ration
and
brain
inflammation
[
J
]
.
Embo
J
,
2013
,
32
(
19
)
:
2603-2616.
[
19
]
CHENX
,
WALES
P
,
QUINTIL
,
tuin-2
inhibitoe
AK7
isneueopeotectieein
modeesoepaekinsonlsdiseasebut
notamyoteophiceateeaesceeeosisand
ceeebeaeischemia
[
J
]
.
PLoS
One
,
2015
,
10
(
1
)
:
e
0116919.
[
20
]
LIUR
,
DANGW
,
DUY
,
2
isineoeeed
in
themodu-
eation
oedepee
s
ieebehaeioes
[
J
]
.SciRep
,
2015
,
5
:
8415.
[
21
]
Y
Q
,
LI
A
,
YANG
Y
,
el
al.
The
regulLon
X
FOXO1
and
its
—
l
in
disease
progression
[
J
]
.
Life
Sci
,
2018
,
193
:
124-131.
[
22
]
JINGE
,
GESTAS
,
2
egueat
sadipocyt
die-
acid
oiidation
and
eneegyeipenditueeeiasuppee
s
ion
oethe
SRW-NAD+
/Ce
[
J]
.
Genes
Dee
,
2012
,
26
(
3
)
:
259-270.
[
26
]
MARTIN
M
G
,
TROVO
L
,
PERGA
S
,
el
al.
Cyp46
-
mediated
choeesteeoeeosspeomotessueeieaein
steessed
hippocampaeneu-
eons
[
J
]
.NeueobioeAging
,
2011
,
32
(
5
)
:
933
-
943.
[
27
]
LUTHY
CARTER
R
,
TAYLOR
D
M
,
PALLOS
J
,
el
al.
SIRT2
inhibition
achieeesneueopeotection
bydeceeasingsteeoebio-
synthesis
[
J
]
.
P-c
Nall
Acad
Set
U
S
A
,
2010
,
107
(
17
":
7927-7932.
[
28
]
张婵
娟.
NAD
依赖性脱
乙酰酶
SIRT2
参
与
程
序性坏死
[
J
]
.中国病理生理杂
志
,
2012
,
492
(
7428
)
:
199-204.
[
29
]
ZHANG
J
,
WANG
C
,
NIT
H
,
et
al.
SIRT2
plys
a
significant
eoee
in
maintainingthe
sueeieaeand
eneegymetaboeism
oe
PIECendotheeiaeces
[
J
]
.IntJPhysioePathophysioePhaema-
col,
2016
,
8
(
3
)
:
120-127.
[
30
]
NIEH
,
CHEN
H
,
HAN
J
,
ingoeSIRT2
induces
cell
death
and
a
decrease
in
the
intracellular
ATP
level
of
PC12
ce
s
[
J
]
.IntJPhysioePathophysioePhaemacoe
,
2011
,
3
(
1
)
:
65-70.
[
31
]
HE
X
,
NIT
H
,
HONG
Y
,
et
al.
SIRT2
atUCy
R
required
for
thesueeieaeoeC6
geiomace
s
[
J
]
.Biochem
BiophysRes
Commun
,
2012
,
417
(
1
)
:
468-472.
[
32
]
JING
H
,
HU
J
,
HE
B
,
et
a
e.
A
SIRT2-
se
eecti
ee
inhibito
ep
eo-
motesc
-
Myconcopeotein
degeadation
and
eihibitsbeoad
anti-
canceeactieity
[
J
]
.Canceece
e
,
2016
,
29
(
5
)
:
767
-
768.
(
本文编辑
:
吴寅华)
2024年5月15日发(作者:廉晨欣)
怎魏鸞汕瓷書
"
2019
‘
J
un
;
38
⑶
%
517921
-517
-
为垂体危象诱发因素
。
当即予补充糖皮质激素后生命
体征渐趋平稳
,
意识转清
,
腹痛腹泻好转;予补充甲状
诊治
。
[参考文献
]
[1]
陆再英
,
钟南山
-
内科学
[
M]
.7
版.北京
:
人民卫生出版社
,
2009
:
578.
[2]
王吉耀.内科学(下册
)
[
M]
.2
版.北京
:
人民卫生出版社
,
2010
:
927.
[3]
HIGHAM
C
E,JOHANNSSON
G,JOHALE
S
M.
Hypopituita
腺素后精神面貌明显改善
,
食欲好转
。
住院期间查甲
状腺素
、
性腺激素均明显低于正常
,
更进一步证实诊
断
。
血皮质醇及血
ACTH
值在正常水平
,
考虑为检查
前已补充大量氢化可的松所致
。
遗憾的是
,
该患者因
治疗后病情好转
,
拒绝行蝶鞍
MRI
检查
。
因临床上报道以消化道症状为首发表现的垂体危
象病例甚少
,
仅石+等⑸曾报道
1
例
,
遂将此病例予以
报道
。
该病例给我们的启示
:
(
1
"垂体危象为内分泌
系统危重病
,
若不能及时诊断,其病死率高
。
详细病史
rism
[
J]
.
Lancet
,2016,388(
10058)
:
2403-2415.
&
4]
FLESERIY
M,HASHIM
I
A
,
KARAVITAKI
N,el
al.
HormonL
eepeacementin
hypopituitaeism
in
aduets:
an
endoceinesociety
ceinicaepeacticeguideeine[
J]
.JCein
EndoceinoeMetab,
2016,
采集
、
全面体格检查对明确诊断至关重要
。
(
2
)
当临
上
泻等
101(11):3888-3921.
消
,
高
、
[
5
]
石
+,
黄秋燕,朱翠萍
,
等.以消化系统症状为首发表现的
垂体危象腺垂体功能减退症并垂体危象
1
例[
J
]
.广东医
学
,
2014
,
15
:
2326.
低血糖
、
循环衰竭
,
予解痉止泻
、
抗感染
、
补充葡萄糖
、
抗休克等对症治疗无好转者
,
需想到垂体危象激素水
平异常可能
,
进一步完善检查明确诊断
,
以免延误
(
本文编辑
:
吴寅华)
.综
述.
SIRT2
在神经系统
疾
病中作用的研究进展
翟江燕
1
,
2
,
沈涛
1
(1.
昆明理工大学医学院
,
云南昆明
650594
;
2
.云南省第一人民医院
,
云南省临床基础医学研究所
,
云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室
,
云南昆明
650032)
[
摘要
]
沉默信息调节因子
2
(
SIRT2
)
在生命活动过程中具有非常重要的意义,参与了包括细胞周期
、
细胞存
活
、
能量代谢
、
神经炎症
、
肿瘤发生
、
脂
肪
细胞分化
、
脂
肪
酸的氧化和能量消耗等过程的调控
。
作者主要针对
SIRT2
与神经系统疾病之间的关系进行综述
,
并进一步阐述
SIRT2
在神经系统炎症
、
脂质代
谢
等方面的作用
机制
。
[
关键词
'沉默信息调节因子
2
;
神经系统疾病
;
脂质代
谢
;
文献综述
[
中图分类号
]
R741.02
[
文献标识码
]
A
[
文章编号
]
1671-6264
(
2019
)
03
951795
doi
:
10.
3969/j.
issn.
16719264.2019.03.027
SRtuin
家族蛋白包括沉默信息调节因子
!
SIRT
)
1
-
7
,
是烟酰胺腺
2
吟二核昔酸
(
nicotbambeadenbe
dinuclotide
,
NAD
+
)
依赖性组蛋白脱乙酰酶
(
histone
degcetylaso
,
HDAC
)
[
1
]
。
哺乳动物中
SIRT1
-7
具有不
[
收稿日期
]
2018-07-03
[
修回日期
]
2018-12-24
[
基金项目
]
国家自然科学基金
资助
项目
(
81360102
);
云南省卫生厅人才培养计划项目
(
D-
201203
);
云南省科技厅后备人才培养计划项目
(
2013HB084
)
[
作者简介
]
翟江燕
(
1993
-)
,
女
,
山西晋
城
人
,
在读硕士研究生
。
:
juepiane/ianyyan@
163.
com
[
通信作者'沈涛
:
ts902@
126.
com
[
引文格式
]
翟江燕
,
沈涛
-SIYT2
在神经系统疾病中作用的研究进展
&
J
]
•东南大学学报
(
医学版
)
,
2019
,
38
(
3
)
:
517-521-
-
518
-
东南大学学报
(
医学版
)
2019
年
6
月
,
38
(
3
)
同的亚细胞定位
,
且生理功能不同
。
其中
,
分布于细胞
核的有
SIRT1
)
SIRT6
和
SIRT7
,
分布于线粒体的有
SIRT3
、
SIRT4
和
SIRT5
,
而
SIRT2
主要存在于细胞质
此外,核因子
k
B
(
NF-
k
B
)
的核易位是神经炎症的关
键
&
15
达
7
'
。
AGK2
可显著抑制
LPS
刺激的
NF-
k
B
从胞
质溶胶转移到细胞核
,
提示
表
th
可以通过调节
NF-B
中
。
SIRT1
~3
的去乙酰化酶活性较强
,
而
SIRT4
~7
的去乙酰化酶活性较弱或检测不到&
2
达'
,
且
SIRT4
主要
表现
ADP-
核糖基转移酶活性
。
SiNuin
可维持细胞内
环境稳态
,
抑制肿瘤发生
,
并对机体能量代谢及线粒体
的核易位来介导神经炎症
。
sirth
抑制剂作用后
,
LPS
诱导的
TUNEL
信号
(
凋亡样损伤的标记物
)
增加也会
减轻
;LPS
诱导活性含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解
酶
(
cystinyt
aspartate
specific
proteinase
,
Caspase
)
达
和
B/x
(
与
BCL-2
同源的水溶性相关蛋白
)
的水平增加也
功能具有重要调节作用
。
SIRT2
在多种重要的生命活动包括细胞周期调
节
、
细胞衰老
、
肿瘤发生
、
神经变性
、
脂肪分化
、
能量代
谢以及氧化应激反应等过程中起到关键作用
&
4
达
'
(
作
者主要
就
SIRT2
在神经系统疾病中的作用及研究现状
予以综述
。
1
SIRT2
的结构及定位
人类
sirta
基因定位于染色体
19q13.2
,
由
389
个
氨基酸组成
,
全长
21
kb
,
含
17
个外显子
,
其催化中心
有
323
个氨基酸
,
由保守性相对较低的小结构
(由锌指
结构和螺旋结构组成
)
和保守性相对较高的大结构域
(
含
1
个经典的
Rossmann
折叠结构域
)
构成
&
。
SIRT2
主要定位在细胞质中
,
也可在
G
2/
M
期迁
移到胞
核中对赖氨酸组蛋白
H4
进行去乙酰化修饰
SIRT2
在组织和器官中可广泛表达
,
尤其在包括脑
、肌
肉
、
肝脏
、
睾丸
、
胰腺
、
肾脏和小鼠脂肪组织等与代谢相
关的组
织
中表达
。
此外
,
SIRT2
是中枢神经系统
(
CNS
)
Siwuin
家族中最丰富的成员
,
并且在骨髓细胞
中高度表达
[9
]
(
2
SIRT2
在神经
系统炎症中的作用
2.1
SIRT2
在脂多糖
(
LPS
)
诱
导
的
神经炎症
中起关
键作用
现有的研究发现
,
SIRT2
在
LPS
诱导的神经炎症
中起关键作用
。
利用小鼠模型发现
,
当用
SIRT2
抑制剂
AGK2
单
独或联合高剂量
LPS
(
即每只小鼠
2
~25
#g
LPS
)
作用
后丄
PS
诱导的神经炎症有明显的减轻
[
10
]
。
其中
,
LPS
诱导的小胶质细胞
(
micmgOa
"活化是神经炎症的主要
事件
。
相关研究表明小胶质细胞的激活在神经退行性
疾病中起关键作用
。
且研究显示
,
小胶质细胞在静息
状态时呈分支状
,
在活化时呈微小变形虫状
[
11
]
(
LPS
可诱导
CDllb
(
所有脑区域包括大脑皮质和海马的小
胶质细胞活化的标志物
)
信号的增加&
12
达
3
'
(
在
AGK2
作用后
,
小鼠大脑中大部分小胶质细胞呈分支状
(表
明
AGK2
可明显抑制
LPS
诱导的小胶质细胞活化
[
14
]
。
会被阻断
[
10
]
(
这都提示
SIRT2
可促进
LPS
诱导的神
经炎症和脑损伤
。
但另有研究显示
,
SIRT2
对
LPS
诱导的神经炎症
存在抑制作用
。
在
SIRT2
---
小鼠中
,
用较低浓度
LPS
(
即每只小鼠约
0.2
#g
LPS
)
作用后
,
LPS
诱导的神经
炎症的发生明显增强
[
18
]
。
提示
SIRT2
抑制
LPS
诱导
的神经炎症作用
。
这种
SIRT2
在炎症中作用的不一致性可能是由于
不同剂量
LPS
诱导的神经炎症激活的信号通路不同而
引发
。
因此
,
利用
SIRT2
作为降低多发性神经炎症和
一些神经疾病发生的新治疗靶标时需考虑剂量及炎症
局部微环境等多种因素
。
2.2
SIRT2
抑制剂
AK7
对
帕金森
病
(
PD
)
具有
神经
保护作用
PD
是神经退行性运动障碍疾病
,
多
以
多
巴
胺神经
元的丢失和
黑
质致密部存活神经元胞质内包
含体路
易
小体
!
Lewy
bodies
,
LBs
)
为特征
。
!
-
突触蛋白
(
alpha
synuclein
,
a-syn
)
是
LBs
的主要蛋白成分
。
AK7
是一
种大脑渗
透
性的小分子化合物,可选
择
性抑制
SIRT2
,
而对
SIRT1
和
SIRT3
不具有抑制活性
。
已有相关研究
表明
AK7
在
PD
模型中具有神经保护作用
[19
]
。
在体外
,
AK7
可改善
!
-突触核蛋白毒性
,
并防止
体内
1
-甲基
-
4
-苯基
-1
,
2
,
3
,
6
-四氢毗睫
(
1-
methyl-
4-
phenyl-
1
,
2
,
3
,
6
-
tetrahydropy/dbie
,
MPTP
"诱导的多
巴
胺耗竭和多
巴
胺神经元损失
。
研究发现
,
用
AK7
处理
分化的
LUHMES
细胞后
,
可使胺能神经元
(
主要是多
巴胺
)
免受
!
-
syn
诱导的神经毒性作用;对
MPTP
小鼠
模型全身施用
AK7
后
,
可促进胺能神经元的长期存
活
,
并保留其功能
。
在
MPTP
处理小鼠模型中发现,
AK7
挽救了
MPTP
诱导的纹状体多巴胺和代谢物
二
9
基苯乙酸
(
dihydroxyphenylacetic
acid
,
DOPAC
)
的损失
。
并且
MPTP
注射
90
mW
后
,
在
AK7
处理的动物的纹状
体中检测到
MPP
+
(
MPTP
的活性毒性代谢物
)
水平升
高
。
提示
AK7
可能具有更强的神经保护作用来克服
MPTP
处理小鼠模型中
MPP
+
增加的神经毒性
。
表明
翟江燕
,
等
.
SIRT2
在神经系统疾病中作用的
研究
进展
s
)
2
抑制在
PD
病理生理学中具有关键作用
,
并为临
-519
-
多
,
脂肪细胞分化标志基因增强子结合蛋白
!
(
CCAAT
,
C/EBPa
)
及过氧化物酶体增殖因子活化受
体
(
peroxisome
p
—
liferators
-
activated
receptor
-
,
PPAR
-)
表达显著增加
。
与此同时
,
FOXO1
乙酰化水
床上
PD
神经退行性疾病神经保护剂的选择提供了理
论基础
。
2
-
3
SIRT2
可参与调节抑郁行为
近年来
,
抑郁症及其并发症的发病率越来越高
。
抑郁症的高危发展严重影响了人类的正常生命活动
,
平增加
,
导致
FOXO1
乙酰化产物增多
,
进而使
Ser-
253
磷酸化增加
[
22
]
(这提示
S
的激活剂在肥胖治疗中
对社会造成了极大的危害
。
目前研究显示海马
SIRT2
可能参与抑郁行为的分子调控机制
。
在慢性不可预测压力
(
chronic
unpredictable
可能成为新的手段
。
3.2
SIRT2
的
抑制可限制脂肪酸
的
氧
化和能
量消耗
营养物过多会使肥胖加重
,
诱导脂肪细胞肥大
,
也
stress
,
CUS
)
处理
21
d
后的大鼠模型中
,
可观察到海马
SIRT2
显著降低
,
表明慢性应激与
SUT2
具有相关
性
[
20
]
。
为了探讨
SIRT2
抑制对抑郁症相关行为的影
响
,
用
Tenovb-D3
(
sirtt
的一种新型小分子抑制剂)处
理大鼠
,
14
d
后海马中
sirtt
的表达随着
Tenovin-D3
剂
量的增加而逐渐下降
,
且大鼠发生抑郁样行为和海马
神经受损
。
分别向海马内显微注射
Ad-SIRT2-GFP
(
含
SIRT2
的绿色荧光蛋白)和
Ad-
GFP
(
不含
SIRT2
的绿
色荧光蛋白
)
,
观察到
Ad-
SIRT2-
GPF
组海马组织中
SIRT2
的表达增加
,
同时
CUS
诱导的大鼠抑郁样行为
得到改善,且神经形成得到促进
。
当再次用
X-
寸线破
坏神经后
,
Ad-
SIRT2-GFP
抗抑郁作用消失
,
提示海马
中
SIRT2
可能通过调节神经发生而参与调节抗抑郁样
行为
,
改变海马中
SUT2
具有抗抑郁症的治疗前景
。
3
SIRT2
在脂质代谢中的作用
3
-
1
SIRT2
可参与调节脂肪细胞分化
叉形头转录因子的
0
亚型
(
forkhead
transc/ption
factors
of
the
o
class
,
FOXO)
是
Forkhead
蛋白家族的一■-
个亚群
。
在哺乳动物中由
4
个不同的基因编码
(
FOXO1
、
FOXO3
、
FOXO4
及
FOXO6
)
组成
。
其
中
FOXO1
是
FOXO
家族中发现最早的成员之一
,
是胰岛
素信号通路的关键因子之一,
FOXO1
可通过乙酰化及
磷酸化作用促进脂肪细胞的分化
[
21
]
(研究发现,
SIRT2
是脂肪细胞中最丰富的
S/tuin
,
可通过调节
FOXO1
乙酰化/去乙酰化活动
,
从而调节脂肪细胞的
分化
,
并可能在控制脂肪组织质量和功能中也发挥着
相应的作用
。
已有研究报道
,
利用芯片技术及实时定量
PCR
技
术
,
检测到脂肪组织及前脂肪细胞中
SIRT2
mRNA
水
平分别比
SIRT1
及
SIRT3
高
4~5
倍及
6-7
倍
。
通过
构建
SUT2
过表达的
3T3-L1
稳定细胞系发现
,
3T3P1
细胞前脂肪细胞分化受到抑制
,
且
FOXO1
去乙酰化产
物增多
,
从而抑制脂肪细胞形成
。
在构建敲除
SIRT2
的
3T3-L1
稳定细胞系的研究中发现
,
脂肪细胞形成增
可促进胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受的发展
。
证据表
明,人类肥胖患者和肥胖小鼠模型内脏脂肪组织的氧
结合能力较差。
由于慢性和过度营养消耗,机体内原
先存在的脂肪组织脉管系统不能满足机体的氧需求
量
,
导致脂肪组织产生扩张来应对机体的低氧状
态
[
23
]
(在哺乳动物中
,
氧利用率的下降与低氧诱导因
子
(
hypoxia
-
inducible
factor
,
HI
)
二聚体
(
HI1
a
或
HIF2a
或
HIL3a
和
HI1&ARNT
亚基)的形成直接相
关
。
HI
依赖性靶基因可介导机体对低氧环境下的许
多适应性反应
,
包括促进血管生成和细胞存活
、
改变细
胞代谢等
(
在肥胖患者和肥胖小鼠模型的脂肪细胞中
均发现
HIla
蛋白累积
[
24
]
O
在
HUa
缺失的脂肪细
胞核中可见
SUT2
明显分布
,
同时伴随
SIRT2
的底物
过氧化物酶体增殖活化受体-辅助活化因子
1
a
(
a
subunit
of
pe
—
xisome
pmliferators
-
activated
receptor
-
-
coactivator-
1
,
Pgcla
)
去乙酰化增强
。
Pgcla
的乙酰化
状态是其转录共激活功能的关键决定因素
。
低氧导致
的
HU
a
活化可负调节
SIRT2-Pgc1a
调节轴
,
通过抑
制
SIRT2-NAD
+
对
Pgcl
a
去乙酰化的调节
,
使脂肪氧
化及线粒体生物合成降低
,
最终导致脂肪代谢异常及
由此引发的包括葡萄糖不耐受
、
胰岛素抵抗
、
糖尿病性
心肌病等肥胖并发症
[
25
]
(
3
-
3
SIRT2
的
抑
制可
降低神经细胞固醇
合成
近期一系列研究表明胆固醇在神经元中的累积具
有不利影响
,
并证实神经元胆固醇(或其他
;
醇物质
)
的降低可促进神经保护
[
26
]
。
在亨廷顿病
(
Huntington
dRease
,
HD
)
的纹状体神经元模型中
,
用
SIRT2
抑制剂
(
AK-1
和
AGK2
)
对其进行化学处理后
,
发现
SIRT2
的
抑制导致负责固醇生物合成的
RNAs
水平显著下调,
且固醇调节元件结合蛋白进
(
St
—
-
regulto
—
element
binding
p
—
teins2
,
SREBP-
2
)
的核转运明显减少
,
大量
SREBP9
靶基因的表达下调
,
细胞固醇水平降低
。
提
示
SIRT2
的抑制可降低神经细胞固醇合成
,
且
SREBP-
2
是
SUT2
对代谢作用的关键介质
[
27
]
(
-520
-
东南大学学报
(
医学版
)
2019
年
6
月
,
38
(
3
)
4
SIRT2
对细胞存活
、
凋亡的影响
细胞死亡可分为细胞凋亡和细胞坏死两种过程。
细胞凋亡时会发生细胞质萎缩
、
核固缩
、
Caspases
活性
在
PD
模型中具有神经保护作用;海马中
SIRT2
可能
通过调节神经发生而参与调节抗抑郁样行为
;
SIRT2
可通过调节
FOXO1
乙酰化/去乙酰化活动
,
从而调节
脂肪细胞的分化;
SIRT2
抑制也可限制脂肪酸的氧化
和能量消耗;抑制
SIRT2
对不同细胞的存活率具有不
同的调节作用
;
SIRT2
是程序化坏死的一个重要调控
增加,最终细胞裂解
。
细胞坏死早期被认为是被动的
发生过程
。
目前越来越多的证据表明,一些细胞坏死
过程是机体主动性的自我调控过程
,
属于程序性死亡
过程
。
例如细菌和病毒感染
、
各类神经退行性疾病等
。
因子
,
是防止坏死性受伤中一个有
希望
的药物作用目
标
。
目前
,
在以上这些作用过程中
SIRT2
的具体调控
研究表明
SIRT2
对程序性坏死
RIP1/RIP3
信号通路具
机制还待进一步的研究
,
而且针对
SIRT2
在生命活动
有调节作用
。
RIP1
分子上存在一个乙酰化位点
,
当
RIP1
分子乙酰化时
,
RIP1
和
RIL3
的相互作用会被抑
制
。
SIRT2
可把乙酰化的
RIP1
分子去乙酰化
,
然后作
为组成成分结合到
RIP3
上
,
对
RIP1-RIP3
复合物的形
成具有重要作用
[
28
]
(
因此
,
表
t2
是程序化坏死的一个
重要调控因子
,
是防止坏死性受伤中一个有希望的药
物作用目标
[
29
]
(
但不同的研究报道显示
,
SIRT2
对细胞存活及凋
亡的影响具有细胞类型的差异性
。
例如在猪血管内皮
细胞系
(
porcine
vascular
endothelial
cell
,
PIEC
)
内
,
分别
用
SIRT2
抑制剂
AGK2
和
SIRT2
siRNA
处理细胞后
,
通过细胞损伤
(
乳酸脱氢酶法
,
LDH
法
)
实验发现,
SIRT2
抑制剂导致细胞内
LDH
活性降低,细胞外
LDH
活性增加
,
并伴细胞内
ATP
水平发生明显下降及细胞
的线粒体去极化&
29
'(
在
SIRT2
siRNA
处理的
PC12
细
胞模型中
,
沉默
SIRT2
后可导致
PC12
细胞中
ATP
水
平的显著降低
,
并可显著增加
PC12
细胞的坏死但不
影响细胞的自噬
[
30
]
(
在神经胶质瘤细胞模型中
,
流式
细胞术的
Annexin
V
测定和半胱氨酸蛋白酶达免疫染
色的测定结果均显示对
SIRT2
的化学抑制或
siRNA
干
C6
质
的
酶
-3
依赖性细胞凋亡
[
31
]
(
然而研究表明
,
在乳腺癌细胞
中,通过施用纳摩尔级别
SIRT2
选
择
性抑制剂
TM
,
可
在一定程度上抑制乳腺癌细胞的增
殖
与肿瘤生长
,并
延长患病小鼠的生存期,其主要作用机制是,
TM
可以
促进原癌基因蛋白
(
cellular-
myelocytomatosis
viral
on-
cogene
,
C-MYC
)
降解
,
引起
G
°/
G
i
期细胞周期阻滞
[
32
]
O
SIR-
这种对细胞存活的影响使针对其活性开发
药物成为可能
,
但究竟是激活还是抑制
SIRT2
的活性
可能存在细胞异质性
。
5
结论与
展望
与
SiNuin
家族的其他成员相比,
SIRT2
有着更为
诱人的作用以及调控机制
。
比如
:
SIRT2
在
LPS
诱导
的神经炎症中具有相对性的作用
;
SIRT2
抑制剂
AK7
过程中的其他未知作用及
潜
在机制
,
仍有待进一步的
研究和发现
,
这将对我们更深地理解生物学具有重要
意义
。
另外,
SIRT2
可作为药物靶点
,
对治疗人类多种
疾病(包括肿瘤
、
神经系统性疾病以及抑郁症等)具有
非常重要的意义
。
[参考文献
]
[
1
]
BLANDER
G
,
GUARENTE
L.
The
Sii
familp
ot
protein
deacetyPses
[
J
].
Annu
Rev
Biochem
,
2004
,
73
:
417-435.
&
2
]
MA
Q
,
WOOD
T
K.
Protein
acetylation
in
prokagotes
increases
stress
resistance
[
J
]
.
Biochem
Biophys
Res
Commun
,
2011
,
410
:
846-851.
&
3
]
戚欣欣
,
孙莉
.
SiNuin
家族及其生物学特性
[
J
]
.
华夏医学
,
2016
,
29
(
1
)
:
169-174.
&
4
'
NIEH
,
LIY
,
WANGC
,
2
peay)akeyeoeein
both
celt
cyclo
regum/on
and
celt
survival
of
BV2
micggOa
&
J
]
.
Int
I
Physiol
Pathophysiol
Pharmacol
,
2014
,
6
(
3
)
:
166E71.
&
5
'
IMAIS
,
+
and
sietuinsin
agingand
dis
eke
[
J]
.
Trends
Cel
t
BiW
,
2014
,
24
(
8
)
:
464E71.
[
6
]
YUAN
Q
,
ZHAN
L
,
ZHOU
Q
Y
,
et
al.
SIRT2
regulates
miem-
tubuee)tabieieation
in
diabetic
caediomyopathy
&
J
'
.EueJ
Pha
emaco
e
,
2015
,
764
:
554
-
561.
[
7
]
彭亚军,
胡高云,李乾斌•去乙酰化酶
SIRT2
及其抑制剂的
研究进展
[
J].
中国药物化学杂
志
,
2017
,
27
(
4
)
:
315-324.
[
8
]
WANG
F
,
TONG
Q.
SIRT2
suppresses
adipocyte
dUferenhakon
by
deacetymting
FOXO1
and
enhancing
FOXOll
repressive
interaction
with
PPARgamma
[
J
]
.
Mot
Biot
Cel
t
,
2009
,
20
(
3
)
:
801-808.
[
9
]
CIARLO
E
,
HEINONEN
T
,
THEROUDE
C
,
et
al.
SiNuin
2
dw
ficiency
increases
bacterial
phagocytosis
by
macrophages
and
protects
from
chronic
stphylococcai
infection
&
J
].
Front
Im-
munoe,
2017,8
:
1037.
[
10
]
WANG
B
,
ZHANG
Y
,
CAO
W
,
et
at.
SIRT2
pPys
significant
roles
in
Lipopolysaccha/des-
induced
neumiiOlammakon
and
beain
mice
[
J
]
.Neueochem
Re)
,
2016
,
41
(
9
)
:
2490-2500.
[
11
]
BOCHE
D
,
PERRY
V
H
,
NICOLL
J
A.
Review
:
actWakon
pat-
翟江燕
,
等
-
SIRT2
在神经系统疾病中作用的
研究
进展
teensoemiceogeiaand
theieidentieication
in
thehuman
beain
&
J]
.
Neu
—
pathol
Appt
Neu
—
bUl
,
2013
,
39
(
1
)
:
3P8.
-
521
-
fe
—
ntiation
th
—
ugh
FoxOl
acetylLon/deacetylLon
[
J
].
Cell
m'taboeism
,
2007
,
6
(
2
)
:
105
-
114.
[
23
]
WOOD
I
S
,
DE
HEREDIA
F
P
,
WANG
B
,
el
al.
Cellular
hy-
&
12
]
LIU
T
,
ZHANG
T
,
YU
比
et
al.
Adjudin
p
—
Wets
against
cere-
beaeischemiaeepeeeusion
inoueybyinhibition
oeneueoineeam-
mation
and
blood-brain
bar
/
er
disruption
&
J
]
.
J
Neu
—
inUam-
poiiaand
adiposetis
uedyseunction
in
obesity
[
J
]
.PeocNute
Soc
,
2009
,
68
(
4
)
:
370-377.
[
24
]
ngeoeeoeadiposeti
s
uehypoiiain
obesityand
mation
,
2014
,
11
:
107.
[
13
]
HAN
Z
,
SHEN
F
,
HE
Y
,
el
al.
Activation
X
alpha-
7
nicotibo
insulin
resistance
[
J
]
.
Inl
J
Obes
(
Lond
)
,
2009
,
33
(
1
)
:
54-66.
[
25
]
KRISHNAN
J
,
DANZER
C
,
SIMKA
T
,
yobesity
acetyechoeineeeceptoeeeducesischemicsteokeinoueytheough
reduction
of
p
—
-
inUammatorg
mac
—
phages
and
oxidative
stress
[
J
]
.PL
—
One
,
2014
,
9
(
8
)
:
e105711.
a
s
ociated
Hie1aepha
actieation
in
adipocyteseesteictsea
t
y
[
14
]
CHEN
比
WU
D
,
DIYG
X
,
el
al.
SIRT2
is
required
for
lip
—
o-
lysaccharide-
induced
activation
of
BV2
mic
—
glia
&
J
].
Neu
—
-
eepoet
,
2015
,
26
(
2
)
:
88-93.
[
15
]
LI
W
,
CHEN
Z
,
YAN
M
,
el
al.
The
protective
—
l
X
isorham-
netin
on
human
brain
mic
—
vascular
endothelial
cells
f
—
m
cy
totoxicity
induced
by
methylglyoxal
and
oxyyen-
glucose
depri-
ration
J]
.
J
Neu
—
chem
,
2016
,
136
(
3
)
:
651-659.
[
16
]
MIHELUCCI
A
,
BITHELL
A
,
BURNEY
M
J
,
el
al.
The
neu-
eogenicpotentiaeoeasteocytesiseegueated
byineeammatoeysig-
nLs
[
J]
.
Mol
Neu
—
biol
,
2016
,
53
(
6
)
:
3724-3739.
[
17
]
BUCKLEY
S
M
,
DELHOVE
J
M
,
PEROCHEAU
D
P
,
el
al.
In
eieobioimagingwih
i
s
ue
-
specieic
eansceip
ion
eacoeaciea-
ted
luciferase
reporters
[
J
]
.
Sci
Rep
,
2015
,
5
:
11842.
[
18
]
PAIS
T
F
,
SZEGO
E
M
,
MARQUES
0
,
el
al.
The
NAD-
de-
pendentdeacetyeasesietuin
2
isasuppeessoeoemiceogeiaeacti-
ration
and
brain
inflammation
[
J
]
.
Embo
J
,
2013
,
32
(
19
)
:
2603-2616.
[
19
]
CHENX
,
WALES
P
,
QUINTIL
,
tuin-2
inhibitoe
AK7
isneueopeotectieein
modeesoepaekinsonlsdiseasebut
notamyoteophiceateeaesceeeosisand
ceeebeaeischemia
[
J
]
.
PLoS
One
,
2015
,
10
(
1
)
:
e
0116919.
[
20
]
LIUR
,
DANGW
,
DUY
,
2
isineoeeed
in
themodu-
eation
oedepee
s
ieebehaeioes
[
J
]
.SciRep
,
2015
,
5
:
8415.
[
21
]
Y
Q
,
LI
A
,
YANG
Y
,
el
al.
The
regulLon
X
FOXO1
and
its
—
l
in
disease
progression
[
J
]
.
Life
Sci
,
2018
,
193
:
124-131.
[
22
]
JINGE
,
GESTAS
,
2
egueat
sadipocyt
die-
acid
oiidation
and
eneegyeipenditueeeiasuppee
s
ion
oethe
SRW-NAD+
/Ce
[
J]
.
Genes
Dee
,
2012
,
26
(
3
)
:
259-270.
[
26
]
MARTIN
M
G
,
TROVO
L
,
PERGA
S
,
el
al.
Cyp46
-
mediated
choeesteeoeeosspeomotessueeieaein
steessed
hippocampaeneu-
eons
[
J
]
.NeueobioeAging
,
2011
,
32
(
5
)
:
933
-
943.
[
27
]
LUTHY
CARTER
R
,
TAYLOR
D
M
,
PALLOS
J
,
el
al.
SIRT2
inhibition
achieeesneueopeotection
bydeceeasingsteeoebio-
synthesis
[
J
]
.
P-c
Nall
Acad
Set
U
S
A
,
2010
,
107
(
17
":
7927-7932.
[
28
]
张婵
娟.
NAD
依赖性脱
乙酰酶
SIRT2
参
与
程
序性坏死
[
J
]
.中国病理生理杂
志
,
2012
,
492
(
7428
)
:
199-204.
[
29
]
ZHANG
J
,
WANG
C
,
NIT
H
,
et
al.
SIRT2
plys
a
significant
eoee
in
maintainingthe
sueeieaeand
eneegymetaboeism
oe
PIECendotheeiaeces
[
J
]
.IntJPhysioePathophysioePhaema-
col,
2016
,
8
(
3
)
:
120-127.
[
30
]
NIEH
,
CHEN
H
,
HAN
J
,
ingoeSIRT2
induces
cell
death
and
a
decrease
in
the
intracellular
ATP
level
of
PC12
ce
s
[
J
]
.IntJPhysioePathophysioePhaemacoe
,
2011
,
3
(
1
)
:
65-70.
[
31
]
HE
X
,
NIT
H
,
HONG
Y
,
et
al.
SIRT2
atUCy
R
required
for
thesueeieaeoeC6
geiomace
s
[
J
]
.Biochem
BiophysRes
Commun
,
2012
,
417
(
1
)
:
468-472.
[
32
]
JING
H
,
HU
J
,
HE
B
,
et
a
e.
A
SIRT2-
se
eecti
ee
inhibito
ep
eo-
motesc
-
Myconcopeotein
degeadation
and
eihibitsbeoad
anti-
canceeactieity
[
J
]
.Canceece
e
,
2016
,
29
(
5
)
:
767
-
768.
(
本文编辑
:
吴寅华)