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SIRT2在神经系统疾病中作用的研究进展

IT圈 admin 26浏览 0评论

2024年5月15日发(作者:廉晨欣)

怎魏鸞汕瓷書

"

2019

J

un

38

517921

-517

-

为垂体危象诱发因素

当即予补充糖皮质激素后生命

体征渐趋平稳

,

意识转清

腹痛腹泻好转;予补充甲状

诊治

[参考文献

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HIGHAM

C

E,JOHANNSSON

G,JOHALE

S

M.

Hypopituita

­

腺素后精神面貌明显改善

食欲好转

住院期间查甲

状腺素

性腺激素均明显低于正常

更进一步证实诊

血皮质醇及血

ACTH

值在正常水平

考虑为检查

前已补充大量氢化可的松所致

遗憾的是

该患者因

治疗后病情好转

拒绝行蝶鞍

MRI

检查

因临床上报道以消化道症状为首发表现的垂体危

象病例甚少

仅石+等⑸曾报道

1

遂将此病例予以

报道

该病例给我们的启示

(

1

"垂体危象为内分泌

系统危重病

若不能及时诊断,其病死率高

详细病史

rism

[

J]

.

Lancet

,2016,388(

10058)

2403-2415.

&

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eepeacementin

hypopituitaeism

in

aduets:

an

endoceinesociety

ceinicaepeacticeguideeine[

J]

.JCein

EndoceinoeMetab,

2016,

采集

全面体格检查对明确诊断至关重要

(

2

)

当临

泻等

101(11):3888-3921.

[

5

]

+,

黄秋燕,朱翠萍

等.以消化系统症状为首发表现的

垂体危象腺垂体功能减退症并垂体危象

1

例[

J

]

.广东医

,

2014

,

15

:

2326.

低血糖

循环衰竭

予解痉止泻

抗感染

补充葡萄糖

抗休克等对症治疗无好转者

需想到垂体危象激素水

平异常可能

进一步完善检查明确诊断

以免延误

(

本文编辑

吴寅华)

.综

述.

SIRT2

在神经系统

病中作用的研究进展

翟江燕

1

,

2

沈涛

1

(1.

昆明理工大学医学院

云南昆明

650594

2

.云南省第一人民医院

,

云南省临床基础医学研究所

云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室

云南昆明

650032)

摘要

沉默信息调节因子

2

(

SIRT2

)

在生命活动过程中具有非常重要的意义,参与了包括细胞周期

细胞存

能量代谢

神经炎症

肿瘤发生

细胞分化

酸的氧化和能量消耗等过程的调控

作者主要针对

SIRT2

与神经系统疾病之间的关系进行综述

并进一步阐述

SIRT2

在神经系统炎症

脂质代

等方面的作用

机制

关键词

'沉默信息调节因子

2

神经系统疾病

脂质代

文献综述

中图分类号

R741.02

文献标识码

A

文章编号

1671-6264

(

2019

)

03

951795

doi

10.

3969/j.

issn.

16719264.2019.03.027

SRtuin

家族蛋白包括沉默信息调节因子

SIRT

)

1

-

7

,

是烟酰胺腺

2

吟二核昔酸

(

nicotbambeadenbe

dinuclotide

,

NAD

+

)

依赖性组蛋白脱乙酰酶

(

histone

degcetylaso

,

HDAC

)

1

哺乳动物中

SIRT1

-7

具有不

收稿日期

2018-07-03

修回日期

2018-12-24

基金项目

国家自然科学基金

资助

项目

(

81360102

);

云南省卫生厅人才培养计划项目

(

D-

201203

);

云南省科技厅后备人才培养计划项目

(

2013HB084

)

作者简介

翟江燕

(

1993

-)

山西晋

在读硕士研究生

E-mail

juepiane/ianyyan@

163.

com

通信作者'沈涛

E-mail

ts902@

126.

com

引文格式

翟江燕

沈涛

-SIYT2

在神经系统疾病中作用的研究进展

&

J

•东南大学学报

(

医学版

)

,

2019

,

38

(

3

)

517-521-

-

518

-

东南大学学报

医学版

2019

6

38

3

同的亚细胞定位

且生理功能不同

其中

分布于细胞

核的有

SIRT1

SIRT6

SIRT7

分布于线粒体的有

SIRT3

SIRT4

SIRT5

SIRT2

主要存在于细胞质

此外,核因子

k

B

NF-

k

B

的核易位是神经炎症的关

&

15

7

'

AGK2

可显著抑制

LPS

刺激的

NF-

k

B

从胞

质溶胶转移到细胞核

提示

th

可以通过调节

NF-B

SIRT1

~3

的去乙酰化酶活性较强

SIRT4

~7

的去乙酰化酶活性较弱或检测不到&

2

达'

SIRT4

主要

表现

ADP-

核糖基转移酶活性

SiNuin

可维持细胞内

环境稳态

抑制肿瘤发生

并对机体能量代谢及线粒体

的核易位来介导神经炎症

sirth

抑制剂作用后

LPS

诱导的

TUNEL

信号

凋亡样损伤的标记物

增加也会

减轻

;LPS

诱导活性含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解

cystinyt

aspartate

specific

proteinase

Caspase

B/x

BCL-2

同源的水溶性相关蛋白

的水平增加也

功能具有重要调节作用

SIRT2

在多种重要的生命活动包括细胞周期调

细胞衰老

肿瘤发生

神经变性

脂肪分化

能量代

谢以及氧化应激反应等过程中起到关键作用

&

4

'

者主要

SIRT2

在神经系统疾病中的作用及研究现状

予以综述

1

SIRT2

的结构及定位

人类

sirta

基因定位于染色体

19q13.2

389

氨基酸组成

全长

21

kb

17

个外显子

其催化中心

323

个氨基酸

由保守性相对较低的小结构

(由锌指

结构和螺旋结构组成

和保守性相对较高的大结构域

1

个经典的

Rossmann

折叠结构域

构成

&

SIRT2

主要定位在细胞质中

也可在

G

2/

M

期迁

移到胞

核中对赖氨酸组蛋白

H4

进行去乙酰化修饰

SIRT2

在组织和器官中可广泛表达

尤其在包括脑

、肌

肝脏

睾丸

胰腺

肾脏和小鼠脂肪组织等与代谢相

关的组

中表达

此外

SIRT2

是中枢神经系统

CNS

Siwuin

家族中最丰富的成员

并且在骨髓细胞

中高度表达

[9

2

SIRT2

在神经

系统炎症中的作用

2.1

SIRT2

在脂多糖

LPS

神经炎症

中起关

键作用

现有的研究发现

SIRT2

LPS

诱导的神经炎症

中起关键作用

利用小鼠模型发现

当用

SIRT2

抑制剂

AGK2

独或联合高剂量

LPS

即每只小鼠

2

~25

#g

LPS

作用

后丄

PS

诱导的神经炎症有明显的减轻

10

其中

LPS

诱导的小胶质细胞

micmgOa

"活化是神经炎症的主要

事件

相关研究表明小胶质细胞的激活在神经退行性

疾病中起关键作用

且研究显示

小胶质细胞在静息

状态时呈分支状

在活化时呈微小变形虫状

11

LPS

可诱导

CDllb

所有脑区域包括大脑皮质和海马的小

胶质细胞活化的标志物

信号的增加&

12

3

'

AGK2

作用后

小鼠大脑中大部分小胶质细胞呈分支状

(表

AGK2

可明显抑制

LPS

诱导的小胶质细胞活化

14

会被阻断

10

这都提示

SIRT2

可促进

LPS

诱导的神

经炎症和脑损伤

但另有研究显示

SIRT2

LPS

诱导的神经炎症

存在抑制作用

SIRT2

---

小鼠中

用较低浓度

LPS

即每只小鼠约

0.2

#g

LPS

作用后

LPS

诱导的神经

炎症的发生明显增强

18

提示

SIRT2

抑制

LPS

诱导

的神经炎症作用

这种

SIRT2

在炎症中作用的不一致性可能是由于

不同剂量

LPS

诱导的神经炎症激活的信号通路不同而

引发

因此

利用

SIRT2

作为降低多发性神经炎症和

一些神经疾病发生的新治疗靶标时需考虑剂量及炎症

局部微环境等多种因素

2.2

SIRT2

抑制剂

AK7

帕金森

PD

具有

神经

保护作用

PD

是神经退行性运动障碍疾病

胺神经

元的丢失和

质致密部存活神经元胞质内包

含体路

小体

Lewy

bodies

LBs

为特征

!

-

突触蛋白

alpha

synuclein

a-syn

LBs

的主要蛋白成分

AK7

是一

种大脑渗

性的小分子化合物,可选

性抑制

SIRT2

而对

SIRT1

SIRT3

不具有抑制活性

已有相关研究

表明

AK7

PD

模型中具有神经保护作用

[19

在体外

,

AK7

可改善

-突触核蛋白毒性

并防止

体内

1

-甲基

-

4

-苯基

-1

2

,

3

,

6

-四氢毗睫

1-

methyl-

4-

phenyl-

1

,

2

,

3

,

6

-

tetrahydropy/dbie

,

MPTP

"诱导的多

胺耗竭和多

胺神经元损失

研究发现

AK7

处理

分化的

LUHMES

细胞后

可使胺能神经元

主要是多

巴胺

免受

-

syn

诱导的神经毒性作用;对

MPTP

小鼠

模型全身施用

AK7

可促进胺能神经元的长期存

并保留其功能

MPTP

处理小鼠模型中发现,

AK7

挽救了

MPTP

诱导的纹状体多巴胺和代谢物

9

基苯乙酸

dihydroxyphenylacetic

acid

,

DOPAC

的损失

并且

MPTP

注射

90

mW

AK7

处理的动物的纹状

体中检测到

MPP

+

MPTP

的活性毒性代谢物

水平升

提示

AK7

可能具有更强的神经保护作用来克服

MPTP

处理小鼠模型中

MPP

+

增加的神经毒性

表明

翟江燕

.

SIRT2

在神经系统疾病中作用的

研究

进展

s

)

2

抑制在

PD

病理生理学中具有关键作用

并为临

-519

-

脂肪细胞分化标志基因增强子结合蛋白

(

CCAAT

,

C/EBPa

)

及过氧化物酶体增殖因子活化受

(

peroxisome

p

liferators

-

activated

receptor

-

,

PPAR

-)

表达显著增加

与此同时

FOXO1

乙酰化水

床上

PD

神经退行性疾病神经保护剂的选择提供了理

论基础

2

-

3

SIRT2

可参与调节抑郁行为

近年来

抑郁症及其并发症的发病率越来越高

抑郁症的高危发展严重影响了人类的正常生命活动

平增加

导致

FOXO1

乙酰化产物增多

进而使

Ser-

253

磷酸化增加

22

(这提示

S

的激活剂在肥胖治疗中

对社会造成了极大的危害

目前研究显示海马

SIRT2

可能参与抑郁行为的分子调控机制

在慢性不可预测压力

(

chronic

unpredictable

可能成为新的手段

3.2

SIRT2

抑制可限制脂肪酸

化和能

量消耗

营养物过多会使肥胖加重

诱导脂肪细胞肥大

,

stress

,

CUS

)

处理

21

d

后的大鼠模型中

可观察到海马

SIRT2

显著降低

表明慢性应激与

SUT2

具有相关

20

为了探讨

SIRT2

抑制对抑郁症相关行为的影

Tenovb-D3

(

sirtt

的一种新型小分子抑制剂)处

理大鼠

,

14

d

后海马中

sirtt

的表达随着

Tenovin-D3

量的增加而逐渐下降

且大鼠发生抑郁样行为和海马

神经受损

分别向海马内显微注射

Ad-SIRT2-GFP

(

SIRT2

的绿色荧光蛋白)和

Ad-

GFP

(

不含

SIRT2

的绿

色荧光蛋白

)

观察到

Ad-

SIRT2-

GPF

组海马组织中

SIRT2

的表达增加

同时

CUS

诱导的大鼠抑郁样行为

得到改善,且神经形成得到促进

当再次用

X-

寸线破

坏神经后

Ad-

SIRT2-GFP

抗抑郁作用消失

提示海马

SIRT2

可能通过调节神经发生而参与调节抗抑郁样

行为

改变海马中

SUT2

具有抗抑郁症的治疗前景

3

SIRT2

在脂质代谢中的作用

3

-

1

SIRT2

可参与调节脂肪细胞分化

叉形头转录因子的

0

亚型

(

forkhead

transc/ption

factors

of

the

o

class

FOXO)

Forkhead

蛋白家族的一■-

个亚群

在哺乳动物中由

4

个不同的基因编码

(

FOXO1

FOXO3

FOXO4

FOXO6

)

组成

FOXO1

FOXO

家族中发现最早的成员之一

是胰岛

素信号通路的关键因子之一,

FOXO1

可通过乙酰化及

磷酸化作用促进脂肪细胞的分化

21

(研究发现,

SIRT2

是脂肪细胞中最丰富的

S/tuin

可通过调节

FOXO1

乙酰化/去乙酰化活动

从而调节脂肪细胞的

分化

并可能在控制脂肪组织质量和功能中也发挥着

相应的作用

已有研究报道

利用芯片技术及实时定量

PCR

检测到脂肪组织及前脂肪细胞中

SIRT2

mRNA

平分别比

SIRT1

SIRT3

4~5

倍及

6-7

通过

构建

SUT2

过表达的

3T3-L1

稳定细胞系发现

,

3T3P1

细胞前脂肪细胞分化受到抑制

FOXO1

去乙酰化产

物增多

从而抑制脂肪细胞形成

在构建敲除

SIRT2

3T3-L1

稳定细胞系的研究中发现

脂肪细胞形成增

可促进胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受的发展

证据表

明,人类肥胖患者和肥胖小鼠模型内脏脂肪组织的氧

结合能力较差。

由于慢性和过度营养消耗,机体内原

先存在的脂肪组织脉管系统不能满足机体的氧需求

导致脂肪组织产生扩张来应对机体的低氧状

23

(在哺乳动物中

氧利用率的下降与低氧诱导因

(

hypoxia

-

inducible

factor

,

HI

)

二聚体

(

HI1

a

HIF2a

HIL3a

HI1&ARNT

亚基)的形成直接相

HI

依赖性靶基因可介导机体对低氧环境下的许

多适应性反应

包括促进血管生成和细胞存活

改变细

胞代谢等

(

在肥胖患者和肥胖小鼠模型的脂肪细胞中

均发现

HIla

蛋白累积

24

O

HUa

缺失的脂肪细

胞核中可见

SUT2

明显分布

同时伴随

SIRT2

的底物

过氧化物酶体增殖活化受体-辅助活化因子

1

a

(

a

subunit

of

pe

xisome

pmliferators

-

activated

receptor

-

-

coactivator-

1

,

Pgcla

)

去乙酰化增强

Pgcla

的乙酰化

状态是其转录共激活功能的关键决定因素

低氧导致

HU

a

活化可负调节

SIRT2-Pgc1a

调节轴

通过抑

SIRT2-NAD

+

Pgcl

a

去乙酰化的调节

使脂肪氧

化及线粒体生物合成降低

最终导致脂肪代谢异常及

由此引发的包括葡萄糖不耐受

胰岛素抵抗

糖尿病性

心肌病等肥胖并发症

25

(

3

-

3

SIRT2

制可

降低神经细胞固醇

合成

近期一系列研究表明胆固醇在神经元中的累积具

有不利影响

,

并证实神经元胆固醇(或其他

醇物质

)

的降低可促进神经保护

26

在亨廷顿病

(

Huntington

dRease

,

HD

)

的纹状体神经元模型中

SIRT2

抑制剂

(

AK-1

AGK2

)

对其进行化学处理后

发现

SIRT2

抑制导致负责固醇生物合成的

RNAs

水平显著下调,

且固醇调节元件结合蛋白进

(

St

-

regulto

element

binding

p

teins2

,

SREBP-

2

)

的核转运明显减少

大量

SREBP9

靶基因的表达下调

细胞固醇水平降低

SIRT2

的抑制可降低神经细胞固醇合成

SREBP-

2

SUT2

对代谢作用的关键介质

27

(

-520

-

东南大学学报

医学版

2019

6

38

3

4

SIRT2

对细胞存活

凋亡的影响

细胞死亡可分为细胞凋亡和细胞坏死两种过程。

细胞凋亡时会发生细胞质萎缩

核固缩

Caspases

活性

PD

模型中具有神经保护作用;海马中

SIRT2

可能

通过调节神经发生而参与调节抗抑郁样行为

;

SIRT2

可通过调节

FOXO1

乙酰化/去乙酰化活动

从而调节

脂肪细胞的分化;

SIRT2

抑制也可限制脂肪酸的氧化

和能量消耗;抑制

SIRT2

对不同细胞的存活率具有不

同的调节作用

SIRT2

是程序化坏死的一个重要调控

增加,最终细胞裂解

细胞坏死早期被认为是被动的

发生过程

目前越来越多的证据表明,一些细胞坏死

过程是机体主动性的自我调控过程

属于程序性死亡

过程

例如细菌和病毒感染

各类神经退行性疾病等

因子

是防止坏死性受伤中一个有

希望

的药物作用目

目前

在以上这些作用过程中

SIRT2

的具体调控

研究表明

SIRT2

对程序性坏死

RIP1/RIP3

信号通路具

机制还待进一步的研究

而且针对

SIRT2

在生命活动

有调节作用

RIP1

分子上存在一个乙酰化位点

RIP1

分子乙酰化时

,

RIP1

RIL3

的相互作用会被抑

SIRT2

可把乙酰化的

RIP1

分子去乙酰化

然后作

为组成成分结合到

RIP3

RIP1-RIP3

复合物的形

成具有重要作用

28

因此

t2

是程序化坏死的一个

重要调控因子

是防止坏死性受伤中一个有希望的药

物作用目标

29

但不同的研究报道显示

,

SIRT2

对细胞存活及凋

亡的影响具有细胞类型的差异性

例如在猪血管内皮

细胞系

porcine

vascular

endothelial

cell

,

PIEC

分别

SIRT2

抑制剂

AGK2

SIRT2

siRNA

处理细胞后

通过细胞损伤

乳酸脱氢酶法

LDH

实验发现,

SIRT2

抑制剂导致细胞内

LDH

活性降低,细胞外

LDH

活性增加

并伴细胞内

ATP

水平发生明显下降及细胞

的线粒体去极化&

29

'(

SIRT2

siRNA

处理的

PC12

胞模型中

沉默

SIRT2

后可导致

PC12

细胞中

ATP

平的显著降低

并可显著增加

PC12

细胞的坏死但不

影响细胞的自噬

30

在神经胶质瘤细胞模型中

流式

细胞术的

Annexin

V

测定和半胱氨酸蛋白酶达免疫染

色的测定结果均显示对

SIRT2

的化学抑制或

siRNA

C6

-3

依赖性细胞凋亡

31

然而研究表明

在乳腺癌细胞

中,通过施用纳摩尔级别

SIRT2

性抑制剂

TM

,

在一定程度上抑制乳腺癌细胞的增

与肿瘤生长

,并

延长患病小鼠的生存期,其主要作用机制是,

TM

可以

促进原癌基因蛋白

cellular-

myelocytomatosis

viral

on-

cogene

,

C-MYC

降解

引起

G

°/

G

i

期细胞周期阻滞

32

O

SIR-

这种对细胞存活的影响使针对其活性开发

药物成为可能

但究竟是激活还是抑制

SIRT2

的活性

可能存在细胞异质性

5

结论与

展望

SiNuin

家族的其他成员相比,

SIRT2

有着更为

诱人的作用以及调控机制

比如

SIRT2

LPS

诱导

的神经炎症中具有相对性的作用

SIRT2

抑制剂

AK7

过程中的其他未知作用及

在机制

,

仍有待进一步的

研究和发现

这将对我们更深地理解生物学具有重要

意义

另外,

SIRT2

可作为药物靶点

对治疗人类多种

疾病(包括肿瘤

神经系统性疾病以及抑郁症等)具有

非常重要的意义

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L

,

ZHOU

Q

Y

,

et

al.

SIRT2

regulates

miem-

tubuee)tabieieation

in

diabetic

caediomyopathy

&

J

'

.EueJ

Pha

emaco

e

,

2015

,

764

554

-

561.

[

7

]

彭亚军,

胡高云,李乾斌•去乙酰化酶

SIRT2

及其抑制剂的

研究进展

[

J].

中国药物化学杂

,

2017

,

27

(

4

)

315-324.

[

8

]

WANG

F

,

TONG

Q.

SIRT2

suppresses

adipocyte

dUferenhakon

by

deacetymting

FOXO1

and

enhancing

FOXOll

repressive

interaction

with

PPARgamma

[

J

]

.

Mot

Biot

Cel

t

,

2009

,

20

(

3

)

801-808.

[

9

]

CIARLO

E

,

HEINONEN

T

,

THEROUDE

C

,

et

al.

SiNuin

2

dw

ficiency

increases

bacterial

phagocytosis

by

macrophages

and

protects

from

chronic

stphylococcai

infection

&

J

].

Front

Im-

munoe,

2017,8

1037.

[

10

]

WANG

B

,

ZHANG

Y

,

CAO

W

,

et

at.

SIRT2

pPys

significant

roles

in

Lipopolysaccha/des-

induced

neumiiOlammakon

and

beain

mice

[

J

]

.Neueochem

Re)

,

2016

,

41

(

9

)

2490-2500.

[

11

]

BOCHE

D

,

PERRY

V

H

,

NICOLL

J

A.

Review

actWakon

pat-

翟江燕

-

SIRT2

在神经系统疾病中作用的

研究

进展

teensoemiceogeiaand

theieidentieication

in

thehuman

beain

&

J]

.

Neu

pathol

Appt

Neu

bUl

,

2013

,

39

(

1

)

3P8.

-

521

-

fe

ntiation

th

ugh

FoxOl

acetylLon/deacetylLon

[

J

].

Cell

m'taboeism

,

2007

,

6

(

2

)

105

-

114.

[

23

]

WOOD

I

S

,

DE

HEREDIA

F

P

,

WANG

B

,

el

al.

Cellular

hy-

&

12

]

LIU

T

,

ZHANG

T

,

YU

et

al.

Adjudin

p

Wets

against

cere-

beaeischemiaeepeeeusion

inoueybyinhibition

oeneueoineeam-

mation

and

blood-brain

bar

/

er

disruption

&

J

]

.

J

Neu

inUam-

poiiaand

adiposetis

uedyseunction

in

obesity

[

J

]

.PeocNute

Soc

,

2009

,

68

(

4

)

370-377.

[

24

]

ngeoeeoeadiposeti

s

uehypoiiain

obesityand

mation

,

2014

,

11

107.

[

13

]

HAN

Z

,

SHEN

F

,

HE

Y

,

el

al.

Activation

X

alpha-

7

nicotibo

insulin

resistance

[

J

]

.

Inl

J

Obes

(

Lond

)

,

2009

,

33

(

1

)

:

54-66.

[

25

]

KRISHNAN

J

,

DANZER

C

,

SIMKA

T

,

yobesity

acetyechoeineeeceptoeeeducesischemicsteokeinoueytheough

reduction

of

p

-

inUammatorg

mac

phages

and

oxidative

stress

[

J

]

.PL

One

,

2014

,

9

(

8

)

e105711.

a

s

ociated

Hie1aepha

actieation

in

adipocyteseesteictsea

t

y

[

14

]

CHEN

WU

D

,

DIYG

X

,

el

al.

SIRT2

is

required

for

lip

o-

lysaccharide-

induced

activation

of

BV2

mic

glia

&

J

].

Neu

-

eepoet

,

2015

,

26

(

2

)

88-93.

[

15

]

LI

W

,

CHEN

Z

,

YAN

M

,

el

al.

The

protective

l

X

isorham-

netin

on

human

brain

mic

vascular

endothelial

cells

f

m

cy

­

totoxicity

induced

by

methylglyoxal

and

oxyyen-

glucose

depri-

ration

J]

.

J

Neu

chem

,

2016

,

136

(

3

)

651-659.

[

16

]

MIHELUCCI

A

,

BITHELL

A

,

BURNEY

M

J

,

el

al.

The

neu-

eogenicpotentiaeoeasteocytesiseegueated

byineeammatoeysig-

nLs

[

J]

.

Mol

Neu

biol

,

2016

,

53

(

6

)

3724-3739.

[

17

]

BUCKLEY

S

M

,

DELHOVE

J

M

,

PEROCHEAU

D

P

,

el

al.

In

eieobioimagingwih

i

s

ue

-

specieic

eansceip

ion

eacoeaciea-

ted

luciferase

reporters

[

J

]

.

Sci

Rep

,

2015

,

5

11842.

[

18

]

PAIS

T

F

,

SZEGO

E

M

,

MARQUES

0

,

el

al.

The

NAD-

de-

pendentdeacetyeasesietuin

2

isasuppeessoeoemiceogeiaeacti-

ration

and

brain

inflammation

[

J

]

.

Embo

J

,

2013

,

32

(

19

)

:

2603-2616.

[

19

]

CHENX

,

WALES

P

,

QUINTIL

,

tuin-2

inhibitoe

AK7

isneueopeotectieein

modeesoepaekinsonlsdiseasebut

notamyoteophiceateeaesceeeosisand

ceeebeaeischemia

[

J

]

.

PLoS

One

,

2015

,

10

(

1

)

e

0116919.

[

20

]

LIUR

,

DANGW

,

DUY

,

2

isineoeeed

in

themodu-

eation

oedepee

s

ieebehaeioes

[

J

]

.SciRep

,

2015

,

5

8415.

[

21

]

XING

Y

Q

,

LI

A

,

YANG

Y

,

el

al.

The

regulLon

X

FOXO1

and

its

l

in

disease

progression

[

J

]

.

Life

Sci

,

2018

,

193

124-131.

[

22

]

JINGE

,

GESTAS

,

2

egueat

sadipocyt

die-

acid

oiidation

and

eneegyeipenditueeeiasuppee

s

ion

oethe

SRW-NAD+

/Ce

[

J]

.

Genes

Dee

,

2012

,

26

(

3

)

259-270.

[

26

]

MARTIN

M

G

,

TROVO

L

,

PERGA

S

,

el

al.

Cyp46

-

mediated

choeesteeoeeosspeomotessueeieaein

steessed

hippocampaeneu-

eons

[

J

]

.NeueobioeAging

,

2011

,

32

(

5

)

933

-

943.

[

27

]

LUTHY

CARTER

R

,

TAYLOR

D

M

,

PALLOS

J

,

el

al.

SIRT2

inhibition

achieeesneueopeotection

bydeceeasingsteeoebio-

synthesis

[

J

]

.

P-c

Nall

Acad

Set

U

S

A

,

2010

,

107

(

17

":

7927-7932.

[

28

]

张婵

娟.

NAD

依赖性脱

乙酰酶

SIRT2

序性坏死

[

J

]

.中国病理生理杂

,

2012

,

492

(

7428

)

199-204.

[

29

]

ZHANG

J

,

WANG

C

,

NIT

H

,

et

al.

SIRT2

plys

a

significant

eoee

in

maintainingthe

sueeieaeand

eneegymetaboeism

oe

PIECendotheeiaeces

[

J

]

.IntJPhysioePathophysioePhaema-

col,

2016

,

8

(

3

)

120-127.

[

30

]

NIEH

,

CHEN

H

,

HAN

J

,

ingoeSIRT2

induces

cell

death

and

a

decrease

in

the

intracellular

ATP

level

of

PC12

ce

s

[

J

]

.IntJPhysioePathophysioePhaemacoe

,

2011

,

3

(

1

)

65-70.

[

31

]

HE

X

,

NIT

H

,

HONG

Y

,

et

al.

SIRT2

atUCy

R

required

for

thesueeieaeoeC6

geiomace

s

[

J

]

.Biochem

BiophysRes

Commun

,

2012

,

417

(

1

)

468-472.

[

32

]

JING

H

,

HU

J

,

HE

B

,

et

a

e.

A

SIRT2-

se

eecti

ee

inhibito

ep

eo-

motesc

-

Myconcopeotein

degeadation

and

eihibitsbeoad

anti-

canceeactieity

[

J

]

.Canceece

e

,

2016

,

29

(

5

)

767

-

768.

(

本文编辑

吴寅华)

2024年5月15日发(作者:廉晨欣)

怎魏鸞汕瓷書

"

2019

J

un

38

517921

-517

-

为垂体危象诱发因素

当即予补充糖皮质激素后生命

体征渐趋平稳

,

意识转清

腹痛腹泻好转;予补充甲状

诊治

[参考文献

]

[1]

陆再英

,

钟南山

-

内科学

[

M]

.7

版.北京

:

人民卫生出版社

,

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)

[

M]

.2

版.北京

:

人民卫生出版社

,

2010

927.

[3]

HIGHAM

C

E,JOHANNSSON

G,JOHALE

S

M.

Hypopituita

­

腺素后精神面貌明显改善

食欲好转

住院期间查甲

状腺素

性腺激素均明显低于正常

更进一步证实诊

血皮质醇及血

ACTH

值在正常水平

考虑为检查

前已补充大量氢化可的松所致

遗憾的是

该患者因

治疗后病情好转

拒绝行蝶鞍

MRI

检查

因临床上报道以消化道症状为首发表现的垂体危

象病例甚少

仅石+等⑸曾报道

1

遂将此病例予以

报道

该病例给我们的启示

(

1

"垂体危象为内分泌

系统危重病

若不能及时诊断,其病死率高

详细病史

rism

[

J]

.

Lancet

,2016,388(

10058)

2403-2415.

&

4]

FLESERIY

M,HASHIM

I

A

,

KARAVITAKI

N,el

al.

HormonL

eepeacementin

hypopituitaeism

in

aduets:

an

endoceinesociety

ceinicaepeacticeguideeine[

J]

.JCein

EndoceinoeMetab,

2016,

采集

全面体格检查对明确诊断至关重要

(

2

)

当临

泻等

101(11):3888-3921.

[

5

]

+,

黄秋燕,朱翠萍

等.以消化系统症状为首发表现的

垂体危象腺垂体功能减退症并垂体危象

1

例[

J

]

.广东医

,

2014

,

15

:

2326.

低血糖

循环衰竭

予解痉止泻

抗感染

补充葡萄糖

抗休克等对症治疗无好转者

需想到垂体危象激素水

平异常可能

进一步完善检查明确诊断

以免延误

(

本文编辑

吴寅华)

.综

述.

SIRT2

在神经系统

病中作用的研究进展

翟江燕

1

,

2

沈涛

1

(1.

昆明理工大学医学院

云南昆明

650594

2

.云南省第一人民医院

,

云南省临床基础医学研究所

云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室

云南昆明

650032)

摘要

沉默信息调节因子

2

(

SIRT2

)

在生命活动过程中具有非常重要的意义,参与了包括细胞周期

细胞存

能量代谢

神经炎症

肿瘤发生

细胞分化

酸的氧化和能量消耗等过程的调控

作者主要针对

SIRT2

与神经系统疾病之间的关系进行综述

并进一步阐述

SIRT2

在神经系统炎症

脂质代

等方面的作用

机制

关键词

'沉默信息调节因子

2

神经系统疾病

脂质代

文献综述

中图分类号

R741.02

文献标识码

A

文章编号

1671-6264

(

2019

)

03

951795

doi

10.

3969/j.

issn.

16719264.2019.03.027

SRtuin

家族蛋白包括沉默信息调节因子

SIRT

)

1

-

7

,

是烟酰胺腺

2

吟二核昔酸

(

nicotbambeadenbe

dinuclotide

,

NAD

+

)

依赖性组蛋白脱乙酰酶

(

histone

degcetylaso

,

HDAC

)

1

哺乳动物中

SIRT1

-7

具有不

收稿日期

2018-07-03

修回日期

2018-12-24

基金项目

国家自然科学基金

资助

项目

(

81360102

);

云南省卫生厅人才培养计划项目

(

D-

201203

);

云南省科技厅后备人才培养计划项目

(

2013HB084

)

作者简介

翟江燕

(

1993

-)

山西晋

在读硕士研究生

E-mail

juepiane/ianyyan@

163.

com

通信作者'沈涛

E-mail

ts902@

126.

com

引文格式

翟江燕

沈涛

-SIYT2

在神经系统疾病中作用的研究进展

&

J

•东南大学学报

(

医学版

)

,

2019

,

38

(

3

)

517-521-

-

518

-

东南大学学报

医学版

2019

6

38

3

同的亚细胞定位

且生理功能不同

其中

分布于细胞

核的有

SIRT1

SIRT6

SIRT7

分布于线粒体的有

SIRT3

SIRT4

SIRT5

SIRT2

主要存在于细胞质

此外,核因子

k

B

NF-

k

B

的核易位是神经炎症的关

&

15

7

'

AGK2

可显著抑制

LPS

刺激的

NF-

k

B

从胞

质溶胶转移到细胞核

提示

th

可以通过调节

NF-B

SIRT1

~3

的去乙酰化酶活性较强

SIRT4

~7

的去乙酰化酶活性较弱或检测不到&

2

达'

SIRT4

主要

表现

ADP-

核糖基转移酶活性

SiNuin

可维持细胞内

环境稳态

抑制肿瘤发生

并对机体能量代谢及线粒体

的核易位来介导神经炎症

sirth

抑制剂作用后

LPS

诱导的

TUNEL

信号

凋亡样损伤的标记物

增加也会

减轻

;LPS

诱导活性含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解

cystinyt

aspartate

specific

proteinase

Caspase

B/x

BCL-2

同源的水溶性相关蛋白

的水平增加也

功能具有重要调节作用

SIRT2

在多种重要的生命活动包括细胞周期调

细胞衰老

肿瘤发生

神经变性

脂肪分化

能量代

谢以及氧化应激反应等过程中起到关键作用

&

4

'

者主要

SIRT2

在神经系统疾病中的作用及研究现状

予以综述

1

SIRT2

的结构及定位

人类

sirta

基因定位于染色体

19q13.2

389

氨基酸组成

全长

21

kb

17

个外显子

其催化中心

323

个氨基酸

由保守性相对较低的小结构

(由锌指

结构和螺旋结构组成

和保守性相对较高的大结构域

1

个经典的

Rossmann

折叠结构域

构成

&

SIRT2

主要定位在细胞质中

也可在

G

2/

M

期迁

移到胞

核中对赖氨酸组蛋白

H4

进行去乙酰化修饰

SIRT2

在组织和器官中可广泛表达

尤其在包括脑

、肌

肝脏

睾丸

胰腺

肾脏和小鼠脂肪组织等与代谢相

关的组

中表达

此外

SIRT2

是中枢神经系统

CNS

Siwuin

家族中最丰富的成员

并且在骨髓细胞

中高度表达

[9

2

SIRT2

在神经

系统炎症中的作用

2.1

SIRT2

在脂多糖

LPS

神经炎症

中起关

键作用

现有的研究发现

SIRT2

LPS

诱导的神经炎症

中起关键作用

利用小鼠模型发现

当用

SIRT2

抑制剂

AGK2

独或联合高剂量

LPS

即每只小鼠

2

~25

#g

LPS

作用

后丄

PS

诱导的神经炎症有明显的减轻

10

其中

LPS

诱导的小胶质细胞

micmgOa

"活化是神经炎症的主要

事件

相关研究表明小胶质细胞的激活在神经退行性

疾病中起关键作用

且研究显示

小胶质细胞在静息

状态时呈分支状

在活化时呈微小变形虫状

11

LPS

可诱导

CDllb

所有脑区域包括大脑皮质和海马的小

胶质细胞活化的标志物

信号的增加&

12

3

'

AGK2

作用后

小鼠大脑中大部分小胶质细胞呈分支状

(表

AGK2

可明显抑制

LPS

诱导的小胶质细胞活化

14

会被阻断

10

这都提示

SIRT2

可促进

LPS

诱导的神

经炎症和脑损伤

但另有研究显示

SIRT2

LPS

诱导的神经炎症

存在抑制作用

SIRT2

---

小鼠中

用较低浓度

LPS

即每只小鼠约

0.2

#g

LPS

作用后

LPS

诱导的神经

炎症的发生明显增强

18

提示

SIRT2

抑制

LPS

诱导

的神经炎症作用

这种

SIRT2

在炎症中作用的不一致性可能是由于

不同剂量

LPS

诱导的神经炎症激活的信号通路不同而

引发

因此

利用

SIRT2

作为降低多发性神经炎症和

一些神经疾病发生的新治疗靶标时需考虑剂量及炎症

局部微环境等多种因素

2.2

SIRT2

抑制剂

AK7

帕金森

PD

具有

神经

保护作用

PD

是神经退行性运动障碍疾病

胺神经

元的丢失和

质致密部存活神经元胞质内包

含体路

小体

Lewy

bodies

LBs

为特征

!

-

突触蛋白

alpha

synuclein

a-syn

LBs

的主要蛋白成分

AK7

是一

种大脑渗

性的小分子化合物,可选

性抑制

SIRT2

而对

SIRT1

SIRT3

不具有抑制活性

已有相关研究

表明

AK7

PD

模型中具有神经保护作用

[19

在体外

,

AK7

可改善

-突触核蛋白毒性

并防止

体内

1

-甲基

-

4

-苯基

-1

2

,

3

,

6

-四氢毗睫

1-

methyl-

4-

phenyl-

1

,

2

,

3

,

6

-

tetrahydropy/dbie

,

MPTP

"诱导的多

胺耗竭和多

胺神经元损失

研究发现

AK7

处理

分化的

LUHMES

细胞后

可使胺能神经元

主要是多

巴胺

免受

-

syn

诱导的神经毒性作用;对

MPTP

小鼠

模型全身施用

AK7

可促进胺能神经元的长期存

并保留其功能

MPTP

处理小鼠模型中发现,

AK7

挽救了

MPTP

诱导的纹状体多巴胺和代谢物

9

基苯乙酸

dihydroxyphenylacetic

acid

,

DOPAC

的损失

并且

MPTP

注射

90

mW

AK7

处理的动物的纹状

体中检测到

MPP

+

MPTP

的活性毒性代谢物

水平升

提示

AK7

可能具有更强的神经保护作用来克服

MPTP

处理小鼠模型中

MPP

+

增加的神经毒性

表明

翟江燕

.

SIRT2

在神经系统疾病中作用的

研究

进展

s

)

2

抑制在

PD

病理生理学中具有关键作用

并为临

-519

-

脂肪细胞分化标志基因增强子结合蛋白

(

CCAAT

,

C/EBPa

)

及过氧化物酶体增殖因子活化受

(

peroxisome

p

liferators

-

activated

receptor

-

,

PPAR

-)

表达显著增加

与此同时

FOXO1

乙酰化水

床上

PD

神经退行性疾病神经保护剂的选择提供了理

论基础

2

-

3

SIRT2

可参与调节抑郁行为

近年来

抑郁症及其并发症的发病率越来越高

抑郁症的高危发展严重影响了人类的正常生命活动

平增加

导致

FOXO1

乙酰化产物增多

进而使

Ser-

253

磷酸化增加

22

(这提示

S

的激活剂在肥胖治疗中

对社会造成了极大的危害

目前研究显示海马

SIRT2

可能参与抑郁行为的分子调控机制

在慢性不可预测压力

(

chronic

unpredictable

可能成为新的手段

3.2

SIRT2

抑制可限制脂肪酸

化和能

量消耗

营养物过多会使肥胖加重

诱导脂肪细胞肥大

,

stress

,

CUS

)

处理

21

d

后的大鼠模型中

可观察到海马

SIRT2

显著降低

表明慢性应激与

SUT2

具有相关

20

为了探讨

SIRT2

抑制对抑郁症相关行为的影

Tenovb-D3

(

sirtt

的一种新型小分子抑制剂)处

理大鼠

,

14

d

后海马中

sirtt

的表达随着

Tenovin-D3

量的增加而逐渐下降

且大鼠发生抑郁样行为和海马

神经受损

分别向海马内显微注射

Ad-SIRT2-GFP

(

SIRT2

的绿色荧光蛋白)和

Ad-

GFP

(

不含

SIRT2

的绿

色荧光蛋白

)

观察到

Ad-

SIRT2-

GPF

组海马组织中

SIRT2

的表达增加

同时

CUS

诱导的大鼠抑郁样行为

得到改善,且神经形成得到促进

当再次用

X-

寸线破

坏神经后

Ad-

SIRT2-GFP

抗抑郁作用消失

提示海马

SIRT2

可能通过调节神经发生而参与调节抗抑郁样

行为

改变海马中

SUT2

具有抗抑郁症的治疗前景

3

SIRT2

在脂质代谢中的作用

3

-

1

SIRT2

可参与调节脂肪细胞分化

叉形头转录因子的

0

亚型

(

forkhead

transc/ption

factors

of

the

o

class

FOXO)

Forkhead

蛋白家族的一■-

个亚群

在哺乳动物中由

4

个不同的基因编码

(

FOXO1

FOXO3

FOXO4

FOXO6

)

组成

FOXO1

FOXO

家族中发现最早的成员之一

是胰岛

素信号通路的关键因子之一,

FOXO1

可通过乙酰化及

磷酸化作用促进脂肪细胞的分化

21

(研究发现,

SIRT2

是脂肪细胞中最丰富的

S/tuin

可通过调节

FOXO1

乙酰化/去乙酰化活动

从而调节脂肪细胞的

分化

并可能在控制脂肪组织质量和功能中也发挥着

相应的作用

已有研究报道

利用芯片技术及实时定量

PCR

检测到脂肪组织及前脂肪细胞中

SIRT2

mRNA

平分别比

SIRT1

SIRT3

4~5

倍及

6-7

通过

构建

SUT2

过表达的

3T3-L1

稳定细胞系发现

,

3T3P1

细胞前脂肪细胞分化受到抑制

FOXO1

去乙酰化产

物增多

从而抑制脂肪细胞形成

在构建敲除

SIRT2

3T3-L1

稳定细胞系的研究中发现

脂肪细胞形成增

可促进胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受的发展

证据表

明,人类肥胖患者和肥胖小鼠模型内脏脂肪组织的氧

结合能力较差。

由于慢性和过度营养消耗,机体内原

先存在的脂肪组织脉管系统不能满足机体的氧需求

导致脂肪组织产生扩张来应对机体的低氧状

23

(在哺乳动物中

氧利用率的下降与低氧诱导因

(

hypoxia

-

inducible

factor

,

HI

)

二聚体

(

HI1

a

HIF2a

HIL3a

HI1&ARNT

亚基)的形成直接相

HI

依赖性靶基因可介导机体对低氧环境下的许

多适应性反应

包括促进血管生成和细胞存活

改变细

胞代谢等

(

在肥胖患者和肥胖小鼠模型的脂肪细胞中

均发现

HIla

蛋白累积

24

O

HUa

缺失的脂肪细

胞核中可见

SUT2

明显分布

同时伴随

SIRT2

的底物

过氧化物酶体增殖活化受体-辅助活化因子

1

a

(

a

subunit

of

pe

xisome

pmliferators

-

activated

receptor

-

-

coactivator-

1

,

Pgcla

)

去乙酰化增强

Pgcla

的乙酰化

状态是其转录共激活功能的关键决定因素

低氧导致

HU

a

活化可负调节

SIRT2-Pgc1a

调节轴

通过抑

SIRT2-NAD

+

Pgcl

a

去乙酰化的调节

使脂肪氧

化及线粒体生物合成降低

最终导致脂肪代谢异常及

由此引发的包括葡萄糖不耐受

胰岛素抵抗

糖尿病性

心肌病等肥胖并发症

25

(

3

-

3

SIRT2

制可

降低神经细胞固醇

合成

近期一系列研究表明胆固醇在神经元中的累积具

有不利影响

,

并证实神经元胆固醇(或其他

醇物质

)

的降低可促进神经保护

26

在亨廷顿病

(

Huntington

dRease

,

HD

)

的纹状体神经元模型中

SIRT2

抑制剂

(

AK-1

AGK2

)

对其进行化学处理后

发现

SIRT2

抑制导致负责固醇生物合成的

RNAs

水平显著下调,

且固醇调节元件结合蛋白进

(

St

-

regulto

element

binding

p

teins2

,

SREBP-

2

)

的核转运明显减少

大量

SREBP9

靶基因的表达下调

细胞固醇水平降低

SIRT2

的抑制可降低神经细胞固醇合成

SREBP-

2

SUT2

对代谢作用的关键介质

27

(

-520

-

东南大学学报

医学版

2019

6

38

3

4

SIRT2

对细胞存活

凋亡的影响

细胞死亡可分为细胞凋亡和细胞坏死两种过程。

细胞凋亡时会发生细胞质萎缩

核固缩

Caspases

活性

PD

模型中具有神经保护作用;海马中

SIRT2

可能

通过调节神经发生而参与调节抗抑郁样行为

;

SIRT2

可通过调节

FOXO1

乙酰化/去乙酰化活动

从而调节

脂肪细胞的分化;

SIRT2

抑制也可限制脂肪酸的氧化

和能量消耗;抑制

SIRT2

对不同细胞的存活率具有不

同的调节作用

SIRT2

是程序化坏死的一个重要调控

增加,最终细胞裂解

细胞坏死早期被认为是被动的

发生过程

目前越来越多的证据表明,一些细胞坏死

过程是机体主动性的自我调控过程

属于程序性死亡

过程

例如细菌和病毒感染

各类神经退行性疾病等

因子

是防止坏死性受伤中一个有

希望

的药物作用目

目前

在以上这些作用过程中

SIRT2

的具体调控

研究表明

SIRT2

对程序性坏死

RIP1/RIP3

信号通路具

机制还待进一步的研究

而且针对

SIRT2

在生命活动

有调节作用

RIP1

分子上存在一个乙酰化位点

RIP1

分子乙酰化时

,

RIP1

RIL3

的相互作用会被抑

SIRT2

可把乙酰化的

RIP1

分子去乙酰化

然后作

为组成成分结合到

RIP3

RIP1-RIP3

复合物的形

成具有重要作用

28

因此

t2

是程序化坏死的一个

重要调控因子

是防止坏死性受伤中一个有希望的药

物作用目标

29

但不同的研究报道显示

,

SIRT2

对细胞存活及凋

亡的影响具有细胞类型的差异性

例如在猪血管内皮

细胞系

porcine

vascular

endothelial

cell

,

PIEC

分别

SIRT2

抑制剂

AGK2

SIRT2

siRNA

处理细胞后

通过细胞损伤

乳酸脱氢酶法

LDH

实验发现,

SIRT2

抑制剂导致细胞内

LDH

活性降低,细胞外

LDH

活性增加

并伴细胞内

ATP

水平发生明显下降及细胞

的线粒体去极化&

29

'(

SIRT2

siRNA

处理的

PC12

胞模型中

沉默

SIRT2

后可导致

PC12

细胞中

ATP

平的显著降低

并可显著增加

PC12

细胞的坏死但不

影响细胞的自噬

30

在神经胶质瘤细胞模型中

流式

细胞术的

Annexin

V

测定和半胱氨酸蛋白酶达免疫染

色的测定结果均显示对

SIRT2

的化学抑制或

siRNA

C6

-3

依赖性细胞凋亡

31

然而研究表明

在乳腺癌细胞

中,通过施用纳摩尔级别

SIRT2

性抑制剂

TM

,

在一定程度上抑制乳腺癌细胞的增

与肿瘤生长

,并

延长患病小鼠的生存期,其主要作用机制是,

TM

可以

促进原癌基因蛋白

cellular-

myelocytomatosis

viral

on-

cogene

,

C-MYC

降解

引起

G

°/

G

i

期细胞周期阻滞

32

O

SIR-

这种对细胞存活的影响使针对其活性开发

药物成为可能

但究竟是激活还是抑制

SIRT2

的活性

可能存在细胞异质性

5

结论与

展望

SiNuin

家族的其他成员相比,

SIRT2

有着更为

诱人的作用以及调控机制

比如

SIRT2

LPS

诱导

的神经炎症中具有相对性的作用

SIRT2

抑制剂

AK7

过程中的其他未知作用及

在机制

,

仍有待进一步的

研究和发现

这将对我们更深地理解生物学具有重要

意义

另外,

SIRT2

可作为药物靶点

对治疗人类多种

疾病(包括肿瘤

神经系统性疾病以及抑郁症等)具有

非常重要的意义

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LIY

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cyclo

regum/on

and

celt

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of

BV2

micggOa

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+

and

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dis

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ZHAN

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regulates

miem-

tubuee)tabieieation

in

diabetic

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WANG

F

,

TONG

Q.

SIRT2

suppresses

adipocyte

dUferenhakon

by

deacetymting

FOXO1

and

enhancing

FOXOll

repressive

interaction

with

PPARgamma

[

J

]

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Mot

Biot

Cel

t

,

2009

,

20

(

3

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801-808.

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]

CIARLO

E

,

HEINONEN

T

,

THEROUDE

C

,

et

al.

SiNuin

2

dw

ficiency

increases

bacterial

phagocytosis

by

macrophages

and

protects

from

chronic

stphylococcai

infection

&

J

].

Front

Im-

munoe,

2017,8

1037.

[

10

]

WANG

B

,

ZHANG

Y

,

CAO

W

,

et

at.

SIRT2

pPys

significant

roles

in

Lipopolysaccha/des-

induced

neumiiOlammakon

and

beain

mice

[

J

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.Neueochem

Re)

,

2016

,

41

(

9

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,

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V

H

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J

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Review

actWakon

pat-

翟江燕

-

SIRT2

在神经系统疾病中作用的

研究

进展

teensoemiceogeiaand

theieidentieication

in

thehuman

beain

&

J]

.

Neu

pathol

Appt

Neu

bUl

,

2013

,

39

(

1

)

3P8.

-

521

-

fe

ntiation

th

ugh

FoxOl

acetylLon/deacetylLon

[

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Cell

m'taboeism

,

2007

,

6

(

2

)

105

-

114.

[

23

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WOOD

I

S

,

DE

HEREDIA

F

P

,

WANG

B

,

el

al.

Cellular

hy-

&

12

]

LIU

T

,

ZHANG

T

,

YU

et

al.

Adjudin

p

Wets

against

cere-

beaeischemiaeepeeeusion

inoueybyinhibition

oeneueoineeam-

mation

and

blood-brain

bar

/

er

disruption

&

J

]

.

J

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inUam-

poiiaand

adiposetis

uedyseunction

in

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s

uehypoiiain

obesityand

mation

,

2014

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11

107.

[

13

]

HAN

Z

,

SHEN

F

,

HE

Y

,

el

al.

Activation

X

alpha-

7

nicotibo

insulin

resistance

[

J

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.

Inl

J

Obes

(

Lond

)

,

2009

,

33

(

1

)

:

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[

25

]

KRISHNAN

J

,

DANZER

C

,

SIMKA

T

,

yobesity

acetyechoeineeeceptoeeeducesischemicsteokeinoueytheough

reduction

of

p

-

inUammatorg

mac

phages

and

oxidative

stress

[

J

]

.PL

One

,

2014

,

9

(

8

)

e105711.

a

s

ociated

Hie1aepha

actieation

in

adipocyteseesteictsea

t

y

[

14

]

CHEN

WU

D

,

DIYG

X

,

el

al.

SIRT2

is

required

for

lip

o-

lysaccharide-

induced

activation

of

BV2

mic

glia

&

J

].

Neu

-

eepoet

,

2015

,

26

(

2

)

88-93.

[

15

]

LI

W

,

CHEN

Z

,

YAN

M

,

el

al.

The

protective

l

X

isorham-

netin

on

human

brain

mic

vascular

endothelial

cells

f

m

cy

­

totoxicity

induced

by

methylglyoxal

and

oxyyen-

glucose

depri-

ration

J]

.

J

Neu

chem

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2016

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136

(

3

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neu-

eogenicpotentiaeoeasteocytesiseegueated

byineeammatoeysig-

nLs

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ration

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plys

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significant

eoee

in

maintainingthe

sueeieaeand

eneegymetaboeism

oe

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NIEH

,

CHEN

H

,

HAN

J

,

ingoeSIRT2

induces

cell

death

and

a

decrease

in

the

intracellular

ATP

level

of

PC12

ce

s

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SIRT2-

se

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inhibito

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吴寅华)

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