2024年5月15日发(作者：西门振锐)
5-氟尿嘧啶在小鼠结肠癌模型中的药效与毒性评价研究
唐雪莲;付京花;PARK Hyun;杨新颖
【摘 要】为探讨5-氟尿嘧啶的药效、毒性与给药剂量之间的关系,采用BALB/c小
鼠来源的CT26结肠癌细胞株构建小鼠结肠癌模型,分别给予10、20、30和50
mg/kg剂量的5-氟尿嘧啶,分析其抗肿瘤效果、对小鼠体质量的影响和死亡率等指
标.结果表明,5-氟尿嘧啶的体内抑瘤效果及毒性与剂量密切相关.综合分析评价各指
标,认为20～ 30 mg/kg剂量的5-氟尿嘧啶较适合于小鼠结肠癌模型中的药效评
价.%To investigate the relationship of anticancer effects, toxicity and dose,
tumor syngeneic models were made from murine colorectal
adenooarcmoma cell line CT26 derived from BALB/c mice. Mice were
treated with various doses (10, 20, 30 and 50 mg/kg) of 5-fluorouracil (5-
FU) , and the indexes were analyzed, including the anti-tumorigenic effects,
body mass and mortality of mice. The results showed that the efficacy and
toxicity of 5 -FU was closely related to the doses, and the proposal dose
was 20 - 30 mg/kg which may be the optimal dose for drug research in
tumor syngeneic model of mice.
【期刊名称】《华南农业大学学报》
【年(卷),期】2012(033)004
【总页数】4页(P535-538)
【关键词】5-氟尿嘧啶;药效;毒性;结肠癌
【作 者】唐雪莲;付京花;PARK Hyun;杨新颖
【作者单位】华南农业大学动物科学学院,广东广州510642;华南农业大学动物科
学学院,广东广州510642;韩国圆光大学医学院,全罗北道益山 570749,韩国;中国科
学院上海药物研究所,上海201203
【正文语种】中 文
【中图分类】R73-3
结肠癌是世界上致死率较高的疾病之一.在美国，结肠癌在癌症病人的死亡率中位
居第二位［1-2］.尽管5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、依立替康等有一定的毒性，但它
们仍然是临床常用的几种抗结肠癌药物［3-5］.在抗肿瘤新药研究中，体内试验是
必要的.5-氟尿嘧啶常被用作阳性药来间接评价新药的药效，但不同研究者采用5-
氟尿嘧啶作为阳性药时使用的药物剂量不一［6-8］.剂量不同，5-氟尿嘧啶的药效
与毒性差异很大，若试验中选用的剂量不合适，可能会因药效不好或毒性过大引起
动物死亡率过高进而发挥不了阳性药的对照效果.本文对5-氟尿嘧啶在小鼠结肠癌
模型中的药效与毒性进行研究，评价5-氟尿嘧啶的药效和毒性与给药剂量之间的
关系，得到适合的剂量，以期为5-氟尿嘧啶在体内结肠癌模型研究中作为阳性药
时的剂量选择提供参考.
1 材料与方法
1.1 试剂与材料
细胞培养试剂为Invitrogen公司(美国)产品，5-氟尿嘧啶(Sigma公司，美国)用无
菌生理盐水配制，其他常规化学试剂均为Sigma公司(美国)产品.
1.2 细胞培养
BALB/c小鼠来源的CT26细胞株购自韩国细胞库(the Korean Cell Line Bank，
韩国，首尔).采用含体积分数为10%胎牛血清的RPMI1640培养液于37℃ 体积分
数为5%的CO2培养箱培养，培养液中含青霉素(100 U/mL)和链霉素(100
μg/mL).
1.3 动物及分组
动物试验在韩国圆光大学医学院实验动物中心进行.5周龄雌性BALB/c小鼠50只
(SPF级，购自Orient Bio.公司，韩国，首尔).按后续试验操作，随机分为5组.
1.4 小鼠体内结肠癌模型的制备及药物效果观察
小鼠皮下结肠癌模型参考文献［9］方法制备.取培养的CT26细胞用无血清
RPMI1640调整为2×103μL-1注射于小鼠右前腋下的皮下部位，观察肿瘤的生长
情况，待1周后各组肿瘤直径为4～5 mm时，将荷瘤小鼠随机分为5组;1组为
空白对照组，腹腔注射生理盐水，每日1次，连续5 d;另外4组按体质量分别腹
腔注射10、20、30、50 mg/kg的5-氟尿嘧啶，每日1次，连续5 d.定期称小
鼠体质量，给药前一天记为第0天，第0天的荷瘤小鼠的体质量为初始体质量，
不同天数的体质量变化率根据公式 ［(测定体质量/初始体质量)×100%］计算.每
隔3 d用游标卡尺测量肿瘤的直径，按照公式(长×宽2)/2计算肿瘤体积，待对照
组肿瘤直径为15 mm时［10］，将所有小鼠用乙醚麻醉后，分离肿瘤，摘取肺、
脾、胸腺、肝称质量，用体积分数为10%的甲醛固定后，石蜡包埋，切片，HE染
色，显微镜下观察肿瘤及各组织的形态学变化.
1.5 数据处理与统计学分析
所有数据采用“平均值±标准误”表示.统计学检验采用SPSS 12.0软件包单因素
方差分析处理.
2 结果
2.1 5－氟尿嘧啶抗肿瘤效果
在小鼠体内结肠癌模型中，5-氟尿嘧啶表现出剂量依赖性抗肿瘤效果(图1)，10
mg/kg剂量组有一定的抑制趋势，但效果不显著;20和30 mg/kg剂量组与对照
组相比差异显著，尤其是30 mg/kg组，在第15天时，抑瘤率达56%.50
mg/kg组的肿瘤体积与给药前相比几乎没有变化，其抑制效果最显著.从肿瘤切片
的结果也可观察到相似的结果，10 mg/kg组与空白组相似，20 mg/kg组肿瘤细
胞主要聚集于肿瘤块周围，中央的细胞大部分坏死，30和50 mg/kg组坏死面积
更大(图2).
图1 5-氟尿嘧啶抗肿瘤效果Fig.1 Anti-tumor effects of 5-fluorouracil in mice
2.2 5－氟尿嘧啶对小鼠体质量和存活率的影响
从表1中可以看出，空白组体质量在试验期间比较接近初始体质量，而10和20
mg/kg组体质量有所增加;30 mg/kg组先减少，后恢复到接近初始体质量;50
mg/kg组小鼠从第8天开始出现死亡，至第10天仅有2只小鼠存活，但状态特
别差，体质量大幅下降，此时处死取样，用作切片分析.
表1 小鼠体质量变化率及死亡率1)Tab.1 Changes in body mass and mortality
of mice1)n=10，给药前一天为第0天，第0天的荷瘤小鼠的体质量为初始体质
量，不同天数的体质量变化率根据公式(测量体质量/初始体质量×100%)进行计算.
处理体质量变化率死亡率/%对照组 100.00±5.97 100.31±5.00 101.77±4.15
101.81/%第0天 第3天 第5天 第8天 第10天 第12天 第15天.16
68.90±1.05 100±4.71 102.87±3.98 102.30±6.18 101.86±6.95 0 10 mg/kg组
100.00±2.71 101.01±2.98 101.06±2.86 103.18±3.97 105.03±4.23
107.06±4.84 106.32±6.42 0 20 mg/kg组 100.00±2.68 101.39±3.25
100.93±2.98 102.28±3.81 105.72±3.34 108.00±3.98 109.94±6.28 0 30
mg/kg组 100.00±2.93 99.21±2.52 97.04±2.78 84.68±3.67 88.80±6.60
97.08±7.31 102.18±5.82 0 50 mg/kg组 100.00±2.74 100.04±2.82
92.35±2.16 74.23±3
2.3 5－氟尿嘧啶对小鼠各组织的毒性
肺、脾、胸腺、肝等各组织的质量指数见表2.除50 mg/kg组外，肺和肝的质量
变化不大，但脾和胸腺指数却有明显改变.组织切片染色结果发现，除50 mg/kg
组有轻度的炎症损伤外，各组的肺的病理变化很小(图2).脾和胸腺在10和20
mg/kg组没有变化，但在30和50 mg/kg组有明显的淋巴坏死及淋巴数目减少
的变化(图2).肝脏的病理变化最明显，即使在10 mg/kg组也有局部的炎性渗透，
其他组更加明显，50 mg/kg组炎性渗透范围更大甚至出现坏死(图2).
图2 小鼠肿瘤及不同组织HE染色结果Fig.2 Representative images following
hematoxylin and eosin(HE)staining of tumor and the tissues in mice
3 讨论
表2 小鼠各脏器质量变化1)Tab.2 Mass changes of the tissues of mice1)除50
mg/kg组n=2外，其余各组n=10;脾(胸腺)指数=［脾(胸腺)质量 ×1 000］/
［体质量 ×10］;* 示与对照组比较0.05水平差异显著，＊＊示与对照组比较0.01
水平差异极显著，t检验.0.18±0.01 1.18±0.29 0.21±0.03 1.26±0.14 10 mg/kg
组 0.19±0.02 1.24±0.19 0.19±0.05 1.24±0.10 20 mg/kg组 0.18±0.02
1.32±0.22 0.18±0.05 1.29±0.16 30 mg/kg组 0.19±0.04 2.03±0.47＊＊
0.11±0.03＊＊ 1.31±0.10 50 mg/kg组 0.14±0.02＊＊ 4.30±0.38＊＊
0.05±0.01＊＊ 1.01±0.18/g对照组组别 m肺/g 脾指数 胸腺指数 m肝*
体内试验在抗肿瘤新药研究中非常必要，癌症的临床治疗，5-氟尿嘧啶常被用作
阳性药来间接评价新药的药效.剂量不同，5-氟尿嘧啶的药效与毒性差异很大，若
试验中选用的剂量不合适，可能会因药效不好或毒性过大引起动物死亡率过高进而
发挥不了阳性药的对照效果.
本研究结果发现5-氟尿嘧啶的体内抑瘤效果与剂量密切相关，毒性也是如此.10
mg/kg剂量的抑瘤效果较差.50 mg/kg剂量抑瘤效果最好，但毒性特别大，动物
的死亡率高，不适合使用.从抑瘤效果看30 mg/kg剂量比20 mg/kg剂量好，但
从体质量变化方面比较，20 mg/kg剂量体质量呈增长趋势，30 mg/kg剂量先下
降后增长，且30 mg/kg剂量对脾、胸腺及肝脏等组织有影响，说明30 mg/kg
剂量的毒性仍然较大.20 mg/kg剂量抑瘤率虽然较差，但体质量及组织变化很小，
尤其是对免疫系统几乎没影响，因此有利于动物利用自身的免疫系统抵抗肿瘤.以
上结果表明20～30 mg/kg剂量的5-氟尿嘧啶较适合于小鼠结肠癌模型中的药效
评价.关于5-氟尿嘧啶在其他小鼠抗癌模型中剂量的应用也有不同报道.Cusack等
［11］在人结肠癌细胞株LoVo裸鼠结肠癌模型中采用5-氟尿嘧啶作为阳性药，
其剂量为33 mg/kg，腹腔注射，每周2次，整个试验周期为32 va等
［12］在人结肠癌细胞株SW-620的裸鼠模型中同样采用了5-氟尿嘧啶作为阳性
药，其剂量为20 mg/kg，分别在试验的第 4、8、12、16 天腹腔注射，每天1
次.Houghton等［13］对包括5-氟尿嘧啶在内的几种抗肿瘤药物在小鼠抗癌模型
中的效果及毒性进行了评价，结果发现5-氟尿嘧啶的最大耐受量是50
mg/等［14］在人结肠癌细胞株 HCT-116裸鼠肿瘤模型研究中也采用
了50 mg/kg的剂量.Harris等［15］在人结肠癌细胞株HT29裸鼠肿瘤模型研究
中采用了65 mg/kg的剂量.这些文献报道的剂量与本文有差异主要是因为所采用
的动物模型、5-氟尿嘧啶来源以及使用方法不同等因素造成.总之，在试验时，应
该根据具体情况合理选择药物的剂量，才能很好地起到阳性药的作用.
参考文献
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2024年5月15日发(作者：西门振锐)
5-氟尿嘧啶在小鼠结肠癌模型中的药效与毒性评价研究
唐雪莲;付京花;PARK Hyun;杨新颖
【摘 要】为探讨5-氟尿嘧啶的药效、毒性与给药剂量之间的关系,采用BALB/c小
鼠来源的CT26结肠癌细胞株构建小鼠结肠癌模型,分别给予10、20、30和50
mg/kg剂量的5-氟尿嘧啶,分析其抗肿瘤效果、对小鼠体质量的影响和死亡率等指
标.结果表明,5-氟尿嘧啶的体内抑瘤效果及毒性与剂量密切相关.综合分析评价各指
标,认为20～ 30 mg/kg剂量的5-氟尿嘧啶较适合于小鼠结肠癌模型中的药效评
价.%To investigate the relationship of anticancer effects, toxicity and dose,
tumor syngeneic models were made from murine colorectal
adenooarcmoma cell line CT26 derived from BALB/c mice. Mice were
treated with various doses (10, 20, 30 and 50 mg/kg) of 5-fluorouracil (5-
FU) , and the indexes were analyzed, including the anti-tumorigenic effects,
body mass and mortality of mice. The results showed that the efficacy and
toxicity of 5 -FU was closely related to the doses, and the proposal dose
was 20 - 30 mg/kg which may be the optimal dose for drug research in
tumor syngeneic model of mice.
【期刊名称】《华南农业大学学报》
【年(卷),期】2012(033)004
【总页数】4页(P535-538)
【关键词】5-氟尿嘧啶;药效;毒性;结肠癌
【作 者】唐雪莲;付京花;PARK Hyun;杨新颖
【作者单位】华南农业大学动物科学学院,广东广州510642;华南农业大学动物科
学学院,广东广州510642;韩国圆光大学医学院,全罗北道益山 570749,韩国;中国科
学院上海药物研究所,上海201203
【正文语种】中 文
【中图分类】R73-3
结肠癌是世界上致死率较高的疾病之一.在美国，结肠癌在癌症病人的死亡率中位
居第二位［1-2］.尽管5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、依立替康等有一定的毒性，但它
们仍然是临床常用的几种抗结肠癌药物［3-5］.在抗肿瘤新药研究中，体内试验是
必要的.5-氟尿嘧啶常被用作阳性药来间接评价新药的药效，但不同研究者采用5-
氟尿嘧啶作为阳性药时使用的药物剂量不一［6-8］.剂量不同，5-氟尿嘧啶的药效
与毒性差异很大，若试验中选用的剂量不合适，可能会因药效不好或毒性过大引起
动物死亡率过高进而发挥不了阳性药的对照效果.本文对5-氟尿嘧啶在小鼠结肠癌
模型中的药效与毒性进行研究，评价5-氟尿嘧啶的药效和毒性与给药剂量之间的
关系，得到适合的剂量，以期为5-氟尿嘧啶在体内结肠癌模型研究中作为阳性药
时的剂量选择提供参考.
1 材料与方法
1.1 试剂与材料
细胞培养试剂为Invitrogen公司(美国)产品，5-氟尿嘧啶(Sigma公司，美国)用无
菌生理盐水配制，其他常规化学试剂均为Sigma公司(美国)产品.
1.2 细胞培养
BALB/c小鼠来源的CT26细胞株购自韩国细胞库(the Korean Cell Line Bank，
韩国，首尔).采用含体积分数为10%胎牛血清的RPMI1640培养液于37℃ 体积分
数为5%的CO2培养箱培养，培养液中含青霉素(100 U/mL)和链霉素(100
μg/mL).
1.3 动物及分组
动物试验在韩国圆光大学医学院实验动物中心进行.5周龄雌性BALB/c小鼠50只
(SPF级，购自Orient Bio.公司，韩国，首尔).按后续试验操作，随机分为5组.
1.4 小鼠体内结肠癌模型的制备及药物效果观察
小鼠皮下结肠癌模型参考文献［9］方法制备.取培养的CT26细胞用无血清
RPMI1640调整为2×103μL-1注射于小鼠右前腋下的皮下部位，观察肿瘤的生长
情况，待1周后各组肿瘤直径为4～5 mm时，将荷瘤小鼠随机分为5组;1组为
空白对照组，腹腔注射生理盐水，每日1次，连续5 d;另外4组按体质量分别腹
腔注射10、20、30、50 mg/kg的5-氟尿嘧啶，每日1次，连续5 d.定期称小
鼠体质量，给药前一天记为第0天，第0天的荷瘤小鼠的体质量为初始体质量，
不同天数的体质量变化率根据公式 ［(测定体质量/初始体质量)×100%］计算.每
隔3 d用游标卡尺测量肿瘤的直径，按照公式(长×宽2)/2计算肿瘤体积，待对照
组肿瘤直径为15 mm时［10］，将所有小鼠用乙醚麻醉后，分离肿瘤，摘取肺、
脾、胸腺、肝称质量，用体积分数为10%的甲醛固定后，石蜡包埋，切片，HE染
色，显微镜下观察肿瘤及各组织的形态学变化.
1.5 数据处理与统计学分析
所有数据采用“平均值±标准误”表示.统计学检验采用SPSS 12.0软件包单因素
方差分析处理.
2 结果
2.1 5－氟尿嘧啶抗肿瘤效果
在小鼠体内结肠癌模型中，5-氟尿嘧啶表现出剂量依赖性抗肿瘤效果(图1)，10
mg/kg剂量组有一定的抑制趋势，但效果不显著;20和30 mg/kg剂量组与对照
组相比差异显著，尤其是30 mg/kg组，在第15天时，抑瘤率达56%.50
mg/kg组的肿瘤体积与给药前相比几乎没有变化，其抑制效果最显著.从肿瘤切片
的结果也可观察到相似的结果，10 mg/kg组与空白组相似，20 mg/kg组肿瘤细
胞主要聚集于肿瘤块周围，中央的细胞大部分坏死，30和50 mg/kg组坏死面积
更大(图2).
图1 5-氟尿嘧啶抗肿瘤效果Fig.1 Anti-tumor effects of 5-fluorouracil in mice
2.2 5－氟尿嘧啶对小鼠体质量和存活率的影响
从表1中可以看出，空白组体质量在试验期间比较接近初始体质量，而10和20
mg/kg组体质量有所增加;30 mg/kg组先减少，后恢复到接近初始体质量;50
mg/kg组小鼠从第8天开始出现死亡，至第10天仅有2只小鼠存活，但状态特
别差，体质量大幅下降，此时处死取样，用作切片分析.
表1 小鼠体质量变化率及死亡率1)Tab.1 Changes in body mass and mortality
of mice1)n=10，给药前一天为第0天，第0天的荷瘤小鼠的体质量为初始体质
量，不同天数的体质量变化率根据公式(测量体质量/初始体质量×100%)进行计算.
处理体质量变化率死亡率/%对照组 100.00±5.97 100.31±5.00 101.77±4.15
101.81/%第0天 第3天 第5天 第8天 第10天 第12天 第15天.16
68.90±1.05 100±4.71 102.87±3.98 102.30±6.18 101.86±6.95 0 10 mg/kg组
100.00±2.71 101.01±2.98 101.06±2.86 103.18±3.97 105.03±4.23
107.06±4.84 106.32±6.42 0 20 mg/kg组 100.00±2.68 101.39±3.25
100.93±2.98 102.28±3.81 105.72±3.34 108.00±3.98 109.94±6.28 0 30
mg/kg组 100.00±2.93 99.21±2.52 97.04±2.78 84.68±3.67 88.80±6.60
97.08±7.31 102.18±5.82 0 50 mg/kg组 100.00±2.74 100.04±2.82
92.35±2.16 74.23±3
2.3 5－氟尿嘧啶对小鼠各组织的毒性
肺、脾、胸腺、肝等各组织的质量指数见表2.除50 mg/kg组外，肺和肝的质量
变化不大，但脾和胸腺指数却有明显改变.组织切片染色结果发现，除50 mg/kg
组有轻度的炎症损伤外，各组的肺的病理变化很小(图2).脾和胸腺在10和20
mg/kg组没有变化，但在30和50 mg/kg组有明显的淋巴坏死及淋巴数目减少
的变化(图2).肝脏的病理变化最明显，即使在10 mg/kg组也有局部的炎性渗透，
其他组更加明显，50 mg/kg组炎性渗透范围更大甚至出现坏死(图2).
图2 小鼠肿瘤及不同组织HE染色结果Fig.2 Representative images following
hematoxylin and eosin(HE)staining of tumor and the tissues in mice
3 讨论
表2 小鼠各脏器质量变化1)Tab.2 Mass changes of the tissues of mice1)除50
mg/kg组n=2外，其余各组n=10;脾(胸腺)指数=［脾(胸腺)质量 ×1 000］/
［体质量 ×10］;* 示与对照组比较0.05水平差异显著，＊＊示与对照组比较0.01
水平差异极显著，t检验.0.18±0.01 1.18±0.29 0.21±0.03 1.26±0.14 10 mg/kg
组 0.19±0.02 1.24±0.19 0.19±0.05 1.24±0.10 20 mg/kg组 0.18±0.02
1.32±0.22 0.18±0.05 1.29±0.16 30 mg/kg组 0.19±0.04 2.03±0.47＊＊
0.11±0.03＊＊ 1.31±0.10 50 mg/kg组 0.14±0.02＊＊ 4.30±0.38＊＊
0.05±0.01＊＊ 1.01±0.18/g对照组组别 m肺/g 脾指数 胸腺指数 m肝*
体内试验在抗肿瘤新药研究中非常必要，癌症的临床治疗，5-氟尿嘧啶常被用作
阳性药来间接评价新药的药效.剂量不同，5-氟尿嘧啶的药效与毒性差异很大，若
试验中选用的剂量不合适，可能会因药效不好或毒性过大引起动物死亡率过高进而
发挥不了阳性药的对照效果.
本研究结果发现5-氟尿嘧啶的体内抑瘤效果与剂量密切相关，毒性也是如此.10
mg/kg剂量的抑瘤效果较差.50 mg/kg剂量抑瘤效果最好，但毒性特别大，动物
的死亡率高，不适合使用.从抑瘤效果看30 mg/kg剂量比20 mg/kg剂量好，但
从体质量变化方面比较，20 mg/kg剂量体质量呈增长趋势，30 mg/kg剂量先下
降后增长，且30 mg/kg剂量对脾、胸腺及肝脏等组织有影响，说明30 mg/kg
剂量的毒性仍然较大.20 mg/kg剂量抑瘤率虽然较差，但体质量及组织变化很小，
尤其是对免疫系统几乎没影响，因此有利于动物利用自身的免疫系统抵抗肿瘤.以
上结果表明20～30 mg/kg剂量的5-氟尿嘧啶较适合于小鼠结肠癌模型中的药效
评价.关于5-氟尿嘧啶在其他小鼠抗癌模型中剂量的应用也有不同报道.Cusack等
［11］在人结肠癌细胞株LoVo裸鼠结肠癌模型中采用5-氟尿嘧啶作为阳性药，
其剂量为33 mg/kg，腹腔注射，每周2次，整个试验周期为32 va等
［12］在人结肠癌细胞株SW-620的裸鼠模型中同样采用了5-氟尿嘧啶作为阳性
药，其剂量为20 mg/kg，分别在试验的第 4、8、12、16 天腹腔注射，每天1
次.Houghton等［13］对包括5-氟尿嘧啶在内的几种抗肿瘤药物在小鼠抗癌模型
中的效果及毒性进行了评价，结果发现5-氟尿嘧啶的最大耐受量是50
mg/等［14］在人结肠癌细胞株 HCT-116裸鼠肿瘤模型研究中也采用
了50 mg/kg的剂量.Harris等［15］在人结肠癌细胞株HT29裸鼠肿瘤模型研究
中采用了65 mg/kg的剂量.这些文献报道的剂量与本文有差异主要是因为所采用
的动物模型、5-氟尿嘧啶来源以及使用方法不同等因素造成.总之，在试验时，应
该根据具体情况合理选择药物的剂量，才能很好地起到阳性药的作用.
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