2024年5月20日发(作者：僪琴韵)
２０１０年第ｌ７卷第４期 化工生产与技术 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 。３５·
抗癫痫药物奥卡西平的合成
胡 伟 谢建伟ｔ 蒋祖林ｚ许建帼 谢 艳 叶冬菊
（１．衢州学院，浙江衢州３２４０００；
２．浙江九洲药业股份有限公司，浙江台州 ３１８０００）
摘要以１０一甲氧基一５Ｈ一二苯并［６｛，］氮杂革为原料，通过酰氯化、氨解、水解得到抗癫痫药
物奥卡西平。总收率达７２％左右，纯度大于９９％。在１０一甲氧基一５日一二苯并［６ｔ，】氮杂革酰
用量为２０ ｇ的情况下，氯化反应的优化条件为：温度１０５℃，反应时间３．５ ｈ，催化剂用量
７．２ ｇ．溶剂甲苯１４０ ｍＬ．反应收率在８６％左右。应用双（三氯甲基）碳酸酯替代光气，避免了
有毒危险性试剂的使用，工艺简洁、操作方便。
关键词奥卡西平；双（三氯甲基）碳酸酯；１０一甲氧基～５ 一二苯并ｆ６：／】氮杂革；酰氯化；合成
中图分类号ＴＱ４６３￣．５５ 文献标识码Ａ ＤｏＩ １０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１００６－６８２９．２０１０．０４．００１１
奥卡西平，英文名Ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ（ＯＣＢＺ），ＣＡＳ
登录号为２８７２１—０７—５，国外商品名为Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ；分子
式为Ｃｌ５Ｈ Ｎ２Ｏ２，化学名为１０一氧代一１０，１ｌ一二氢一
５Ｈ一二苯并『６，，】氮杂革一５一甲酰胺，英文化学名为
１ 实验部分
１．１试剂与仪器
１０一甲氧基一５Ｈ一二苯并［６ 氮杂革，质量分数
９８％；双（三氯甲基）碳酸酯，质量分数９８％；液氨，质
量分数９９％；均工业品。催化剂自制，其他试剂均为ＡＲ。
１ ０，１ ｌ－ｄｉｈｙｄｒｏ－１ ０一ｏｘｏ－５Ｈ—ｄｉｂｅｎｚ（６√’～ａｚｅｐｉｎｅ一５一
ｅａｒｂｏｘａｍｉｄｅ，结构式为：
化合物的熔点用普通熔点仪测定，温度计未经
校正：红外光谱在Ｎｉｃｏｌｅｔ ３８０型红外光谱仪上测
定，固体样品采用溴化钾压片，液体样品采用液膜
法：核磁共振氢谱在ＶＡＲＩＡＮ ４００（４００ ＭＨｚ）核磁共
ＣＯＮＩ－Ｉ２
。
ＯＣＢＺ最早由瑞士Ｃｉｂａ—Ｇｅｉｇｙ公司开发成功，
１９９０年９月在丹麦上市，随后在西欧多个国家上市。
振仪上测定．氘代氯仿或氘代二甲亚砜做溶剂，四甲
基硅烷为内标。质谱用菲尼根离子阱质谱仪ＬＣＱＭＡＸ
测定。
１．２实验方法
１．２．１ 酰氯化反应
作为一种新的抗癫痫药物，ＯＣＢＺ独特的性能受到人
们的普遍关注 。其合成报道亦较多，主要有亚氨基
芪法（ｉｍｉｎｉｓｔｉｌｂｅｎｅ）、卡马西平法（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、
ｌＯ一甲氧基卡马西平法（１０一ｍｅｔｈｏｘｙ—ｉｍｉｎｏｓｔｉｌｂｅｎｅ）
１１亚氨基的氯甲酰化机理。根据Ｅｃｈｅｒｔ提出的
反应机理，双（三氯甲基）碳酸酯与胺的反应，必须先
与活化亲核试剂反应 然后与底物反应，而且反应按
计量进行ｌ ７ｌ。本研究表明，有许多反应无需活化亲核
试剂，而且通过升高温度和适当过量的双ｆ三氯甲
等３类合成方法Ｉ５－６１。目前国内合成ＯＣＢＺ的方法路
线较长，环化需要５００℃左右的高温，在铁催化剂条
件下脱氢亦需要６００ ｏＣ的高温。设备和操作条件要
求较高；采用光气为酰氯化试剂，生产过程安全隐患
大．三废处理困难，而且现在国际市场上要的产品有
基）碳酸酯使收率有较大的提高。为此，认为可能的
反应机理是：
Ｒ１
．
无溴要求．现有工艺成本较高且很难达到要求。
针对以上问题．笔者开发了１种以ｌ０一甲氧基一
５Ｈ一二苯并ｆ６：，１氮杂革为原料，通过酰氯化、氨解、水
Ｒ
二 ｌ３一
解得ＯＣＢＺ的工艺。
基金项目：浙江省教育厅２００７高校科研重点项目（２００７０８９７），衢州市２００５科技计划项目（２００５Ｃ３１０３６）
收稿日期：２０１０—０６—０８：修回日期：２０１０—０８一Ｏ１
·
３６· 胡伟等抗癫痫药物奥卡西平的合成 研究与开发
Ｒ１ Ｏ
Ｉｌ
Ｒ２
／二Ｎ—Ｃ—ＯＣＣ１
３
，
Ｒ１ Ｒｌ
Ｒ’２
￣，Ｎ－－Ｃ一０ｃｃ ÷
Ｒ２
Ｎ—ｃ—Ｃｌ。
Ｃｌ一
２）反应步骤。取１０一甲氧基一５日一二苯并『６，门氮杂
革干燥品２０ ｇ（０．０９ ｍｏ１）放入２５０ ｍＬ三口烧瓶中．
加入甲苯８０ ｍＬ搅拌，并加入２ ｇ催化剂Ｃ；而后取
干燥的固体双（三氯甲基）碳酸酯１２ ｇ（０．０４ ｍｏ１），加
入甲苯６０ ｍＬ进行充分搅拌成无色溶液．加入滴加
漏斗中，往三口烧瓶中缓慢滴加。反应剧烈释放大量
白烟，冷凝管尾端接氯化钙干燥管，释放气体用氢氧
化钠溶液进行吸收；控制滴液管滴加速度，滴加完
毕，继续搅拌１０ ｍｉｎ；升温至１０５℃，保持该温度反
应３．５ ｈ。停止反应，趁热过滤，旋转蒸发去甲苯，真
空干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得到纯品２２．１ ｇ，
白色固体，熔点１３８～１４０℃。收率为８６．３％。
１．２＿２ 氨解
向５００ ｍＬ带搅拌的四口烧瓶中依次加入１０一
甲氧基一５Ｈ－－－苯并［６ 氮杂革一５一甲酰氯２０ ｇ、乙醇
２００ ｍＬ，搅拌升温至４０℃，通人氨气，气量以控制
乙醇不能溢出为宜，在４Ｏ～５０℃反应３ ｈ，蒸除乙
醇，加入５００ ｍＬ水洗涤去杂，过滤，甲醇重结晶，得
到ｌ０一甲氧基一５Ｈ一二苯并 月氮杂革一５一甲酰胺白
色固体１６．６ ｇ，熔点１８０～１８１℃。收率８８．７％。
１．２．３ ＯＣＢＺ的合成
向上述１０一甲氧基一５Ｈ一二苯并ｆ６，，］氮杂革一５一
甲酰胺的乙酸溶液中滴加质量分数５０％的硫酸３０ ｍＬ，
搅拌６ ｈ；加入２７０ ｍＬ水，析出沉淀；过滤得粗品，
粗品用甲醇重结晶，真空干燥得类白色粉末１６．６ ｇ，
即为ＯＣＢＺ，熔点２２３—２２５℃。反应式：
／
／
０
０
ＢＴＣ
Ｎｉｌ３
————
●
———＿－
■·
２结果与讨论
２．１ 亚氨基酰氯化
对亚氨基酰氯化温度、时间、催化剂量和溶剂等
因素对反应的影响进行讨论，除非特别注明，否则其
他量如同试验步骤中一致。
１）反应温度对反应收率的影响见表１。
表１ 反应温度对反应收率的影响
Ｔａｂ １ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｒｅｔｕｒｅ ｏｎ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ
亚氨基酰氯化反应的转化率与反应温度有重要
联系。从表１可以看出，反应收率随温度的上升而升
高，在温度达１０５℃时，其收率达最高值８６．３％；随
后随温度的升高收率有所下降，这是由于有副产物
生成的原故。因此选定反应温度为１０５℃。
２）反应时间对收率的影响见表２。
表２反应时间对反应收率的影响
Ｔａｂ ２ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｏｎ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ
注：反应温度９５ 。
由表２可以看出．收率随时间的增长而升高：当
反应时间为３．５ ｈ时收率达最大值８６．１％；随后随时
间的增加收率下降。这是因为反应时间过长生成杂
质的原故。因此选反应时间为３．５ ｈ为宜。
３）催化剂用量对收率的影响见表３。
由表３可以看出．催化剂Ｃ用量对本反应仍起
着重要作用。收率随着催化剂Ｃ量的增加而上升，
当用量为７．２ ｇ（即０．０９ ｍｏ１）时，此时催化剂与反应
产生的盐酸等摩尔成盐，使反应向正方向推进，收率
达最大值８６．１％；随后，随催化剂用量增加，收率基
本保持不变．为经济成本因素考虑，催化剂用量选用
７．２ ｇ。
２０１０年第１７卷第４期 化工生产与技术 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ‘３７·
表３催化剂用量对反应收率的影响
Ｔａｂ ３ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃａｔａｌｙｓｔ ｏｎ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ
注：反应温度１０５ ｑｃ，溶剂甲苯１３０ ｍＬ；产物质量分数
为高效液相色谱分析结果。
４）溶剂用量对反应收率的影响见表４。
表４甲苯用量对反应收率的影响
Ｔａｂ ４ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆｔｏｌｕｏｌ ｏｎ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ
由表４可以看出，反应收率与溶剂甲苯的量没
有大的关系。考虑经济成本因素，溶剂甲苯量选定
１４０ ｍＬ。
２．２结构解析
１）１０一甲氧基一５ 一二苯并［６ 氮杂革一５一甲酰
氯。 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）６：３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），
６．１９ ｓ，１Ｈ，Ｃ—ＣＨ），７＿３２－７．３４ ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３９～
７．４７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，ＡｒＨ）。ＩＲ
（ＫＢｒ）：３ ０７０￣３ ｏ５３ ｃＨ一（Ａｒ＿＿＿Ｈ），２ ９６７ ｃⅡ一（Ｃ—壬｛（ＣＨ３）），
１ ７４３ ｃｍ （Ｃ一０），ｌ ６１２ ｃｍ （Ｃ—Ｃ），１ ５９９、ｌ ４９０
ｃｍ （Ｃ＝Ｃ（Ａｒ）），７６７ ｃｍ （苯环上邻位二取代）。ＭＳ，
（ｒｒｄｚ）：２８６（Ｍ＋１），２５４（一ＣＨ３０Ｈ），２５０（一Ｃ０），２２２
（一Ｃ０Ｃ１）。
２）１０－１￣氧基一５Ｈ一二苯并【６ 氮杂革一５一甲酰
胺。。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３） ：３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），
４．７５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．１４（Ｓ，１Ｈ，Ｃ—ＣＨ），７．２４￣７．７４（ｍ，
８Ｈ，ＡｒＨ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３ ４４１、３ ２２０ ｃｍ （Ｎ—Ｈ（ＮＨ２），
３ ０６６ ｃｍ （Ａｒ—Ｈ），２ ９３７ ｃｍ （Ｃ－－Ｈ（ＣＨ３）），１ ６８３
ｃｍ （Ｃ—Ｏ），１ ６２４ ｃｍ一（Ｃ—Ｃ），１ ５９６、１ ４９１ ｃｍ
（Ｃ—Ｃ（Ａｒ）），１ ３９９ ｃｍ （Ｃ—Ｎ，酰胺），７６８ ｃｍ （苯
环上邻位二取代）。ＭＳ，（，， ）：２６７（Ｍ＋１），２５Ｏ（一ＮＨ３），
２２４（ＣＯＮＨ）。
３）ＯＣＢＺ。 ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３） ：３．８５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１４ Ｈｚ，ＣＨ），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４ Ｈｚ，ＣＨ），５．０４
（Ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３３－７．４２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．５（ｔ，１Ｈ，．，＝
４．４ Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，ＡｒＨ）。ＩＲ
（ＫＢｒ）：３ ４６８，３ ３４０ ｃｍ （Ｎ—Ｈ（ＮＨ２），１ ６８６ ｃｍ
（Ｃ￣－－－Ｏ１，１ ６５４ ｃｍ （Ｃ一０，酰胺上），１ ５９５、１ ５６３ ＣＩｌｌ
（Ｎ—＿Ｈ，弯曲震动），１ ４０９（Ｃ＿＿Ｎ，酰胺上）ｃｍ４，７７２ｃ （苯
环上邻位二取代）。ＭＳ（ｒｒｄｚ）：２５３（Ｍ＋Ｉ），２３６（一０Ｈ），
２１０（一ＣＯＮＨ ），
３ 结论
采用１０一甲氧基一５Ｈ一二苯并［６ 氮杂茧为原料，
进行酰氯化反应，合成１０一甲氧基一５Ｈ一二苯并［６
氮杂革一５一甲酰氯，然后再经胺化、水解，重结晶得
到ＯＣＢＺ。在１０一甲氧基一５Ｈ一二苯并【６ 氮杂革酰用
量为２０ ｇ（０．０９ ｍｏ１）的情况下，氯化反应的优化条
件为：温度１０５℃，反应时间３．５ ｈ，催化剂用量７．２
ｇ（Ｏ．０９ ｍｏ１），溶剂甲苯１４０ ｍＬ，反应收率在８６％左
右。该路线总收率以１０一甲氧基一５Ｈ一二苯并［６ 氮
杂革计达７２％。所需原料价廉易得，条件温和、操作
简单，适宜于工业化生产。
参考文献
［１］Ｔｅｃｏｍａ Ｅｖｅｌｙｎ Ｓ．Ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ【Ｊ】．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９９，４０（５）：
￥３７－￥４６．
【２】ＡＬＡＩＮ ＢＯＩＲＥＡＵ，ＡＤＡＭ ＤＯＢＬＥ，ＰＩＥＲＲＥ ＤＵＢＥＤＡＴ，ｅｔ
ａ１．Ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ ａｎｄ ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ：
ＦＲ，２７００１ ｌ５［Ｐ】：１９９４—０７—０８．
［３］Ｂｏｕｓｓｅａｕ Ａｎｎｅ，Ｄｏｂｌｅ Ａｄａｍ，Ｌｏｕｖｅｌ Ｅｒｉｅ Ｕｓｅ ｏｆＡｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ
Ｓｕｃｈ ａｓ Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ ａｎｄ Ｏｘｅａｒｂａｚｅｐｉｎｅ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ａｉｄｓ
ｒｅｌａｔｅｄ Ｎｅｕｒａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＷＯ９４２０１ ｌＯ［Ｐ］．１９９４－０９—１５．
［４】Ｌｏｕｖｅｌ Ｅｒｉｋ，Ｄｏｂｌｅ Ａｄａｍ，Ｐｒａｔｔ Ｊｅｒｅｍｙ，ｅｔ ａ１．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ ａｎｄ Ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ
Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌｅｓｉｏｎｓ Ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｔｒａｕｍａｔｉｃ Ｉｎｊｕｒｉｅｓ［Ｐ］．ＷＯ，
９４１３２９８．１９９４－０６～２３．
【５】谢建伟，苏为科，许建帼．抗癫痫新药奥卡西平的合成进展
［Ｊ］．合成化学，２００４，２０（６）：５４０—５４４．
【６］谢建伟，苏为科，周兆良．奥卡西平合成路线图解【ＪＪ．中国医
药工业杂志，２００５，３６（２）：１２３—１２５．
［７ｌ Ｅｅｋｅ￣Ｈ，Ｆｏｒｓｔｅｒ，Ｂ．ＴＨｐｈｏｓｇｅｎｅ，ａ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｐｈｏｓｇｅｎｅ
ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ［Ｊ］．Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ，１ ９８７，２（９）：８９４－８９５．
2024年5月20日发(作者：僪琴韵)
２０１０年第ｌ７卷第４期 化工生产与技术 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 。３５·
抗癫痫药物奥卡西平的合成
胡 伟 谢建伟ｔ 蒋祖林ｚ许建帼 谢 艳 叶冬菊
（１．衢州学院，浙江衢州３２４０００；
２．浙江九洲药业股份有限公司，浙江台州 ３１８０００）
摘要以１０一甲氧基一５Ｈ一二苯并［６｛，］氮杂革为原料，通过酰氯化、氨解、水解得到抗癫痫药
物奥卡西平。总收率达７２％左右，纯度大于９９％。在１０一甲氧基一５日一二苯并［６ｔ，】氮杂革酰
用量为２０ ｇ的情况下，氯化反应的优化条件为：温度１０５℃，反应时间３．５ ｈ，催化剂用量
７．２ ｇ．溶剂甲苯１４０ ｍＬ．反应收率在８６％左右。应用双（三氯甲基）碳酸酯替代光气，避免了
有毒危险性试剂的使用，工艺简洁、操作方便。
关键词奥卡西平；双（三氯甲基）碳酸酯；１０一甲氧基～５ 一二苯并ｆ６：／】氮杂革；酰氯化；合成
中图分类号ＴＱ４６３￣．５５ 文献标识码Ａ ＤｏＩ １０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１００６－６８２９．２０１０．０４．００１１
奥卡西平，英文名Ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ（ＯＣＢＺ），ＣＡＳ
登录号为２８７２１—０７—５，国外商品名为Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ；分子
式为Ｃｌ５Ｈ Ｎ２Ｏ２，化学名为１０一氧代一１０，１ｌ一二氢一
５Ｈ一二苯并『６，，】氮杂革一５一甲酰胺，英文化学名为
１ 实验部分
１．１试剂与仪器
１０一甲氧基一５Ｈ一二苯并［６ 氮杂革，质量分数
９８％；双（三氯甲基）碳酸酯，质量分数９８％；液氨，质
量分数９９％；均工业品。催化剂自制，其他试剂均为ＡＲ。
１ ０，１ ｌ－ｄｉｈｙｄｒｏ－１ ０一ｏｘｏ－５Ｈ—ｄｉｂｅｎｚ（６√’～ａｚｅｐｉｎｅ一５一
ｅａｒｂｏｘａｍｉｄｅ，结构式为：
化合物的熔点用普通熔点仪测定，温度计未经
校正：红外光谱在Ｎｉｃｏｌｅｔ ３８０型红外光谱仪上测
定，固体样品采用溴化钾压片，液体样品采用液膜
法：核磁共振氢谱在ＶＡＲＩＡＮ ４００（４００ ＭＨｚ）核磁共
ＣＯＮＩ－Ｉ２
。
ＯＣＢＺ最早由瑞士Ｃｉｂａ—Ｇｅｉｇｙ公司开发成功，
１９９０年９月在丹麦上市，随后在西欧多个国家上市。
振仪上测定．氘代氯仿或氘代二甲亚砜做溶剂，四甲
基硅烷为内标。质谱用菲尼根离子阱质谱仪ＬＣＱＭＡＸ
测定。
１．２实验方法
１．２．１ 酰氯化反应
作为一种新的抗癫痫药物，ＯＣＢＺ独特的性能受到人
们的普遍关注 。其合成报道亦较多，主要有亚氨基
芪法（ｉｍｉｎｉｓｔｉｌｂｅｎｅ）、卡马西平法（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、
ｌＯ一甲氧基卡马西平法（１０一ｍｅｔｈｏｘｙ—ｉｍｉｎｏｓｔｉｌｂｅｎｅ）
１１亚氨基的氯甲酰化机理。根据Ｅｃｈｅｒｔ提出的
反应机理，双（三氯甲基）碳酸酯与胺的反应，必须先
与活化亲核试剂反应 然后与底物反应，而且反应按
计量进行ｌ ７ｌ。本研究表明，有许多反应无需活化亲核
试剂，而且通过升高温度和适当过量的双ｆ三氯甲
等３类合成方法Ｉ５－６１。目前国内合成ＯＣＢＺ的方法路
线较长，环化需要５００℃左右的高温，在铁催化剂条
件下脱氢亦需要６００ ｏＣ的高温。设备和操作条件要
求较高；采用光气为酰氯化试剂，生产过程安全隐患
大．三废处理困难，而且现在国际市场上要的产品有
基）碳酸酯使收率有较大的提高。为此，认为可能的
反应机理是：
Ｒ１
．
无溴要求．现有工艺成本较高且很难达到要求。
针对以上问题．笔者开发了１种以ｌ０一甲氧基一
５Ｈ一二苯并ｆ６：，１氮杂革为原料，通过酰氯化、氨解、水
Ｒ
二 ｌ３一
解得ＯＣＢＺ的工艺。
基金项目：浙江省教育厅２００７高校科研重点项目（２００７０８９７），衢州市２００５科技计划项目（２００５Ｃ３１０３６）
收稿日期：２０１０—０６—０８：修回日期：２０１０—０８一Ｏ１
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３６· 胡伟等抗癫痫药物奥卡西平的合成 研究与开发
Ｒ１ Ｏ
Ｉｌ
Ｒ２
／二Ｎ—Ｃ—ＯＣＣ１
３
，
Ｒ１ Ｒｌ
Ｒ’２
￣，Ｎ－－Ｃ一０ｃｃ ÷
Ｒ２
Ｎ—ｃ—Ｃｌ。
Ｃｌ一
２）反应步骤。取１０一甲氧基一５日一二苯并『６，门氮杂
革干燥品２０ ｇ（０．０９ ｍｏ１）放入２５０ ｍＬ三口烧瓶中．
加入甲苯８０ ｍＬ搅拌，并加入２ ｇ催化剂Ｃ；而后取
干燥的固体双（三氯甲基）碳酸酯１２ ｇ（０．０４ ｍｏ１），加
入甲苯６０ ｍＬ进行充分搅拌成无色溶液．加入滴加
漏斗中，往三口烧瓶中缓慢滴加。反应剧烈释放大量
白烟，冷凝管尾端接氯化钙干燥管，释放气体用氢氧
化钠溶液进行吸收；控制滴液管滴加速度，滴加完
毕，继续搅拌１０ ｍｉｎ；升温至１０５℃，保持该温度反
应３．５ ｈ。停止反应，趁热过滤，旋转蒸发去甲苯，真
空干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得到纯品２２．１ ｇ，
白色固体，熔点１３８～１４０℃。收率为８６．３％。
１．２＿２ 氨解
向５００ ｍＬ带搅拌的四口烧瓶中依次加入１０一
甲氧基一５Ｈ－－－苯并［６ 氮杂革一５一甲酰氯２０ ｇ、乙醇
２００ ｍＬ，搅拌升温至４０℃，通人氨气，气量以控制
乙醇不能溢出为宜，在４Ｏ～５０℃反应３ ｈ，蒸除乙
醇，加入５００ ｍＬ水洗涤去杂，过滤，甲醇重结晶，得
到ｌ０一甲氧基一５Ｈ一二苯并 月氮杂革一５一甲酰胺白
色固体１６．６ ｇ，熔点１８０～１８１℃。收率８８．７％。
１．２．３ ＯＣＢＺ的合成
向上述１０一甲氧基一５Ｈ一二苯并ｆ６，，］氮杂革一５一
甲酰胺的乙酸溶液中滴加质量分数５０％的硫酸３０ ｍＬ，
搅拌６ ｈ；加入２７０ ｍＬ水，析出沉淀；过滤得粗品，
粗品用甲醇重结晶，真空干燥得类白色粉末１６．６ ｇ，
即为ＯＣＢＺ，熔点２２３—２２５℃。反应式：
／
／
０
０
ＢＴＣ
Ｎｉｌ３
————
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２结果与讨论
２．１ 亚氨基酰氯化
对亚氨基酰氯化温度、时间、催化剂量和溶剂等
因素对反应的影响进行讨论，除非特别注明，否则其
他量如同试验步骤中一致。
１）反应温度对反应收率的影响见表１。
表１ 反应温度对反应收率的影响
Ｔａｂ １ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｅｍｐｒｅｔｕｒｅ ｏｎ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ
亚氨基酰氯化反应的转化率与反应温度有重要
联系。从表１可以看出，反应收率随温度的上升而升
高，在温度达１０５℃时，其收率达最高值８６．３％；随
后随温度的升高收率有所下降，这是由于有副产物
生成的原故。因此选定反应温度为１０５℃。
２）反应时间对收率的影响见表２。
表２反应时间对反应收率的影响
Ｔａｂ ２ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｏｎ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ
注：反应温度９５ 。
由表２可以看出．收率随时间的增长而升高：当
反应时间为３．５ ｈ时收率达最大值８６．１％；随后随时
间的增加收率下降。这是因为反应时间过长生成杂
质的原故。因此选反应时间为３．５ ｈ为宜。
３）催化剂用量对收率的影响见表３。
由表３可以看出．催化剂Ｃ用量对本反应仍起
着重要作用。收率随着催化剂Ｃ量的增加而上升，
当用量为７．２ ｇ（即０．０９ ｍｏ１）时，此时催化剂与反应
产生的盐酸等摩尔成盐，使反应向正方向推进，收率
达最大值８６．１％；随后，随催化剂用量增加，收率基
本保持不变．为经济成本因素考虑，催化剂用量选用
７．２ ｇ。
２０１０年第１７卷第４期 化工生产与技术 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ‘３７·
表３催化剂用量对反应收率的影响
Ｔａｂ ３ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃａｔａｌｙｓｔ ｏｎ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ
注：反应温度１０５ ｑｃ，溶剂甲苯１３０ ｍＬ；产物质量分数
为高效液相色谱分析结果。
４）溶剂用量对反应收率的影响见表４。
表４甲苯用量对反应收率的影响
Ｔａｂ ４ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆｔｏｌｕｏｌ ｏｎ ｔｈｅ ｙｉｅｌｄ
由表４可以看出，反应收率与溶剂甲苯的量没
有大的关系。考虑经济成本因素，溶剂甲苯量选定
１４０ ｍＬ。
２．２结构解析
１）１０一甲氧基一５ 一二苯并［６ 氮杂革一５一甲酰
氯。 Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）６：３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），
６．１９ ｓ，１Ｈ，Ｃ—ＣＨ），７＿３２－７．３４ ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．３９～
７．４７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，ＡｒＨ）。ＩＲ
（ＫＢｒ）：３ ０７０￣３ ｏ５３ ｃＨ一（Ａｒ＿＿＿Ｈ），２ ９６７ ｃⅡ一（Ｃ—壬｛（ＣＨ３）），
１ ７４３ ｃｍ （Ｃ一０），ｌ ６１２ ｃｍ （Ｃ—Ｃ），１ ５９９、ｌ ４９０
ｃｍ （Ｃ＝Ｃ（Ａｒ）），７６７ ｃｍ （苯环上邻位二取代）。ＭＳ，
（ｒｒｄｚ）：２８６（Ｍ＋１），２５４（一ＣＨ３０Ｈ），２５０（一Ｃ０），２２２
（一Ｃ０Ｃ１）。
２）１０－１￣氧基一５Ｈ一二苯并【６ 氮杂革一５一甲酰
胺。。Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３） ：３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），
４．７５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．１４（Ｓ，１Ｈ，Ｃ—ＣＨ），７．２４￣７．７４（ｍ，
８Ｈ，ＡｒＨ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３ ４４１、３ ２２０ ｃｍ （Ｎ—Ｈ（ＮＨ２），
３ ０６６ ｃｍ （Ａｒ—Ｈ），２ ９３７ ｃｍ （Ｃ－－Ｈ（ＣＨ３）），１ ６８３
ｃｍ （Ｃ—Ｏ），１ ６２４ ｃｍ一（Ｃ—Ｃ），１ ５９６、１ ４９１ ｃｍ
（Ｃ—Ｃ（Ａｒ）），１ ３９９ ｃｍ （Ｃ—Ｎ，酰胺），７６８ ｃｍ （苯
环上邻位二取代）。ＭＳ，（，， ）：２６７（Ｍ＋１），２５Ｏ（一ＮＨ３），
２２４（ＣＯＮＨ）。
３）ＯＣＢＺ。 ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣ１３） ：３．８５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１４ Ｈｚ，ＣＨ），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４ Ｈｚ，ＣＨ），５．０４
（Ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．３３－７．４２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．５（ｔ，１Ｈ，．，＝
４．４ Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，ＡｒＨ）。ＩＲ
（ＫＢｒ）：３ ４６８，３ ３４０ ｃｍ （Ｎ—Ｈ（ＮＨ２），１ ６８６ ｃｍ
（Ｃ￣－－－Ｏ１，１ ６５４ ｃｍ （Ｃ一０，酰胺上），１ ５９５、１ ５６３ ＣＩｌｌ
（Ｎ—＿Ｈ，弯曲震动），１ ４０９（Ｃ＿＿Ｎ，酰胺上）ｃｍ４，７７２ｃ （苯
环上邻位二取代）。ＭＳ（ｒｒｄｚ）：２５３（Ｍ＋Ｉ），２３６（一０Ｈ），
２１０（一ＣＯＮＨ ），
３ 结论
采用１０一甲氧基一５Ｈ一二苯并［６ 氮杂茧为原料，
进行酰氯化反应，合成１０一甲氧基一５Ｈ一二苯并［６
氮杂革一５一甲酰氯，然后再经胺化、水解，重结晶得
到ＯＣＢＺ。在１０一甲氧基一５Ｈ一二苯并【６ 氮杂革酰用
量为２０ ｇ（０．０９ ｍｏ１）的情况下，氯化反应的优化条
件为：温度１０５℃，反应时间３．５ ｈ，催化剂用量７．２
ｇ（Ｏ．０９ ｍｏ１），溶剂甲苯１４０ ｍＬ，反应收率在８６％左
右。该路线总收率以１０一甲氧基一５Ｈ一二苯并［６ 氮
杂革计达７２％。所需原料价廉易得，条件温和、操作
简单，适宜于工业化生产。
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