2024年5月23日发(作者：卓樱)
表皮生长因子受体在人头颈部鳞状细胞癌中的作用研究进展
李召卿;周旋;张仑
【摘 要】头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)
是常见的恶性肿瘤,恶性程度较高,患者常出现复发和转移.表皮生长因子受体
(epidermal growth factor receptor,EGFR)是重要的癌基因,在头颈鳞癌中广泛过
表达,且与HNSCC患者的预后呈负相关,是重要的治疗靶点.但HNSCC中的EGFR
靶向治疗效果却不如在非小细胞肺癌治疗中那么有效.近几年的研究发现,EGFR促
进肿瘤细胞对治疗耐受的机制可能与其过表达、突变、单核苷酸多态性、入核和自
噬有关.本文将就这几个方面进行综述,并探讨如何在HNSCC的治疗中更有效地利
用EGFR这一靶点,为探索HNSCC的治疗策略提供新的方向.%Head and neck
squamous cell carcinoma(HNSCC)is a common malignant tumor with a
relatively high degree of malignan-cy,which often induces recurrence and
mal growth factor receptor(EGFR)is an important
oncogene that is overex-pressed in HNSCC and is negatively correlated
with prognosis,making it an important therapeutic r,EGFR-
targeted ther-apy for HNSCC is not as effective as it is for non-small cell
lung studies have found that EGFR can promote resistance
of tumor cells to therapeutic agents via its overexpression,mutation,single
nucleotide polymorphism,nuclear translocation,and induc-tion of
article will review these aspects and discuss how to utilize
EGFR more effectively in treating HNSCC,and also provide a new direction
for exploring therapeutic strategies for HNSCC.
【期刊名称】《中国肿瘤临床》
【年(卷),期】2018(045)006
【总页数】5页(P301-305)
【关键词】表皮生长因子受体;头颈部鳞状细胞癌;过表达;突变;自噬;核转位;治疗抵
抗
【作 者】李召卿;周旋;张仑
【作者单位】天津医科大学肿瘤医院颌面耳鼻喉肿瘤科,国家肿瘤临床医学研究中
心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市300060;
天津医科大学肿瘤医院颌面耳鼻喉肿瘤科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤
防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市300060;天津医科大学
肿瘤医院颌面耳鼻喉肿瘤科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验
室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市300060
【正文语种】中 文
头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）指口
腔、鼻咽、口咽、下咽部、喉以及鼻旁组织的鳞癌，占所有头颈部恶性肿瘤的
90%。HNSCC是人类第六大常见的恶性肿瘤，全球每年约有60万例罹患此病，
约30万例死于此病[1]。其恶性程度较高，5年生存率仅为40%～50%。HNSCC
早期的治疗以手术为主，中晚期则通常是以铂类药物和5-氟尿嘧啶为基础的化疗
联合放疗，而这些治疗方式并不能取得令人满意的结果。据统计，有超过
70%HNSCC患者出现不同程度的复发或转移[2]。因此，新的治疗方式成为科研
工作者的研究重点。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，
EGFR）是在HNSCC中广泛过表达的酪氨酸激酶受体，其表达通常被认为与患者
的预后呈负相关。近年来，随着对EGFR的深入研究，其在HNSCC中的功能机制
不断被发现。本文对其过表达和突变与患者对治疗敏感性的关系，EGFR在细胞核
内的促癌机制以及EG⁃FR靶向治疗与肿瘤细胞自噬的关系等进行综述。
1 EGFR
1975年，Cohen Stanley通过125I-EGF在A431细胞的胞膜上发现了EGFR，
1982年确定其分子量约170 kD，且具有激酶活性[3]。而后几十年的研究使
EGFR成为生物学和医学领域广为人知的重要细胞受体。人类EGFR/c-erbB1基因
定位于染色体7p13.2-12.1，基因全长约100 kb，是ErbB家族的一员。家族的
其他成员包括ErbB2/HER-2/Neu、ErbB3/HER-3以及ErbB4/HER-4。这些成员
有着类似的结构，分为胞外区、跨膜区以及胞内区三个部分。EG⁃FR由1 186个
氨基酸组成，胞外区是其配体结合区，包含4个结构域，其中结构域Ⅰ和Ⅲ含β-
螺旋，与配体结合有关；结构域Ⅱ和Ⅳ富含半胱氨酸，与EGFR二聚体的形成有关。
EGFR的配体包括表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长
因子 α（transforming growth factor-α，TGF-α）、B细胞生长因子（B-cell
growth factor，BCGF）、肝素结合表皮生长因子样生长因子（heparin binding
epidermal growth fac⁃tor like growth factor，HBEGF）和表皮调节素
（epiregu⁃lin，EGR）等[4]。跨膜区是一段由24个氨基酸残基组成的α螺旋，
将EGFR锚定在胞膜上。其胞内部分分为近膜区、蛋白激酶结构域和羧基末端。近
膜区有稳定EGFR二聚体的作用。激酶结构域被分为N段（主要为β折叠）和C
段（主要为α螺旋），两段之间是ATP结合位点。当EGFR与配体结合形成二聚
体，其中一个EGFR的N段与另一个的C段相邻近，两者相互作用，使前者有了
催化活性，将羧基末端的酪氨酸残基磷酸化。羧基末端包含较多酪氨酸残基，当其
发生磷酸化时，一系列胞内蛋白可以锚定在其上，参与EGFR信号通路的传导[5]。
EGFR的下游信号通路包括PI3K-AKT-mTOR通路、Ras-MAPK通路、PLCg-
PKC通路和JAK-STAT通路等多条重要信号通路，与肿瘤细胞增殖、生长、迁移
以及抗凋亡能力密切相关[6]。
2 EGFR在HNSCC中的表达
EGFR是重要癌基因，在多种恶性肿瘤中呈过表达。据报道，10%～30%的
HNSCC患者存在EGFR基因的扩增，80%～90%的患者存在EGFR蛋白的过表达，
而EGFR蛋白过表达已被证明与肿瘤细胞的存活能力和干性基因表达有关[7]。过
多的EGFR会在细胞膜表面自发地形成同源或异源二聚体，造成EGFR的自发激活，
进而激活其下游各信号通路。由于EGFR在HNSCC患者的正常黏膜中同样高表达，
所以有学者认为其可能只是细胞在致癌因素暴露下的反应，而非HNSCC的致癌
驱动基因[8]。至于为何EGFR蛋白过表达的患者比例远高于EGFR基因扩增的患
者，可能的解释是，EGFR蛋白的过表达并不是基因扩增直接导致的。有研究表明，
其过表达与HNSCC患者体内的SH3GL2和CDC25A基因失活有关。SH3GL2参
与EGFR的降解，而CDC25A参与EGFR的去磷酸化，这两个基因的失活使得
EGFR的降解和去磷酸化减少，从而导致EGFR的高表达状态[9]。另有研究表明，
EGFR过表达参与HNSCC细胞对放疗和化疗药物的抵抗。在接受放疗的HNSCC
患者中，EGFR的表达量与局部复发率呈正相关，与总体生存期呈负相关；在手术
联合放、化疗的患者中，EGFR高表达同样和不良的预后相关，而且是颈部淋巴结
复发的独立危险因素[10]。其原因可能是电离辐射和化疗药物激活EGFR及其下游
信号通路，并使EGFR入核增多，使肿瘤细胞抗凋亡能力增加。此外，电离辐射还
会引起TGF-α的释放，从而激活EGFR，引起肿瘤细胞的增殖和抗凋亡[11]。这
就使得EGFR成为增加HNSCC患者放、化疗敏感性的潜在靶点。
3 EGFR在HNSCC中的突变或单核苷酸多态性
突变也是导致EGFR持续激活的重要原因之一。EGFR的突变常发生在胞外区、激
酶结构域和羧基末端的一些固定的位点，且在不同的肿瘤中，这些位点发生突变的
概率也不尽相同。如在胶质母细胞瘤中常有EGFR胞外区的突变，而非小细胞肺癌
中突变通常发生在EGFR的激酶结构域[6]。在HNSCC中，EGFR的激活性突变则
非常少见，如在肺癌中常见的外显子18或21的点突变以及外显子19的缺失突
变，仅存在于0～1.7%的HNSCC[12-13]。近年来，随着研究的逐步深入，越来
越多的EGFR突变在HNSCC患者中被发现，本研究总结了其中影响HNSCC细胞
生物学行为或患者预后的EGFR突变（表1）。在这些突变中，有的突变可以使肿
瘤细胞的恶性程度增加，有的可以减弱肿瘤细胞的生长能力，有的在体外试验中还
可以增加肿瘤细胞对西妥昔单抗的敏感性[14-17]。针对这些突变EGFR的进一步
研究或许可以在将来为评估HNSCC患者的预后和制定治疗策略提供新的检测依
据。EGFRⅧ是脑胶质瘤中众所周知的重要突变，但其在HNSCC中的地位目前尚
存争议。有研究发现，EGFRⅧ在高达42%的HNSCC中表达，且促进肿瘤生长和
侵袭，并增加肿瘤对化疗药物和靶向药物的耐受性[18-19]；Szabó等[20]研究认
为EGFRⅧ仅在21%HNSCC中表达，且与预后无相关性；而Melchers等[21]则
认为HNSCC中根本不表达EGFRⅧ。无论如何，EGFR胞外域的这一缺失突变形
成了一个新的抗原表位预测，加之EG⁃FRⅧ特异性地表达在肿瘤细胞，使得这一
表位预测成为理想的疫苗治疗靶点。近年来在HNSCC中已经有相关的基础研究。
Uhde等[22]研究发现，将带有EG⁃FRⅧ表位的疫苗接种到小鼠体内可以明显抑制
表达EGFRⅧ的HNSCC移植瘤生长，联合放疗则可使肿瘤显著缩小。
单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是指在基因组水平
上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。EGFRK521是SNP的产物，
研究表明其存在于40%以上的HNSCC患者，并与西妥昔单抗耐药以及不良预后
相关[23]。该研究将其耐药特性归因于EGFRK521胞外区多糖唾液酸糖苷化缺失
引起的EGFRK521不稳定性。研究人员用能引起抗体依赖的细胞介导的细胞毒性
作用（antiboby dependent cellcytotoxicity，ADCC）的EGFR单抗（与西妥昔
单抗靶点相同）作用于表达EGFR K521的头颈鳞癌细胞，发现其对单抗的敏感性
大幅增加。由此可见，SNP可能是临床上患者对西妥昔单抗耐药的重要原因，而
通过改良现有的单抗，使其具备ADCC活性，则是改善目前耐药困境的途径之一。
Fung等[24]对HNSCC中EGFR的SNP做了更为广泛的研究。该研究对578例
HNSCC患者和588例健康人的60处EGFRSNP进行了对比，发现7处HNSCC
风险相关的SNP，分别是rs12535536、rs2075110、rs12538371、rs845561、
rs6970262、rs17586365 和 rs2072454，其中rs17586365与吸烟相关，
rs1253871和rs6970262与HPV（+）的HNSCC相关，rs12538371、
rs845561和rs6970262是独立于吸烟的危险因素。对于既往研究提及的
EGFRK521即该试验中的rs11543848，并未发现其与HNSCC的患病风险有显著
相关性。
表1 近年发现的EGFR功能性突变及意义突变类型
E709K[24]L858R[24]Ins770G[24]G719R[25]V726M[25]L730V[25]G824D[25]
突变在该研究中的比例1/82 1/82 1/82 58/129该型突变的意义在Ba/F3细胞系
中可促进细胞生长，对患者预后未统计出显著性差异对照组突变比例为20/150；
该位点的高突变率与人群吸烟、饮酒习惯相关42/129 83/129 R497K[26]36/76
P546S[27]外显子2～7的缺失突变（variantⅢ）[32-35]未提及0%～42%对照组
突变比例22/150；该位点的高突变率与人群吸烟、饮酒习惯相关对照组突变比例
35/150；该位点突变率与疾病的进展状态相关；在女性人群中与吸烟、饮酒习惯
相关体外实验中，该型突变细胞的配体结合能力、酪氨酸激酶活性和刺激生长的能
力均弱于野生型细胞。该研究中，携带该突变的患者死于HNSCC的风险较低体
外实验中可增加HNSCC细胞对西妥昔单抗的敏感性该型突变在患者中的比例及
对预后的影响尚无定论：可增加肿瘤细胞的侵袭和耐药能力，有研究则表明与患者
预后无关
4 靶向治疗与细胞自噬
自噬是细胞内蛋白质、大分子、核糖体和细胞器如内质网、高尔基体和线粒体的溶
酶体降解过程，这一过程在进化上保守并且具有高度的可调节性，细胞借此实现本
身的代谢需要和细胞器的更新。自噬在细胞生物学行为中的作用尚未完全阐明，目
前认为其既可以是保护性的促生存机制，也可以是毁灭性的死亡机制。包括放、化
疗在内的许多抗肿瘤治疗均会引起肿瘤细胞的自噬，这些自噬有的可以增加细胞的
生存能力，有的则促进了细胞的死亡。研究表明，西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替
尼和厄洛替尼等EGFR靶向药物在引起细胞凋亡的同时，还会引起细胞自噬，而这
一自噬过程可以增强肿瘤细胞的存活能力[25]。Cai等[26]研究发现，第二代酪氨
酸激酶抑制剂（tyrosine kinase，TKI）相较第一代TKI引起的自噬效应更加强烈，
且可以通过扰乱溶酶体的功能来阻断自噬潮。Lei等[27]进一步探究了其机制，发
现一个新的信号传导中心-NLRX1-TUFM蛋白复合物在肿瘤细胞的自噬过程中发
挥着重要的作用。这一蛋白复合物可以促进自噬潮的发展，而NLRX1和TUFM
任意一者缺失都会导致肿瘤细胞在EGFR抑制剂的作用下发生的自噬减弱。
NLRX1和TUFM在线粒体上形成复合蛋白，介导未折叠蛋白反应（unfold⁃ed
protein response，UPR）信号通路。TUFM作为一个锚定位点将Beclin-1“招
募”到线粒体上，促进其聚泛素化，并削弱它与Rubicon间的相互作用，由此来
影响细胞的自噬过程。此外NLRX1-TUFM蛋白复合物还在内质网应激信号通路中
发挥重要作用，这也可能是其促进自噬的机制之一。进一步的研究还表明，
SQSTM1/p62这种自噬调节蛋白在部分患者中的高表达也和西妥昔单抗的耐药有
关。在该研究中，使用药物阻断细胞自噬可以增加HNSCC细胞对EG⁃FR靶向药
物的敏感性。由此可见，EGFR靶向药物与抗自噬药物联合使用可能会成为未来
HNSCC药物治疗的新策略。
5 细胞核内EGFR的作用
单抗和TKI可以抑制细胞膜表面EGFR的激酶活性，但有部分EGFR并不在细胞膜
上行使其功能。这部分EGFR逃避了正常的内化和溶酶体降解，转入了细胞核内。
核内的EGFR可以磷酸化增殖细胞核抗原，使其不易被降解，并可以作为转录因子
调控cy⁃clinD1、iNOS、b-myb和COX-2的转录。这两个功能加快了肿瘤细胞
G1/S期的进程，激活了一氧化氮通路，由此提升了肿瘤细胞的增殖能力。研究表
明，核内EGFR的表达与患者的不良预后相关，包括TNM分期、局部复发率、总
生存期等[28]。另一方面，核内EGFR还与HNSCC的治疗抵抗相关，顺铂和放疗
造成肿瘤细胞DNA损伤后，EGFR会入核调节DNA的修复，这就减弱了顺铂和
放疗对细胞的杀伤效果；而在对西妥昔单抗和吉非替尼耐药的肿瘤细胞中，核内
EGFR的含量也相较敏感细胞更高[29]。EGF、H2O2、紫外线、化疗药物以及电
离辐射刺激都会导致EGFR向核内移动。EGFR入核的机制尚未完全探明，目前认
为EGFR在受到相应刺激后，由网格蛋白介导的细胞内吞作用进入细胞质成为核内
体，随后被转运至高尔基体，由外壳蛋白质复合物Ⅰ（coat protein complexⅠ，
COPⅠ）逆向运输至内质网，通过其核定位信号序列（nuclear localization
signal，NLS）与转入蛋白β形成复合物，和核孔蛋白结合，最后经核孔复合物入
核[6]。
6 结语
目前靶向EGFR的药物在头颈部鳞癌中的疗效不如在肺癌中那么显著，即使是唯一
通过了FDA的西妥昔单抗，也存在耐药和不良反应等一系列问题。对头颈部鳞癌
中EGFR的研究，单纯的靶向治疗具有一定的局限性，也许其与自噬抑制剂或免疫
治疗的联合治疗，或以测序为基础的精准治疗会成为新的趋势。相信新的研究成果
将会给头颈部鳞癌的临床治疗提供新的方向和策略。
参考文献
[1]Jemal A,Bray F,Center MM,et cancer statistics[J].CA Cancer J
Clin,2011,61(2):69‐90.
[2]Shen DW,Pouliot LM,Hall MD,et tin resistance:a cellular self‐
defense mechanism resulting from multiple epigenetic and ge‐netic
changes[J].Pharmacol Rev,2012,64(3):706‐721.
[3]Cohen S,Ushiro H,Stoscheck C,et al.A native 170 000 epidermal growth
factor receptor‐kinase complex from shed plasma mem‐brane vesicles[J].J
Biol Chem,1982,257(3):1523‐1531.
[4]高云,陈家昌,朱振宇,等.EGFR基因突变及其检测方法的研究进展[J].分子诊断与
治疗杂志,2011,3(1):51‐57.
[5]Kovacs E,Zorn JA,Huang Y,et al.A structural perspective on the
regulation of the epidermal growth factor receptor[J].Annu Rev
Biochem,2015,(84):739‐764.
[6]Wee P,Wang mal growth factor receptor cell proliferation
signaling pathways[J].Cancers(Basel),2017,9(5):52‐96.
[7]Abhold EL,Kiang A,Rahimy E,et kinase promotes acquisi‐tion of
stem cell‐like properties:a potential therapeutic target in head and neck
squamous cell carcinoma stem cells[J].PLoS One,2012,7(2):e32459.
[8]Chapman CH,Saba NF,and Yom ing epidermal growth factor
receptor for head and neck squamous cell carcinoma:still lost in
translation[J]?Ann Transl Med,2016,4(4):80‐85.
[9]Maiti GP,Mondal P,Mukherjee N,et pression of EGFR in head
and neck squamous cell carcinoma is associated with inactiva‐tion of
SH3GL2 and CDC25A genes[J].PLoS One,2013,8(5):e63440.
[10]Bossi P,Resteghini C,Paielli N,et stic and predictive val‐ue of
EGFR in head and neck squamous cell carcinoma[J].Oncotar‐
get,2016,7(45):74362‐74379.
[11]Alorabi M,Shonka NA,Ganti monoclonal antibodies in lo‐cally
advanced head and neck squamous cell carcinoma:What is their current
role[J]?Crit Rev Oncol Hematol,2016,(99):170‐179.
[12]Sheikh Ali MA,Gunduz M,Nagatsuka H,et sion and muta‐tion
analysis of epidermal growth factor receptor in head and neck squamous
cell carcinoma[J].Cancer Sci,2008,99(8):1589‐1594.
[13]Friedland P,Thomas A,Naran A,et papillomavirus and gene
mutations in head and neck squamous carcinomas[J].ANZ J
Surg,2012,82(5):362‐366.
[14]Hama T,Yuza Y,Saito Y,et stic significance of epidermal
growth factor receptor phosphorylation and mutation in head and neck
squamous cell carcinoma[J].Oncologist,2009,14(9):900‐908.
[15]Nagalakshmi K,Jamil K,Pingali U,et mal growth factor re‐
ceptor(EGFR)mutations as biomarker for head and neck squa‐mous cell
carcinomas(HNSCC)[J].Biomarkers,2014,19(3):198‐206.
[16]Bandres E,Barricarte R,Cantero C,et mal growth factor re‐
ceptor(EGFR)polymorphisms and survival in head and neck can‐cer
patients[J].Oral Oncol,2007,43(7):713‐719.
[17]Bahassi el M,Li YQ,Wise‐Draper TM,et al.A patient‐derived somat‐ic
mutation in the epidermal growth factor receptor ligand‐binding domain
confers increased sensitivity to cetuximab in head and neck cancer[J].Eur J
Cancer,2013,49(10):2345‐2355.
[18]Sok JC,Coppelli FM,Thomas SM,et epidermal growth factor
receptor(EGFRVIII)contributes to head and neck cancer growth and
resistance to EGFR targeting[J].Clin Cancer Res,2006,12(17):5064‐5073.
[19]Wheeler SE,Suzuki S,Thomas SM,et mal growth factor re‐
ceptor variant VIII mediates head and neck cancer cell invasion via STAT3
activation[J].Oncogene,2010,29(37):5135‐5145.
[20]Szabó B,Nelhubel GA,Karpati A,et al significance of genet‐ic
alterations and expression of epidermal growth factor receptor(EGFR)in
head and neck squamous cell carcinomas[J].Oral Oncol,2011,47(6):487‐496.
[21]Melchers LJ,Clausen MJ,Mastik MF,et and neck squa‐mous cell
carcinomas do not express EGFR VIII[J].Int J Radiat Oncol Biol
Phys,2014,90(2):454‐462.
[22]Uhde L,Bambina S,Alice A,et ion therapy and vaccination
against tumor‐specific EGFR VIII effectively clears tumors in a mu‐rine
model of head and neck squamous cell carcinoma[J].J Immu‐nother
Cancer,2015,3(S2):78.
[23]Braig F,Kriegs M,Voigtlaender M,et mab resistance in head and
neck cancer is mediated by EGFR‐K521 polymorphism[J].Cancer
Res,2017,77(5):1188‐1199.
[24]Fung C,Zhou P,Joyce S,et fication of epidermal growth fac‐tor
receptor(EGFR)genetic variants that modify risk for head and neck
squamous cell carcinoma[J].Cancer Lett,2015,357(2):549‐556.
[25]Rikiishi agic action of new targeting agents in head and neck
oncology[J].Cancer Biol Ther,2012,13(11):978‐991.
[26]Cai J,Sun M,Ge X,et tyrosine kinase inhibitors differential‐ly
affect autophagy in head and neck squamous cell carcinoma[J].Biochem
Bioph Res Commun,2017,486(4):1027‐1033.
[27]Lei Y,Kansy BA,Li J,et ‐targeted mAb therapy modulates
autophagy in head and neck squamous cell carcinoma through NL‐RX1‐
TUFM protein complex[J].Oncogene,2016,35(36):4698‐4707.
[28]Boeckx C,Baay M,Wouters A,et ‐epidermal growth factor
receptor therapy in head and neck squamous cell carcinoma:focus on
potential molecular mechanisms of drug resistance[J].Oncolo‐
gist,2013,18(7):850‐864.
[29]Huang WC,Chen YJ,Li LY,et r translocation of epidermal
growth factor receptor by Akt‐dependent phosphorylation enhanc‐es
breast cancer‐resistant protein expression in gefitinib‐resistant cells[J].J
Biol Chem,2011,286(23):20558‐20568.
2024年5月23日发(作者：卓樱)
表皮生长因子受体在人头颈部鳞状细胞癌中的作用研究进展
李召卿;周旋;张仑
【摘 要】头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)
是常见的恶性肿瘤,恶性程度较高,患者常出现复发和转移.表皮生长因子受体
(epidermal growth factor receptor,EGFR)是重要的癌基因,在头颈鳞癌中广泛过
表达,且与HNSCC患者的预后呈负相关,是重要的治疗靶点.但HNSCC中的EGFR
靶向治疗效果却不如在非小细胞肺癌治疗中那么有效.近几年的研究发现,EGFR促
进肿瘤细胞对治疗耐受的机制可能与其过表达、突变、单核苷酸多态性、入核和自
噬有关.本文将就这几个方面进行综述,并探讨如何在HNSCC的治疗中更有效地利
用EGFR这一靶点,为探索HNSCC的治疗策略提供新的方向.%Head and neck
squamous cell carcinoma(HNSCC)is a common malignant tumor with a
relatively high degree of malignan-cy,which often induces recurrence and
mal growth factor receptor(EGFR)is an important
oncogene that is overex-pressed in HNSCC and is negatively correlated
with prognosis,making it an important therapeutic r,EGFR-
targeted ther-apy for HNSCC is not as effective as it is for non-small cell
lung studies have found that EGFR can promote resistance
of tumor cells to therapeutic agents via its overexpression,mutation,single
nucleotide polymorphism,nuclear translocation,and induc-tion of
article will review these aspects and discuss how to utilize
EGFR more effectively in treating HNSCC,and also provide a new direction
for exploring therapeutic strategies for HNSCC.
【期刊名称】《中国肿瘤临床》
【年(卷),期】2018(045)006
【总页数】5页(P301-305)
【关键词】表皮生长因子受体;头颈部鳞状细胞癌;过表达;突变;自噬;核转位;治疗抵
抗
【作 者】李召卿;周旋;张仑
【作者单位】天津医科大学肿瘤医院颌面耳鼻喉肿瘤科,国家肿瘤临床医学研究中
心,天津市肿瘤防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市300060;
天津医科大学肿瘤医院颌面耳鼻喉肿瘤科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤
防治重点实验室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市300060;天津医科大学
肿瘤医院颌面耳鼻喉肿瘤科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市肿瘤防治重点实验
室,天津市恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市300060
【正文语种】中 文
头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）指口
腔、鼻咽、口咽、下咽部、喉以及鼻旁组织的鳞癌，占所有头颈部恶性肿瘤的
90%。HNSCC是人类第六大常见的恶性肿瘤，全球每年约有60万例罹患此病，
约30万例死于此病[1]。其恶性程度较高，5年生存率仅为40%～50%。HNSCC
早期的治疗以手术为主，中晚期则通常是以铂类药物和5-氟尿嘧啶为基础的化疗
联合放疗，而这些治疗方式并不能取得令人满意的结果。据统计，有超过
70%HNSCC患者出现不同程度的复发或转移[2]。因此，新的治疗方式成为科研
工作者的研究重点。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，
EGFR）是在HNSCC中广泛过表达的酪氨酸激酶受体，其表达通常被认为与患者
的预后呈负相关。近年来，随着对EGFR的深入研究，其在HNSCC中的功能机制
不断被发现。本文对其过表达和突变与患者对治疗敏感性的关系，EGFR在细胞核
内的促癌机制以及EG⁃FR靶向治疗与肿瘤细胞自噬的关系等进行综述。
1 EGFR
1975年，Cohen Stanley通过125I-EGF在A431细胞的胞膜上发现了EGFR，
1982年确定其分子量约170 kD，且具有激酶活性[3]。而后几十年的研究使
EGFR成为生物学和医学领域广为人知的重要细胞受体。人类EGFR/c-erbB1基因
定位于染色体7p13.2-12.1，基因全长约100 kb，是ErbB家族的一员。家族的
其他成员包括ErbB2/HER-2/Neu、ErbB3/HER-3以及ErbB4/HER-4。这些成员
有着类似的结构，分为胞外区、跨膜区以及胞内区三个部分。EG⁃FR由1 186个
氨基酸组成，胞外区是其配体结合区，包含4个结构域，其中结构域Ⅰ和Ⅲ含β-
螺旋，与配体结合有关；结构域Ⅱ和Ⅳ富含半胱氨酸，与EGFR二聚体的形成有关。
EGFR的配体包括表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长
因子 α（transforming growth factor-α，TGF-α）、B细胞生长因子（B-cell
growth factor，BCGF）、肝素结合表皮生长因子样生长因子（heparin binding
epidermal growth fac⁃tor like growth factor，HBEGF）和表皮调节素
（epiregu⁃lin，EGR）等[4]。跨膜区是一段由24个氨基酸残基组成的α螺旋，
将EGFR锚定在胞膜上。其胞内部分分为近膜区、蛋白激酶结构域和羧基末端。近
膜区有稳定EGFR二聚体的作用。激酶结构域被分为N段（主要为β折叠）和C
段（主要为α螺旋），两段之间是ATP结合位点。当EGFR与配体结合形成二聚
体，其中一个EGFR的N段与另一个的C段相邻近，两者相互作用，使前者有了
催化活性，将羧基末端的酪氨酸残基磷酸化。羧基末端包含较多酪氨酸残基，当其
发生磷酸化时，一系列胞内蛋白可以锚定在其上，参与EGFR信号通路的传导[5]。
EGFR的下游信号通路包括PI3K-AKT-mTOR通路、Ras-MAPK通路、PLCg-
PKC通路和JAK-STAT通路等多条重要信号通路，与肿瘤细胞增殖、生长、迁移
以及抗凋亡能力密切相关[6]。
2 EGFR在HNSCC中的表达
EGFR是重要癌基因，在多种恶性肿瘤中呈过表达。据报道，10%～30%的
HNSCC患者存在EGFR基因的扩增，80%～90%的患者存在EGFR蛋白的过表达，
而EGFR蛋白过表达已被证明与肿瘤细胞的存活能力和干性基因表达有关[7]。过
多的EGFR会在细胞膜表面自发地形成同源或异源二聚体，造成EGFR的自发激活，
进而激活其下游各信号通路。由于EGFR在HNSCC患者的正常黏膜中同样高表达，
所以有学者认为其可能只是细胞在致癌因素暴露下的反应，而非HNSCC的致癌
驱动基因[8]。至于为何EGFR蛋白过表达的患者比例远高于EGFR基因扩增的患
者，可能的解释是，EGFR蛋白的过表达并不是基因扩增直接导致的。有研究表明，
其过表达与HNSCC患者体内的SH3GL2和CDC25A基因失活有关。SH3GL2参
与EGFR的降解，而CDC25A参与EGFR的去磷酸化，这两个基因的失活使得
EGFR的降解和去磷酸化减少，从而导致EGFR的高表达状态[9]。另有研究表明，
EGFR过表达参与HNSCC细胞对放疗和化疗药物的抵抗。在接受放疗的HNSCC
患者中，EGFR的表达量与局部复发率呈正相关，与总体生存期呈负相关；在手术
联合放、化疗的患者中，EGFR高表达同样和不良的预后相关，而且是颈部淋巴结
复发的独立危险因素[10]。其原因可能是电离辐射和化疗药物激活EGFR及其下游
信号通路，并使EGFR入核增多，使肿瘤细胞抗凋亡能力增加。此外，电离辐射还
会引起TGF-α的释放，从而激活EGFR，引起肿瘤细胞的增殖和抗凋亡[11]。这
就使得EGFR成为增加HNSCC患者放、化疗敏感性的潜在靶点。
3 EGFR在HNSCC中的突变或单核苷酸多态性
突变也是导致EGFR持续激活的重要原因之一。EGFR的突变常发生在胞外区、激
酶结构域和羧基末端的一些固定的位点，且在不同的肿瘤中，这些位点发生突变的
概率也不尽相同。如在胶质母细胞瘤中常有EGFR胞外区的突变，而非小细胞肺癌
中突变通常发生在EGFR的激酶结构域[6]。在HNSCC中，EGFR的激活性突变则
非常少见，如在肺癌中常见的外显子18或21的点突变以及外显子19的缺失突
变，仅存在于0～1.7%的HNSCC[12-13]。近年来，随着研究的逐步深入，越来
越多的EGFR突变在HNSCC患者中被发现，本研究总结了其中影响HNSCC细胞
生物学行为或患者预后的EGFR突变（表1）。在这些突变中，有的突变可以使肿
瘤细胞的恶性程度增加，有的可以减弱肿瘤细胞的生长能力，有的在体外试验中还
可以增加肿瘤细胞对西妥昔单抗的敏感性[14-17]。针对这些突变EGFR的进一步
研究或许可以在将来为评估HNSCC患者的预后和制定治疗策略提供新的检测依
据。EGFRⅧ是脑胶质瘤中众所周知的重要突变，但其在HNSCC中的地位目前尚
存争议。有研究发现，EGFRⅧ在高达42%的HNSCC中表达，且促进肿瘤生长和
侵袭，并增加肿瘤对化疗药物和靶向药物的耐受性[18-19]；Szabó等[20]研究认
为EGFRⅧ仅在21%HNSCC中表达，且与预后无相关性；而Melchers等[21]则
认为HNSCC中根本不表达EGFRⅧ。无论如何，EGFR胞外域的这一缺失突变形
成了一个新的抗原表位预测，加之EG⁃FRⅧ特异性地表达在肿瘤细胞，使得这一
表位预测成为理想的疫苗治疗靶点。近年来在HNSCC中已经有相关的基础研究。
Uhde等[22]研究发现，将带有EG⁃FRⅧ表位的疫苗接种到小鼠体内可以明显抑制
表达EGFRⅧ的HNSCC移植瘤生长，联合放疗则可使肿瘤显著缩小。
单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是指在基因组水平
上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。EGFRK521是SNP的产物，
研究表明其存在于40%以上的HNSCC患者，并与西妥昔单抗耐药以及不良预后
相关[23]。该研究将其耐药特性归因于EGFRK521胞外区多糖唾液酸糖苷化缺失
引起的EGFRK521不稳定性。研究人员用能引起抗体依赖的细胞介导的细胞毒性
作用（antiboby dependent cellcytotoxicity，ADCC）的EGFR单抗（与西妥昔
单抗靶点相同）作用于表达EGFR K521的头颈鳞癌细胞，发现其对单抗的敏感性
大幅增加。由此可见，SNP可能是临床上患者对西妥昔单抗耐药的重要原因，而
通过改良现有的单抗，使其具备ADCC活性，则是改善目前耐药困境的途径之一。
Fung等[24]对HNSCC中EGFR的SNP做了更为广泛的研究。该研究对578例
HNSCC患者和588例健康人的60处EGFRSNP进行了对比，发现7处HNSCC
风险相关的SNP，分别是rs12535536、rs2075110、rs12538371、rs845561、
rs6970262、rs17586365 和 rs2072454，其中rs17586365与吸烟相关，
rs1253871和rs6970262与HPV（+）的HNSCC相关，rs12538371、
rs845561和rs6970262是独立于吸烟的危险因素。对于既往研究提及的
EGFRK521即该试验中的rs11543848，并未发现其与HNSCC的患病风险有显著
相关性。
表1 近年发现的EGFR功能性突变及意义突变类型
E709K[24]L858R[24]Ins770G[24]G719R[25]V726M[25]L730V[25]G824D[25]
突变在该研究中的比例1/82 1/82 1/82 58/129该型突变的意义在Ba/F3细胞系
中可促进细胞生长，对患者预后未统计出显著性差异对照组突变比例为20/150；
该位点的高突变率与人群吸烟、饮酒习惯相关42/129 83/129 R497K[26]36/76
P546S[27]外显子2～7的缺失突变（variantⅢ）[32-35]未提及0%～42%对照组
突变比例22/150；该位点的高突变率与人群吸烟、饮酒习惯相关对照组突变比例
35/150；该位点突变率与疾病的进展状态相关；在女性人群中与吸烟、饮酒习惯
相关体外实验中，该型突变细胞的配体结合能力、酪氨酸激酶活性和刺激生长的能
力均弱于野生型细胞。该研究中，携带该突变的患者死于HNSCC的风险较低体
外实验中可增加HNSCC细胞对西妥昔单抗的敏感性该型突变在患者中的比例及
对预后的影响尚无定论：可增加肿瘤细胞的侵袭和耐药能力，有研究则表明与患者
预后无关
4 靶向治疗与细胞自噬
自噬是细胞内蛋白质、大分子、核糖体和细胞器如内质网、高尔基体和线粒体的溶
酶体降解过程，这一过程在进化上保守并且具有高度的可调节性，细胞借此实现本
身的代谢需要和细胞器的更新。自噬在细胞生物学行为中的作用尚未完全阐明，目
前认为其既可以是保护性的促生存机制，也可以是毁灭性的死亡机制。包括放、化
疗在内的许多抗肿瘤治疗均会引起肿瘤细胞的自噬，这些自噬有的可以增加细胞的
生存能力，有的则促进了细胞的死亡。研究表明，西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替
尼和厄洛替尼等EGFR靶向药物在引起细胞凋亡的同时，还会引起细胞自噬，而这
一自噬过程可以增强肿瘤细胞的存活能力[25]。Cai等[26]研究发现，第二代酪氨
酸激酶抑制剂（tyrosine kinase，TKI）相较第一代TKI引起的自噬效应更加强烈，
且可以通过扰乱溶酶体的功能来阻断自噬潮。Lei等[27]进一步探究了其机制，发
现一个新的信号传导中心-NLRX1-TUFM蛋白复合物在肿瘤细胞的自噬过程中发
挥着重要的作用。这一蛋白复合物可以促进自噬潮的发展，而NLRX1和TUFM
任意一者缺失都会导致肿瘤细胞在EGFR抑制剂的作用下发生的自噬减弱。
NLRX1和TUFM在线粒体上形成复合蛋白，介导未折叠蛋白反应（unfold⁃ed
protein response，UPR）信号通路。TUFM作为一个锚定位点将Beclin-1“招
募”到线粒体上，促进其聚泛素化，并削弱它与Rubicon间的相互作用，由此来
影响细胞的自噬过程。此外NLRX1-TUFM蛋白复合物还在内质网应激信号通路中
发挥重要作用，这也可能是其促进自噬的机制之一。进一步的研究还表明，
SQSTM1/p62这种自噬调节蛋白在部分患者中的高表达也和西妥昔单抗的耐药有
关。在该研究中，使用药物阻断细胞自噬可以增加HNSCC细胞对EG⁃FR靶向药
物的敏感性。由此可见，EGFR靶向药物与抗自噬药物联合使用可能会成为未来
HNSCC药物治疗的新策略。
5 细胞核内EGFR的作用
单抗和TKI可以抑制细胞膜表面EGFR的激酶活性，但有部分EGFR并不在细胞膜
上行使其功能。这部分EGFR逃避了正常的内化和溶酶体降解，转入了细胞核内。
核内的EGFR可以磷酸化增殖细胞核抗原，使其不易被降解，并可以作为转录因子
调控cy⁃clinD1、iNOS、b-myb和COX-2的转录。这两个功能加快了肿瘤细胞
G1/S期的进程，激活了一氧化氮通路，由此提升了肿瘤细胞的增殖能力。研究表
明，核内EGFR的表达与患者的不良预后相关，包括TNM分期、局部复发率、总
生存期等[28]。另一方面，核内EGFR还与HNSCC的治疗抵抗相关，顺铂和放疗
造成肿瘤细胞DNA损伤后，EGFR会入核调节DNA的修复，这就减弱了顺铂和
放疗对细胞的杀伤效果；而在对西妥昔单抗和吉非替尼耐药的肿瘤细胞中，核内
EGFR的含量也相较敏感细胞更高[29]。EGF、H2O2、紫外线、化疗药物以及电
离辐射刺激都会导致EGFR向核内移动。EGFR入核的机制尚未完全探明，目前认
为EGFR在受到相应刺激后，由网格蛋白介导的细胞内吞作用进入细胞质成为核内
体，随后被转运至高尔基体，由外壳蛋白质复合物Ⅰ（coat protein complexⅠ，
COPⅠ）逆向运输至内质网，通过其核定位信号序列（nuclear localization
signal，NLS）与转入蛋白β形成复合物，和核孔蛋白结合，最后经核孔复合物入
核[6]。
6 结语
目前靶向EGFR的药物在头颈部鳞癌中的疗效不如在肺癌中那么显著，即使是唯一
通过了FDA的西妥昔单抗，也存在耐药和不良反应等一系列问题。对头颈部鳞癌
中EGFR的研究，单纯的靶向治疗具有一定的局限性，也许其与自噬抑制剂或免疫
治疗的联合治疗，或以测序为基础的精准治疗会成为新的趋势。相信新的研究成果
将会给头颈部鳞癌的临床治疗提供新的方向和策略。
参考文献
[1]Jemal A,Bray F,Center MM,et cancer statistics[J].CA Cancer J
Clin,2011,61(2):69‐90.
[2]Shen DW,Pouliot LM,Hall MD,et tin resistance:a cellular self‐
defense mechanism resulting from multiple epigenetic and ge‐netic
changes[J].Pharmacol Rev,2012,64(3):706‐721.
[3]Cohen S,Ushiro H,Stoscheck C,et al.A native 170 000 epidermal growth
factor receptor‐kinase complex from shed plasma mem‐brane vesicles[J].J
Biol Chem,1982,257(3):1523‐1531.
[4]高云,陈家昌,朱振宇,等.EGFR基因突变及其检测方法的研究进展[J].分子诊断与
治疗杂志,2011,3(1):51‐57.
[5]Kovacs E,Zorn JA,Huang Y,et al.A structural perspective on the
regulation of the epidermal growth factor receptor[J].Annu Rev
Biochem,2015,(84):739‐764.
[6]Wee P,Wang mal growth factor receptor cell proliferation
signaling pathways[J].Cancers(Basel),2017,9(5):52‐96.
[7]Abhold EL,Kiang A,Rahimy E,et kinase promotes acquisi‐tion of
stem cell‐like properties:a potential therapeutic target in head and neck
squamous cell carcinoma stem cells[J].PLoS One,2012,7(2):e32459.
[8]Chapman CH,Saba NF,and Yom ing epidermal growth factor
receptor for head and neck squamous cell carcinoma:still lost in
translation[J]?Ann Transl Med,2016,4(4):80‐85.
[9]Maiti GP,Mondal P,Mukherjee N,et pression of EGFR in head
and neck squamous cell carcinoma is associated with inactiva‐tion of
SH3GL2 and CDC25A genes[J].PLoS One,2013,8(5):e63440.
[10]Bossi P,Resteghini C,Paielli N,et stic and predictive val‐ue of
EGFR in head and neck squamous cell carcinoma[J].Oncotar‐
get,2016,7(45):74362‐74379.
[11]Alorabi M,Shonka NA,Ganti monoclonal antibodies in lo‐cally
advanced head and neck squamous cell carcinoma:What is their current
role[J]?Crit Rev Oncol Hematol,2016,(99):170‐179.
[12]Sheikh Ali MA,Gunduz M,Nagatsuka H,et sion and muta‐tion
analysis of epidermal growth factor receptor in head and neck squamous
cell carcinoma[J].Cancer Sci,2008,99(8):1589‐1594.
[13]Friedland P,Thomas A,Naran A,et papillomavirus and gene
mutations in head and neck squamous carcinomas[J].ANZ J
Surg,2012,82(5):362‐366.
[14]Hama T,Yuza Y,Saito Y,et stic significance of epidermal
growth factor receptor phosphorylation and mutation in head and neck
squamous cell carcinoma[J].Oncologist,2009,14(9):900‐908.
[15]Nagalakshmi K,Jamil K,Pingali U,et mal growth factor re‐
ceptor(EGFR)mutations as biomarker for head and neck squa‐mous cell
carcinomas(HNSCC)[J].Biomarkers,2014,19(3):198‐206.
[16]Bandres E,Barricarte R,Cantero C,et mal growth factor re‐
ceptor(EGFR)polymorphisms and survival in head and neck can‐cer
patients[J].Oral Oncol,2007,43(7):713‐719.
[17]Bahassi el M,Li YQ,Wise‐Draper TM,et al.A patient‐derived somat‐ic
mutation in the epidermal growth factor receptor ligand‐binding domain
confers increased sensitivity to cetuximab in head and neck cancer[J].Eur J
Cancer,2013,49(10):2345‐2355.
[18]Sok JC,Coppelli FM,Thomas SM,et epidermal growth factor
receptor(EGFRVIII)contributes to head and neck cancer growth and
resistance to EGFR targeting[J].Clin Cancer Res,2006,12(17):5064‐5073.
[19]Wheeler SE,Suzuki S,Thomas SM,et mal growth factor re‐
ceptor variant VIII mediates head and neck cancer cell invasion via STAT3
activation[J].Oncogene,2010,29(37):5135‐5145.
[20]Szabó B,Nelhubel GA,Karpati A,et al significance of genet‐ic
alterations and expression of epidermal growth factor receptor(EGFR)in
head and neck squamous cell carcinomas[J].Oral Oncol,2011,47(6):487‐496.
[21]Melchers LJ,Clausen MJ,Mastik MF,et and neck squa‐mous cell
carcinomas do not express EGFR VIII[J].Int J Radiat Oncol Biol
Phys,2014,90(2):454‐462.
[22]Uhde L,Bambina S,Alice A,et ion therapy and vaccination
against tumor‐specific EGFR VIII effectively clears tumors in a mu‐rine
model of head and neck squamous cell carcinoma[J].J Immu‐nother
Cancer,2015,3(S2):78.
[23]Braig F,Kriegs M,Voigtlaender M,et mab resistance in head and
neck cancer is mediated by EGFR‐K521 polymorphism[J].Cancer
Res,2017,77(5):1188‐1199.
[24]Fung C,Zhou P,Joyce S,et fication of epidermal growth fac‐tor
receptor(EGFR)genetic variants that modify risk for head and neck
squamous cell carcinoma[J].Cancer Lett,2015,357(2):549‐556.
[25]Rikiishi agic action of new targeting agents in head and neck
oncology[J].Cancer Biol Ther,2012,13(11):978‐991.
[26]Cai J,Sun M,Ge X,et tyrosine kinase inhibitors differential‐ly
affect autophagy in head and neck squamous cell carcinoma[J].Biochem
Bioph Res Commun,2017,486(4):1027‐1033.
[27]Lei Y,Kansy BA,Li J,et ‐targeted mAb therapy modulates
autophagy in head and neck squamous cell carcinoma through NL‐RX1‐
TUFM protein complex[J].Oncogene,2016,35(36):4698‐4707.
[28]Boeckx C,Baay M,Wouters A,et ‐epidermal growth factor
receptor therapy in head and neck squamous cell carcinoma:focus on
potential molecular mechanisms of drug resistance[J].Oncolo‐
gist,2013,18(7):850‐864.
[29]Huang WC,Chen YJ,Li LY,et r translocation of epidermal
growth factor receptor by Akt‐dependent phosphorylation enhanc‐es
breast cancer‐resistant protein expression in gefitinib‐resistant cells[J].J
Biol Chem,2011,286(23):20558‐20568.