2024年5月27日发(作者：府书)

中国肿瘤临床２０１３年第４０卷第２Ｏ期ＣｈｉｎＪ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ　２０１３，Ｖｏ１．４０，Ｎｏ．２０　ｗｗｗ．ｃｊｃｏ．ｃｎ　ｌ２２ｌ　

ＤＫＫＩ对乳腺癌细胞迁移侵袭能力影响的研究：ｌ：　

王学涵①王福冈０②田　冈０③　

摘要　目的：探讨Ｄｉｋｋｏｐｆ１（ＤＫＫ１）对乳腺癌细胞迁移侵袭能力的影响。方法：采用免疫组织化学方法检测ＤＫＫ１在乳腺癌　

组织中的表达，并通过免疫荧光对ＤＫＫ１在细胞中的定位进行分析；ＤＫＫ１过表达的真核表达载体转染乳腺癌细胞ＭＤＡ２３１，应用　

ＷｅＳｔｅｒｎ　ｂｌ０ｔ检测转染后乳腺癌细胞ＭＤＡ２３１中ＤＫＫ１蛋白表达水平。划痕实验检测转染后ＭＤＡ２３１细胞的迁移能力，Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ　

实验检测ＭＤＡ２３１细胞侵袭能力的改变。结果：免疫组织化学检测到乳腺癌组织原发病灶及转移病灶ＤＫＫ１表达明显高于对应　

的癌旁组织（Ｐ＜０．０５）。ＤＫＫ１表达的阳性率在有淋巴结转移组织中明显比无淋巴结转移组织中低。免疫荧光结果显示ＤＫＫ１主　

要呈细颗粒状散在分布于细胞质中。Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ检测表明ＤＫＫ１过表达明显。过表达ＤＫＫ１的ＭＤＡ２３１细胞迁移和侵袭能力明　

显比阴性对照组和空白组低。结论：ＤＫＫ１的表达与乳腺癌细胞迁移和侵袭能力呈负相关。　

关键词乳腺癌ＤＫＫ１迁移侵袭　

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００—８１７９．２０１３１４９１　

Ｅｆｆｅ－ｃｔｓ　ｏｆ　ＤＫＫ１　ｏｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ｃａｐａ—　

ｂｉｌｉ￣　

．

Ｘｕｅｈａｎ　ＷＡＮＧ　Ｆｕｇａｎｇ　

。

，　

ＷＡＮＧ　，Ｇａｎｇ　ＴＩＡＮ　

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ　ｔｏ：Ｇａｎｇ　ＴＩＡＮ；Ｅ—ｍａｉｌ：ｔｉａｎｇａｎｇ

ｃｈｎ＠１　２６．ｃｏｍ　

Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＦｉｔｆｈＡｆｉｆｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＸｉｎｊｉａｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｕｒｕｍｑｉ　８３００１１，Ｃｈｉｎａ　

Ｄｅｐａ￣ｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｋｅｌａｍａｙｉ，Ｋｅｌａｍａｙｉ　８３４０００，Ｃｈｉｎａ　

Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｇｏｎｇ’ａｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｉａｎｊｉｎ　３０００４０，Ｃｈｉｎａ　

Ｔｈｉｓ　ｗｏｒｋ　ｗａｓ　ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｔｉｉｆｃ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｆｕｎｄｓ　ｏｆ　Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｂｉｎｈａｉ　Ｐｒｅｆｅｃｔｕｒａｌ　Ｍｕｎｉｃｉｐａｌ　Ｂｕｒｅａｕ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ（Ｎｏｓ．　

２　１　００ＢＨＫＬ００４　ａｎｄ　２　１　００ＢＨＫＹ０２３）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ａｎａｌｙｚｅ　ｔｈｅ　ＤＫＫ１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｅｅｌｌ　１ｉｎｅ　ＭＤＡ—ＭＢ一２３　１　ａｎｄ　ｅｘａｍｉｎｅ　ｉｔｓ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｍｉ—　

ｇｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｅｌｌ１ｉｎｅ．Ｍｅｔｈｏｄ：ＤＫＫ１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｗａｓ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ，ａｎｄ　

ＤＫＫ１　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｗａｓ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ｕｓｉｎｇ　ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ．Ｗｅｓｔｅｍ　ｂｌｏｔ　ｗａｓ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ＤＫＫ１　ｅｘ－　

ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｍａｔｃｈｅｄ　ｎｏｒｍａ１　ｂｒｅａｓｔ　ｔｉｓｓｕｅｓ．Ａ　ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｖｅｃｔｏｒ　ｏｆ　ＤＫＫ１　ｗａｓ　ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ　ａｎｄ　

ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ　ｉｎｔｏ　ＭＤＡ２３　１　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅ．Ｔｈｅ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｅｌｌｓ　ｗｅｒｅ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｓｃｒａｔｃｈ　ａｓｓａｙ　ａｎｄ　Ｂｏｙｄｅｎ　

ｃｈａｍｂｅｒ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔａｉｎｉｎｇ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　ＤＫＫ１　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｏｒ　ｎｏｎ—ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　

ｗａｓ　ｈｉｇｈｌｙ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｆＰ＜０．０５）．Ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ＤＫＫ１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｗａｓ　ｌｅｓｓ　ｓｉｇｎｉｉｆ。　

ｃａｎｔ　ｔｈａｎ　ｔｈｏｓｅ　ｉｎ　ｎｏｎ—ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ　ｃｅｌｌｓ．Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ａ　ｒｅｍａｒｋａｂｌｅ　ｂｒｉｇｈｔ　ｒｅｄ　ｇｒａｎｕｌａｒ　

ｌｆｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｙｔｏｐｌａｓｍ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＭＤＡ２３　１　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅ．Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ＤＫＫ１　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　

ｔｉｓｓｕｅｓ　ｗｅｒｅ　ｏｂｖｉｏｕｓｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｍａｔｃｈｅｄ　ｎｏｒｍａｌ　ｂｒｅａｓｔ　ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｔｈｅ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ＤＫＫ１一ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　

ＭＤＡ２３　１　ｃｅｌｌ　ｗａｓ　ｌｏｗｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈｏｓｅ　ｏｆ　ＭＤＡ２３　１　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐＣＭＶ－Ｔａｇ一２ｂ　ｅｍｐｔｙ　ｖｅｃｔｏｒ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　

ｗａｓ　ｆｏｕｎｄ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＤＫＫ１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ．　

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ，ＤＫＫ１，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ　

乳腺癌是严重影响妇女健康的重大疾病，其发　

癌、乳腺癌、胶质瘤和骨髓瘤中有不同的表达，与肿　

病率和死亡率已升至妇女恶性肿瘤的第２位。乳腺　

瘤致病机制的关系还有待进一步探讨　。本研究就　

癌转移是影响患者预后的主要因素，如何抑制癌细　

其在乳腺癌迁移侵袭中的作用进行一些有意义的探　

胞的扩散已成为各国学者研究的热点。Ｄｉｋｋｏｐｆ家族　

讨，现报告如下。　

包括４个成员，其中Ｄｉｋｋｏｐｆｌ（ＤＫＫ１）是一种分泌性　

１材料与方法　

糖蛋白，且能抑制Ｗｎｔ／［３一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路的转导ｎ］，　

１．１材料　

其在肿瘤进程中的作用已引起广泛关注，ＤＫＫ１在肝　

１．１．１组织标本、细胞系和质粒选取新疆医科大　

作者单位：①新疆医科大学第五附属医院检验科（乌鲁木齐市８３００１　１）；②新疆克拉玛依市人民医院检验科；③天津市公安医院检验科　

本文课题受天津市滨海新区卫生局科研基金项目（编号：２１００ＢＨＫＬ００４。２１００ＢＨＫＹ０２３）资助　

通信作者：田刚　ＴｌＡＮＧＡＮＧ—ＣＨＮ＠１　２６．ＣＯＭ　

中国肿瘤临床２０１３年第４Ｏ卷第２０期ＣｈｉｎＪ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ　２０１３，Ｖｏ１．４０，Ｎｏ．２０　ＷＷＷ．ｃｊｃｏ．ｅｌｌ　１２２３　

达ＤＫＫ１的ＭＤＡ２３　１细胞迁移能力显著下降。　

２．４过表达ＤＫＫ１的ＭＤＡ２３１细胞侵袭能力变化　

通过Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ小室检测ＭＤＡ２３　１细胞转染低表　

达ＤＫＫ１的重组质粒后细胞侵袭能力的改变。结果　

显示：转染ｐＣＭＶ—Ｔａｇ一２ｂ—ＤＫＫ１的乳腺癌细胞通过　

Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ小室基底膜的细胞数（４０个／高倍视野）明显　

总之，本研究为进一步揭示Ｗｎｔ／［３一ｃａｔｅｎｉｎ通路　

与乳腺癌侵袭转移的关系奠定了一定的实验参考。　

参考文献　

１　Ｙｕ　Ｂ，Ｙａｎｇ　Ｘ，Ｘｕ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｅｌｅｖａｔｅｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＤＫＫ１　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉ—　

ａｔｅｄ　ｗｉｔｌｌ　ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ／ｎｕｃｌｅａｒ　ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ　ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｏｏｒ　

ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｎｏｍａｓｉ￣］．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００９，５０（５）：　

９４８－－９５７．　

低于转染ｐＣＭＶ—Ｔａｇ一２ｂ组（２００个／高倍视野）和空白　

对照组（２０９个／高倍视野）细胞数，表明过表达ＤＫＫ１　

的ＭＤＡ２３　１细胞侵袭能力受到抑制。　

２　Ｈｉｒａｔａ　Ｈ，Ｈｉｎｏｄａ　Ｙ，Ｎａｋａｊｉｍａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｗｎｔ　ｎｔａａｇｏｎｉｓｔ　ＤＫＫ１　ａｃｔｓ　

ａｓ　ａ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｇｅｎｅ　ｔｈａｔ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｐｒｏ—　

ｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｒｅｎａｌ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａＳ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，５５　

３讨论　

Ｗｎｔ／［３一ｃａｔｅｎｉｎ是Ｗｎｔ经典信号通路，通路活化　

过程是胞外ｗｎｔ蛋白与相应的受体结合抑制了糖原　

合成激酶降解复合物形成，从而抑制Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ磷酸　

化，继而激活其下游靶分子而发挥一系列功能作　

用ｎ　”　。ＤＫＫ１是一种分泌性糖蛋白，能够与细胞膜　

上的Ｗｎｔ受体ＬＲＰ５和ＤＫＫ１共受体Ｋｒｅｍｅｎ］结合，　

形成内吞小体，从而阻断Ｗｎｔ信号通路¨　。可见　

ＤＫＫ１发挥生物学效应与抑制ｗｎｔ通路有关。肿瘤　

细胞的迁移侵袭能力制约是其杀灭的关键。国内有　

学者证实在高迁移的乳腺癌细胞ＤＫＫ１的表达降低，　

低迁移的乳腺癌细胞ＤＫＫ１表达有升高趋势　。国　

外有文献报道ＤＫＫ１表达缺失具有促进肿瘤细胞转　

移的作用ｎ　。本研究的结果发现过表达ＤＫＫ１的乳　

腺癌细胞“伤口愈合”能力明显降低，且乳腺癌细胞　

的侵袭能力也明显受到抑制。本研究所得结论与国　

内外学者报道相符。　

本研究通过免疫组织化学方法对乳腺癌组织患　

者的标本进行ＤＫＫ１表达观察发现，乳腺癌组织　

ＤＫＫ１表达高于相应的癌旁组织，且有淋巴结转移的　

乳腺癌组织ＤＫＫ１的表达明显低于无淋巴结转移的　

乳腺癌组织。这一点也充分表明ＤＫＫ１的表达与乳　

腺癌远端转移能力呈负相关。可见ＤＫＫ１作为Ｗｎｔ　

通路的抑制因子，可通过抑制Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ的表达而遏　

制肿瘤细胞的迁移和侵袭。高表达ＤＫＫ１可促进乳　

腺癌细胞的静息程度。免疫荧光检测ＤＫＫ１在乳腺　

癌细胞中主要分布于细胞质，呈细颗粒状散在分布，　

符合ＤＫＫ１是分泌性蛋白的称谓，其分布位置和特点　

为深层次研究ＤＫＫ１在肿瘤侵袭中的作用提供了重　

要的依据。　

（９）：１０１２－－１０１５．　

３　Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｎ，Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ　Ｔ，Ｙｏｒｉｔａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｃｋｋｏｐｆ－１　ｉｓ　ｏｖｅｒｅｘ－　

ｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｄｕｃｔａｌ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｉｓ　ｉｎ—　

ｖｏｌｖｅｄ　ｎｉ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｇｒｏｗｔｈ［］］．ＩｎｔＪ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１２６（７）：１６１１－１６２０．　

４　Ｔｉ皿ｒＧ，Ｗａｎｇ　Ｘ，Ｚｈａｎｇ　ｅｔ　ａ１．Ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃＰＬＡ２丫ｅｘ－　

ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ＥＧＦ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　

ｃｅｌｌｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　Ａｋｔ　ｐａｔｈｗａｙ［］］．ＢＢＲＣ，２０１１，４０９（３）：５０６－－５１２．　

５阳泽斌，田　刚，孙杨，等．磷脂酶Ｃ￣１（ＰＬＣ—ｙ１）在乳腺癌组织中　

表达及其对细胞运动作用的研究Ⅱ］．现代检验医学杂志，２０１１，２６（３）：　

９０—９２．　

６李书军，和宇峥，吕宝雷，等．ＤＫＫ１在食管癌组织中的表达及其生物　

学功能Ⅱ］．世界华人消化杂志，２０１１，１９（２０）：２１１６－－２１２２．　

７李书军，和宇峥，闫红红，等．ｓｉＲＮＡ沉默ａｒｔｅｒｍｉｎ蛋白对食管癌ＴＥｌｌ　

细胞侵袭能力的影响Ⅱ］．中国肿瘤临床，２０１０，３７（２４）：１４３２—１４３６．　

８王洪玉，郭立莎，吴敏，等．ＥＨＤ２干扰影响永生化乳腺上皮细胞的　

增殖和迁移田．中国肿瘤临床，２０１１，３８（１１）：６０１－－６０４．　

９田　刚，王学涵，应国光，等．ＥＨＤ２下调促进乳腺上皮细胞转化的研　

究Ⅱ］．现代检验医学杂志，２０１２，２７（１）：８８—９０．　

１Ｏ姜博，廉永云．ＤＫＫ１蛋白的研究现状进展及ｌ临床意义Ⅱ］．医学与　

哲学，２０１２，３３（１）：１０１－１０３．　

１　１　Ｍａｏ　Ｂ，Ⅵ　Ｗ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｋｒｅｍｅｎ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ａｒｅ　Ｄｉｃｋｋｏｐｆ　

ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｈｔａｔ　ｒｅｇｕｌａｔｅ　Ｗｎｔ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ　ｓｉｎｇａｌｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００２，　

４１７ｆ６８８９１：６６４—６６７．　

１２　Ｍａｋａｌｅ　Ｍ．ＣｅＵｕｌａｒ　ｍｅｃｈａｎｏｂｉｏｌｏｇｙ　ｎａｄ　ｃｎａｃｅｒ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ￣］．Ｂｉｒｈｔ　

Ｄｅｆｅｃｔｓ　Ｒｅｓ　Ｃ　Ｅｍｂｒｙｏ　Ｔｏｄａｙ，２００７，８１（４）：３２９－３４３．　

１３　Ｈｅｉｄｅｒ　Ｕ，Ｋａｉｓｅｒ　Ｍ，Ｍｉｅｔｈ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｒｕｍ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　

ＤＫＫ一１　ｄｅｃｒｅａｓｅ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎ￣ｗｉ山ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｍｙｅｌｏｍａ　ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ｔｏ　

ｎａｔ　＿ＩⅡｙｅｌｏｍａ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＥｕｒＪ　Ｈａｅｍａｔｏｌ，２００９，８２（１）：３ｌ—０８．　

１４周晓雷，张晓东，业丽红．ＤＫＫ１通过上调ｎｍ２３表达抑制乳腺癌细胞　

迁移Ⅱ］．中国生物化学与分子生物学报，２０１０，２６（２）：１６４－－１６９．　

１５　Ｙａｏ　Ｘ，Ｊｉａｎｇ　Ｈ，Ｚｈａｎｇ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｃｋｋｏｐｆ－１　ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ　ｉｓ　ａ　ｎｏｖ—　

ｅｌ　ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｆｏｒ　ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ　ｃｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ￣］．Ｂｉｏｍａｒｋ－　

ｅｒｓ，２０１０，１５（２）：１２８－－１３４．　

（２Ｏ１３一Ｏ７—１５收稿）　

（２Ｏ１３一Ｏ９一Ｏ３修回）　

（本文编辑：周晓颖）　

2024年5月27日发(作者：府书)

中国肿瘤临床２０１３年第４０卷第２Ｏ期ＣｈｉｎＪ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ　２０１３，Ｖｏ１．４０，Ｎｏ．２０　ｗｗｗ．ｃｊｃｏ．ｃｎ　ｌ２２ｌ　

ＤＫＫＩ对乳腺癌细胞迁移侵袭能力影响的研究：ｌ：　

王学涵①王福冈０②田　冈０③　

摘要　目的：探讨Ｄｉｋｋｏｐｆ１（ＤＫＫ１）对乳腺癌细胞迁移侵袭能力的影响。方法：采用免疫组织化学方法检测ＤＫＫ１在乳腺癌　

组织中的表达，并通过免疫荧光对ＤＫＫ１在细胞中的定位进行分析；ＤＫＫ１过表达的真核表达载体转染乳腺癌细胞ＭＤＡ２３１，应用　

ＷｅＳｔｅｒｎ　ｂｌ０ｔ检测转染后乳腺癌细胞ＭＤＡ２３１中ＤＫＫ１蛋白表达水平。划痕实验检测转染后ＭＤＡ２３１细胞的迁移能力，Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ　

实验检测ＭＤＡ２３１细胞侵袭能力的改变。结果：免疫组织化学检测到乳腺癌组织原发病灶及转移病灶ＤＫＫ１表达明显高于对应　

的癌旁组织（Ｐ＜０．０５）。ＤＫＫ１表达的阳性率在有淋巴结转移组织中明显比无淋巴结转移组织中低。免疫荧光结果显示ＤＫＫ１主　

要呈细颗粒状散在分布于细胞质中。Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ检测表明ＤＫＫ１过表达明显。过表达ＤＫＫ１的ＭＤＡ２３１细胞迁移和侵袭能力明　

显比阴性对照组和空白组低。结论：ＤＫＫ１的表达与乳腺癌细胞迁移和侵袭能力呈负相关。　

关键词乳腺癌ＤＫＫ１迁移侵袭　

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００—８１７９．２０１３１４９１　

Ｅｆｆｅ－ｃｔｓ　ｏｆ　ＤＫＫ１　ｏｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ｃａｐａ—　

ｂｉｌｉ￣　

．

Ｘｕｅｈａｎ　ＷＡＮＧ　Ｆｕｇａｎｇ　

。

，　

ＷＡＮＧ　，Ｇａｎｇ　ＴＩＡＮ　

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ　ｔｏ：Ｇａｎｇ　ＴＩＡＮ；Ｅ—ｍａｉｌ：ｔｉａｎｇａｎｇ

ｃｈｎ＠１　２６．ｃｏｍ　

Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＦｉｔｆｈＡｆｉｆｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＸｉｎｊｉａｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｕｒｕｍｑｉ　８３００１１，Ｃｈｉｎａ　

Ｄｅｐａ￣ｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｋｅｌａｍａｙｉ，Ｋｅｌａｍａｙｉ　８３４０００，Ｃｈｉｎａ　

Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｇｏｎｇ’ａｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｔｉａｎｊｉｎ　３０００４０，Ｃｈｉｎａ　

Ｔｈｉｓ　ｗｏｒｋ　ｗａｓ　ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｔｉｉｆｃ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｆｕｎｄｓ　ｏｆ　Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｂｉｎｈａｉ　Ｐｒｅｆｅｃｔｕｒａｌ　Ｍｕｎｉｃｉｐａｌ　Ｂｕｒｅａｕ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ（Ｎｏｓ．　

２　１　００ＢＨＫＬ００４　ａｎｄ　２　１　００ＢＨＫＹ０２３）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ａｎａｌｙｚｅ　ｔｈｅ　ＤＫＫ１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｅｅｌｌ　１ｉｎｅ　ＭＤＡ—ＭＢ一２３　１　ａｎｄ　ｅｘａｍｉｎｅ　ｉｔｓ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｍｉ—　

ｇｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｅｌｌ１ｉｎｅ．Ｍｅｔｈｏｄ：ＤＫＫ１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｗａｓ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ，ａｎｄ　

ＤＫＫ１　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｗａｓ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ｕｓｉｎｇ　ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ．Ｗｅｓｔｅｍ　ｂｌｏｔ　ｗａｓ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ＤＫＫ１　ｅｘ－　

ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｍａｔｃｈｅｄ　ｎｏｒｍａ１　ｂｒｅａｓｔ　ｔｉｓｓｕｅｓ．Ａ　ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｖｅｃｔｏｒ　ｏｆ　ＤＫＫ１　ｗａｓ　ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ　ａｎｄ　

ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ　ｉｎｔｏ　ＭＤＡ２３　１　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅ．Ｔｈｅ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｅｌｌｓ　ｗｅｒｅ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｓｃｒａｔｃｈ　ａｓｓａｙ　ａｎｄ　Ｂｏｙｄｅｎ　

ｃｈａｍｂｅｒ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｔａｉｎｉｎｇ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　ＤＫＫ１　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｏｒ　ｎｏｎ—ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　

ｗａｓ　ｈｉｇｈｌｙ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｆＰ＜０．０５）．Ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ＤＫＫ１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｗａｓ　ｌｅｓｓ　ｓｉｇｎｉｉｆ。　

ｃａｎｔ　ｔｈａｎ　ｔｈｏｓｅ　ｉｎ　ｎｏｎ—ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ　ｃｅｌｌｓ．Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ａ　ｒｅｍａｒｋａｂｌｅ　ｂｒｉｇｈｔ　ｒｅｄ　ｇｒａｎｕｌａｒ　

ｌｆｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｙｔｏｐｌａｓｍ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＭＤＡ２３　１　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅ．Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ＤＫＫ１　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　

ｔｉｓｓｕｅｓ　ｗｅｒｅ　ｏｂｖｉｏｕｓｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｍａｔｃｈｅｄ　ｎｏｒｍａｌ　ｂｒｅａｓｔ　ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｔｈｅ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ＤＫＫ１一ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　

ＭＤＡ２３　１　ｃｅｌｌ　ｗａｓ　ｌｏｗｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈｏｓｅ　ｏｆ　ＭＤＡ２３　１　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｐＣＭＶ－Ｔａｇ一２ｂ　ｅｍｐｔｙ　ｖｅｃｔｏｒ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　

ｗａｓ　ｆｏｕｎｄ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＤＫＫ１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ．　

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ，ＤＫＫ１，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ　

乳腺癌是严重影响妇女健康的重大疾病，其发　

癌、乳腺癌、胶质瘤和骨髓瘤中有不同的表达，与肿　

病率和死亡率已升至妇女恶性肿瘤的第２位。乳腺　

瘤致病机制的关系还有待进一步探讨　。本研究就　

癌转移是影响患者预后的主要因素，如何抑制癌细　

其在乳腺癌迁移侵袭中的作用进行一些有意义的探　

胞的扩散已成为各国学者研究的热点。Ｄｉｋｋｏｐｆ家族　

讨，现报告如下。　

包括４个成员，其中Ｄｉｋｋｏｐｆｌ（ＤＫＫ１）是一种分泌性　

１材料与方法　

糖蛋白，且能抑制Ｗｎｔ／［３一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路的转导ｎ］，　

１．１材料　

其在肿瘤进程中的作用已引起广泛关注，ＤＫＫ１在肝　

１．１．１组织标本、细胞系和质粒选取新疆医科大　

作者单位：①新疆医科大学第五附属医院检验科（乌鲁木齐市８３００１　１）；②新疆克拉玛依市人民医院检验科；③天津市公安医院检验科　

本文课题受天津市滨海新区卫生局科研基金项目（编号：２１００ＢＨＫＬ００４。２１００ＢＨＫＹ０２３）资助　

通信作者：田刚　ＴｌＡＮＧＡＮＧ—ＣＨＮ＠１　２６．ＣＯＭ　

中国肿瘤临床２０１３年第４Ｏ卷第２０期ＣｈｉｎＪ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ　２０１３，Ｖｏ１．４０，Ｎｏ．２０　ＷＷＷ．ｃｊｃｏ．ｅｌｌ　１２２３　

达ＤＫＫ１的ＭＤＡ２３　１细胞迁移能力显著下降。　

２．４过表达ＤＫＫ１的ＭＤＡ２３１细胞侵袭能力变化　

通过Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ小室检测ＭＤＡ２３　１细胞转染低表　

达ＤＫＫ１的重组质粒后细胞侵袭能力的改变。结果　

显示：转染ｐＣＭＶ—Ｔａｇ一２ｂ—ＤＫＫ１的乳腺癌细胞通过　

Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ小室基底膜的细胞数（４０个／高倍视野）明显　

总之，本研究为进一步揭示Ｗｎｔ／［３一ｃａｔｅｎｉｎ通路　

与乳腺癌侵袭转移的关系奠定了一定的实验参考。　

参考文献　

１　Ｙｕ　Ｂ，Ｙａｎｇ　Ｘ，Ｘｕ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｅｌｅｖａｔｅｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＤＫＫ１　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉ—　

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９４８－－９５７．　

低于转染ｐＣＭＶ—Ｔａｇ一２ｂ组（２００个／高倍视野）和空白　

对照组（２０９个／高倍视野）细胞数，表明过表达ＤＫＫ１　

的ＭＤＡ２３　１细胞侵袭能力受到抑制。　

２　Ｈｉｒａｔａ　Ｈ，Ｈｉｎｏｄａ　Ｙ，Ｎａｋａｊｉｍａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｗｎｔ　ｎｔａａｇｏｎｉｓｔ　ＤＫＫ１　ａｃｔｓ　

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３讨论　

Ｗｎｔ／［３一ｃａｔｅｎｉｎ是Ｗｎｔ经典信号通路，通路活化　

过程是胞外ｗｎｔ蛋白与相应的受体结合抑制了糖原　

合成激酶降解复合物形成，从而抑制Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ磷酸　

化，继而激活其下游靶分子而发挥一系列功能作　

用ｎ　”　。ＤＫＫ１是一种分泌性糖蛋白，能够与细胞膜　

上的Ｗｎｔ受体ＬＲＰ５和ＤＫＫ１共受体Ｋｒｅｍｅｎ］结合，　

形成内吞小体，从而阻断Ｗｎｔ信号通路¨　。可见　

ＤＫＫ１发挥生物学效应与抑制ｗｎｔ通路有关。肿瘤　

细胞的迁移侵袭能力制约是其杀灭的关键。国内有　

学者证实在高迁移的乳腺癌细胞ＤＫＫ１的表达降低，　

低迁移的乳腺癌细胞ＤＫＫ１表达有升高趋势　。国　

外有文献报道ＤＫＫ１表达缺失具有促进肿瘤细胞转　

移的作用ｎ　。本研究的结果发现过表达ＤＫＫ１的乳　

腺癌细胞“伤口愈合”能力明显降低，且乳腺癌细胞　

的侵袭能力也明显受到抑制。本研究所得结论与国　

内外学者报道相符。　

本研究通过免疫组织化学方法对乳腺癌组织患　

者的标本进行ＤＫＫ１表达观察发现，乳腺癌组织　

ＤＫＫ１表达高于相应的癌旁组织，且有淋巴结转移的　

乳腺癌组织ＤＫＫ１的表达明显低于无淋巴结转移的　

乳腺癌组织。这一点也充分表明ＤＫＫ１的表达与乳　

腺癌远端转移能力呈负相关。可见ＤＫＫ１作为Ｗｎｔ　

通路的抑制因子，可通过抑制Ｂ—ｃａｔｅｎｉｎ的表达而遏　

制肿瘤细胞的迁移和侵袭。高表达ＤＫＫ１可促进乳　

腺癌细胞的静息程度。免疫荧光检测ＤＫＫ１在乳腺　

癌细胞中主要分布于细胞质，呈细颗粒状散在分布，　

符合ＤＫＫ１是分泌性蛋白的称谓，其分布位置和特点　

为深层次研究ＤＫＫ１在肿瘤侵袭中的作用提供了重　

要的依据。　

（９）：１０１２－－１０１５．　

３　Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｎ，Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ　Ｔ，Ｙｏｒｉｔａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｃｋｋｏｐｆ－１　ｉｓ　ｏｖｅｒｅｘ－　

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４　Ｔｉ皿ｒＧ，Ｗａｎｇ　Ｘ，Ｚｈａｎｇ　ｅｔ　ａ１．Ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃＰＬＡ２丫ｅｘ－　

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ｅｌ　ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｆｏｒ　ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ　ｃｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ￣］．Ｂｉｏｍａｒｋ－　

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（２Ｏ１３一Ｏ７—１５收稿）　

（２Ｏ１３一Ｏ９一Ｏ３修回）　

（本文编辑：周晓颖）