2024年9月3日发(作者：廖迎)
(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利说明书
(21)申请号 CN2.5
(22)申请日 2006.11.28
(71)申请人 泰博特克药品有限公司
地址 爱尔兰科克郡
(72)发明人 H·A·德科克 T·H·M·琼克斯 S·J·拉斯特 P·J·G·M·布南茨 D·L·N·G·素尔莱劳克
斯 P·T·B·P·威格林克
(74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司
代理人 马崇德
(51)
C07D401/04
A61P31/18
A61K31/34
(10)申请公布号 CN 101304987 A
(43)申请公布日 2008.11.12
权利要求说明书 说明书 幅图
(54)发明名称
作为人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制
剂的氨基苯基磺酰胺衍生物
(57)摘要
本发明涉及经取代的氨基苯基磺酰
胺化合物及衍生物，它们作为蛋白酶抑制
剂的用途，特别是作为广效HIV蛋白酶抑
制剂，这些化合物以及药学组合物的制备
方法以及含有这些化合物的诊断试剂盒。
本发明亦涉及该经取代氨基苯基磺酰胺化
合物及衍生物与另一抗逆转录病毒剂的组
合。其进一步有关于它们在分析中作为参
考化合物或作为试剂的用途。
法律状态
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
权 利 要 求 说 明 书
1.一种具有下式的化合物，
或其氮氧化物、盐类、立体
异构体、外消旋混合物、药物前体、酯或代谢物，其中
R1以及
R2各自独立地为氢、Het1、Het2或Y或
R1以及R2产生一环，该环为3至7员并可为饱和或
不饱和的，其中这些环员可任选地被取代，优选地为羟基所取代，其中
Y为-
C(＝O)-C1-6烷基-Het1或-C(＝O)-C1-6烷基-
Het2或任选地由Het1或Het2所取代的-C(＝
O)-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基，
作为一基团或一基团
的部分，Het1被定义为一优选地具有3至14个环员，更优选地5至
10个环员以及更优选地5至6个环员的饱和或局部不饱和单环、双环或三环杂环，
该杂环含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其于一个或更多个碳及
/或氮原子上可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基
C1-6烷基、C1-6烷基-氧基-C1-6烷基、苄基、
卤素、羟基、氧代、任选地单-或双取代氨基、任选地单-或双取代氨基烷基、硝基、
乙酰基、氰基、卤基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、
C1-6烷基-Het2、C3-7环烷基、任选地单-或
双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基以及饱和或局部不饱和单环、双环或三
环或具有3至14个环员的杂环所取代；且其中
作为一基团或一基团的部分，
Het2被定义为一优选地具有3至14个环员，更优选地5至10个环员
以及更优选地5至6个环员的芳族单环、双环或三环杂环，该杂环含有一个或更多
个选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其在一个或更多个碳原子上可任选地被
C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、
卤素、羟基、任选地单-或双取代氨基、硝基、氰基、卤基C1-6烷基、
羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选地单-或双取
代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1以及一芳族单环、双环
或三环或具有3至12个环员的杂环所取代。
2.权利要求1的化合物，其
中
R1为氢，且，
R2为Het1-环烷基
或Het1-支链C3-4烷基。
3.权利要求2的化合物，
其中
R1为氢，且，
R2为Het1-
C5环烷基或Het1-支链C4烷基。
4.
一种具有下式的化合物，
或其氮氧化物、盐类、立体异构体、外
消旋混合物、药物前体、酯或代谢物，其中
R1以及
R2各自独立地为氢、Het1、Het2或Y或
R1以及R2产生一环，该环为3至7员并可为饱和或
不饱和的，其中这些环员可任选地被取代，优选地被羟基所取代，其中
Y为-
C(＝O)-C1-6烷基-Het1或-C(＝O)-C1-6烷基-
Het2或任选地被Het1或Het2所取代的-C(＝
O)-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基，
作为一基团或一基团
的部分，Het1被定义为优选地具有3至14个环员，更优选地5至10
个环员，以及更优选地5至6个环员的饱和或局部不饱和单环、双环或三环杂环，
该杂环含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其在一个或更多个碳和
/或氮原子上任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基
C1-6烷基、C1-6烷基-氧基-C1-6烷基、苄基、
卤素、羟基、氧代、任选地单-或双取代氨基、任选地单-或双取代氨基烷基、硝基、
乙酰基、氰基、卤基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、
C1-6烷基-Het2、C3-7环烷基、任选地单-或
双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基以及饱和或局部不饱和单环、双环或三
环或具有3至14个环员的杂环所取代；且其中
作为一基团或一基团的部分，
Het2被定义为优选地具有3至14个环员，更优选地5至10个环员以
及更优选地5至6个环员的芳族单环、双环或三环杂环，该杂环含有一个或更多个
选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其于一个或更多个碳原子上可任选地被
C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、
卤素、羟基、任选地单-或双取代氨基、硝基、氰基、卤基C1-6烷基、
羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选地单-或双取
代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1以及芳族单环、双环或
三环或具有3至12个环员的杂环所取代。
5.权利要求4的化合物，其中
R1为氢且，
R2为Het1-环烷基或
Het1-支链C3-4烷基。
6.权利要求5的化合物，
其中
R1为氢且，
R2为Het1-
C5环烷基或Het1-支链C4烷基。
7.
权利要求6的化合物，其中该化合物为(3-{[4-氨基-3-(1-环戊基-吡咯烷-3-基氨基)-
苯磺酰基]-异丁基-氨基}-1-苄基-2-羟基-丙基)氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-
基酯或(3-{[4-氨基-3-(1-异丁基-吡咯烷-3-基氨基)-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-1-苄基-
2-羟基-丙基)氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯。
8.一种包含有效
量的权利要求1至7任一项的化合物以及药学上可耐受的赋型剂的药学组合物。
10.在
被多重抗药性逆转录病毒感染的哺乳类动物中抑制该逆转录病毒的蛋白酶的方法，
包括将蛋白酶-抑制量的权利要求1至7任一项的化合物给药至需要的该哺乳类动
物。
11.治疗或对抗哺乳类动物中与多重抗药性逆转录病毒感染相关联的
感染或疾病的方法，包括将有效量的权利要求1至7任一项的至少一种化合物给药
于所述哺乳动物。
12.抑制多重抗药性逆转录病毒复制的方法，包括使逆
转录病毒与有效量的权利要求1至7任一项的至少一种化合物接触。
动物中与多重抗药性逆转录病毒感染相关联的感染或疾病的药物中的用途。
14.一种组合物，其包含至少(1)权利要求1至7的式(I)或(II)的化合物以及，
(2)用于同时、分别或连续使用的第二抗逆转录病毒剂。
说 明 书
技术领域
本发明有关于经取代的氨基苯基磺酰胺化合物及衍生物，它们作为蛋白酶抑制剂的
用途，特别是作为广效HIV蛋白酶抑制剂，用于制备它们的方法，还有药学组合
物以及含有它们的诊断试剂盒。本发明亦涉及该经取代的氨基苯基磺酰胺化合物及
衍生物与另一抗逆转录病毒剂的组合。其进一步关于它们在分析中作为参考化合物
或作为试剂的用途。
背景技术
造成后天免疫不全症(艾滋病)的病毒以不同名称被认识，包括T淋巴球病毒
III(HTLV-III)或淋巴腺病(lymphadenopathy)-相关联病毒(LAV)或艾滋病-相关联病毒
(ARV)或人类免疫不全病毒(HIV)。时至今日，不同的两种族已被鉴定出，亦即
HIV-1与HIV-2。此后，HIV将被用为通称地表示这些病毒。
在逆转录病毒生活史的其中一个主要路径为通过天冬胺酸蛋白酶(aspartic protease)
的多蛋白前体加工(processingof polyproteinprecursors)。例如HIV病毒蛋白gag-pol
蛋白质是通过HIV蛋白酶所加工。通过天冬胺酸蛋白酶正确修饰的前体多蛋白对
感染性病毒粒子装配来说是必须的，因此令天冬胺酸蛋白酶成为用于抗病毒疗法的
一种有吸引力的标靶。特别是对HIV疗法来说，HIV蛋白酶是一种有吸引力的标
靶。
HIV蛋白酶抑制剂(PIs)常结合其它抗-HIV化合物(诸如例如核苷逆转录酶抑制剂
(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs)、非-核苷逆转录酶抑制剂(non-
nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs)、融合抑制剂诸如T-20或其它蛋
白酶抑制剂)给药予艾滋病患者。尽管事实是这些抗逆转录病毒剂非常有用，它们
有个共通的限制，也就是，HIV中被标靶的酶能够以一种方式突变而使已知药物变
得效力较低，或者甚至无效于对抗这些突变的HIV病毒。或者，换句话说HIV对
可用药物产生一种持续-增加的抗性。
逆转录病毒，特别是HIV对抗抑制剂的抗性是疗法失效的一个主要原因。例如，
接受抗病毒组合疗法的一半患者对这种疗法起不了完全反应，主要是因为病毒对一
种或更多种所用药物的抗性。再者，已经显示，具抗性病毒被带到新的被感染个体，
致使用于这些药物-纯真患者的治疗选择严重地受到限制。因而，在本领域关于用
以逆转录病毒疗法的新化合物是需要的，特别是用于艾滋病疗法。本领域中的需求
特别是不仅对野生型HIV具有活性，对逐渐更多共通抗性的HIV同样有效的化合
物是急迫的。
已知抗逆转录病毒剂，通常以一组合疗法方式给药，将最终常导致上述抗性。这多
半迫使医师提高活性药物的血清水平以使抗逆转录病毒剂对突变HIV重新取得效
果。其结果将高度地增加不希望的药量负担。提高血清水平亦会造成提高了无法遵
循处方疗法的风险。因此，不仅拥有表现用以广泛范围的HIV突变体的活性是重
要的，而且，在广泛的突变型HIV品系方面，就拮抗突变型HIV病毒的活性与拮
抗野生型HIV病毒的活性间的差异性比例(亦被定义为抗性倍数(fold resistance)或
FR)极小或无差异也是很重要的。如此，由于突变HIV病毒对活性物质是敏感的机
会将增加，一位患者可能长期间维持在相同的组合给药方式。
因为若治疗水平被维持于最低时药量负担可被降低，寻找对野生型以及广泛的各种
不同突变型具有高药效的化合物也是重要的。降低此药量负担的一种方法为寻找具
有良好生体利用率(bioavailability)(即令人满意的药物动力学以及新陈代谢图形)的
抗-HIV化合物，例如使每日剂量最小化以及因而还有服用药量数最小化。
好的抗-HIV化合物的另一个重要特性是抑制剂的血清蛋白结合具有最小、甚至没
有影响它的药效。
到目前为止许多蛋白酶抑制剂已投入市场或正在被发展中。
这些蛋白酶抑制剂的其中之一被称为TMC 114或地瑞纳韦(darunavir)，是一种正在
临床试验的用于HIV-感染疗法的新蛋白酶抑制剂。地瑞纳韦具有下列化学名：(3R，
3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(N1-异丁基
磺酰氨基)丙基]氨基甲酸酯以及下列化学结构：
TMC114，一种人类免疫缺陷病毒第1型(HIV-1)蛋白酶抑制剂，于活体外还有活体
内拮抗野生型(wt)以及多重抗药性(MDR)病毒两者为特别有效的。虽然化学上类似
安普那韦(amprenavir(APV))，TMC114的药效实际上是较强的。它被设计为对现有
可用蛋白酶抑制剂具抗药性的HIV具有拮抗活性。
虽然TMC114具有这些理想的特质，对具有于低抗性倍数变异性、拥有好的生体
利用率以及对它们由于血清蛋白结合的药效产生较少或无影响的可对抗广域HIV
突变体的新蛋白酶抑制剂有持续性的高度医用需求。
发明内容
令人惊讶地，本发明的经取代氨基苯基磺酰胺化合物及衍生物被发现具有令人满意
的药理学以及药物动力学性能曲线。它们不仅对拮抗野生型HIV是有活性的，它
们亦显示广效活性拮抗各种不同的、对已知蛋白酶抑制剂展现抗药性的突变型
HIV。
本发明涉及作为蛋白酶抑制剂的经取代氨基苯基磺酰胺化合物以及衍生物，具有化
学式
或其氮氧化物、盐类、立体异构型、外消旋物、药物前体、酯化物或代谢物，其中
R1以及R2分别地为氢、Het1、
Het2或Y或
R1以及R2产生一环，该环为3至7员并可为饱和或不饱
和，其中的环员可任选地经取代，优选地由羟基所取代，其中
Y为-C(＝O)-C1-6烷基-Het1或-C(＝O)-C1-6
烷基-Het2或任选地由Het1或Het2所取代的-
C(＝O)-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基，
作为一基团或一基团的部分的Het1被定义为一优选地具有3至14个
环员，更优选地5至10个环员以及更优选地5至6个环员的饱和或局部不饱和单
环、双环或三环的杂环，其含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员且其于
一个或更多个碳及/或氮原子上任选地被C1-6烷基、C1-6
烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基-氧基-C1-
6烷基、苄基、卤素、羟基、氧代、任选地单-或双取代氨基、任选地单-或
双取代氨基烷基、硝基、乙酰基、氰基、卤基C1-6烷基、羧基、
C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基-Het2、
C3-7环烷基、任选地单-或双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基
以及一饱和或局部不饱和单环、双环或三环或具有3至14个环员的杂环所取代；
且其中
作为一基团或一基团的部分的Het2被定义为一优选地具有3至14个
环员，更优选地5至10个环员以及更优选地5至6个环员的芳族单环、双环或三
环的杂环，其含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员且其于一个或更多个
碳原子上任选地以C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基
C1-6烷基、卤素、羟基、任选地单-或双取代氨基、硝基、氰基、卤基
C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环
烷基、任选地单-或双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1
以及一芳族单环、双环或三环或具有3至12个环员的杂环所取代。
被感兴趣的化合物为那些其中R1为氢且R2为
Het1-环烷基或Het1-支链C3-4烷基的化合物。
优选的化合物为其中R1为氢且R2为Het1-
C5环烷基或Het1-支链C4烷基的化合物。
最优选的为具有下式的那些化合物及衍生物，
或其氮氧化物、盐类、立体异构型、外消旋物、药物前体、酯化物或代谢物，其中
R1以及R2分别地为氢、Het1、
Het2或Y或
R1以及R2产生一环，该环为3至7员并可为饱和或不饱
和，其中的环员可任选地经取代，优选地由羟基所取代，其中
Y为-C(＝O)-C1-6烷基-Het1或-C(＝O)-C1-6
烷基-Het2或任选地由Het1或Het2所取代的-
C(＝O)-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基，
作为一基团或一基团的部分的Het1被定义为一优选地具有3至14个
环员，更优选地5至10个环员以及更优选地5至6个环员的饱和或局部不饱和单
环、双环或三环的杂环，其含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其
于一个或更多个碳及/或氮原子上任选地被C1-6烷基、C1-
6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基-氧基-
C1-6烷基、苄基、卤素、羟基、氧代、任选地单-或双取代氨基、任选
地单-或双取代氨基烷基、硝基、乙酰基、氰基、卤基C1-6烷基、羧
基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基-Het2、
C3-7环烷基、任选地单-或双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基
以及一饱和或局部不饱和单环、双环或三环或具有3至14个环员的杂环所取代；
且其中
作为一基团或一基团的部分的Het2被定义为一优选地具有3至14个
环员，更优选地5至10个环员以及更优选地5至6个环员的芳族单环、双环或三
环的杂环，其含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其于一个或更多
个碳原子上任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基
C1-6烷基、卤素、羟基、任选地单-或双取代氨基、硝基、氰基、卤基
C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环
烷基、任选地单-或双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1
以及一芳族单环、双环或三环或具有3至12个环员的杂环所取代。
如结构式(II)的化合物中，感兴趣的化合物为那些其中R1为氢且
R2为Het1-环烷基或Het1-支链C3-
4烷基的化合物。
优选的化合物为其中R1为氢且R2为Het1-
C5环烷基或Het1-支链C4烷基的化合物。
最优选的为那些具有化学名(3-{[4-氨基-3-(1-环丙基-吡咯烷-3-基氨基)-苯磺酰基]异
丁基-氨基}-1-苄基-2-羟丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃并-3-基酯或(3-{[4-
氨基-3-(1-异丁基-吡咯烷-3-基氨基)-苯磺酰基]异丁基-氨基}-1-苄基-2-羟丙基)-氨基
甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯的化合物。
作为本发明的一部分，感兴趣的化合物为那些其中R1和
R2产生任选地被羟基所取代的一个环的化合物(式III)。
再者，本发明有关于药物制剂，除了惯用药学上无害的赋型剂以及辅助剂之外，其
含有有效剂量式(I、II或III)化合物中的至少一种作为有效成分。该药物制剂通常
地含有0.1至90％重量的式(I、II或III)的化合物。该药物制剂可由本身熟于此项
技术者所知的方式被制备。为达此目的，式(I、II或III)化合物中的至少一种，连
同一种或多种固态或液态药学赋型剂及/或辅助剂以及，若需要，结合其它药学活
性化合物可被制成一适当的给药型式或药剂型式，其随后在人类医学或兽医学中被
用作药物。
含有如本发明的化合物的药物可采用诸如包括悬浮液、囊剂、片剂、药包、溶液剂、
悬浮液、乳化液口服给药；使用诸如皮下、静脉内、肌内、胸骨内注射或输液技术
经注射给药；使用诸如栓剂经直肠给药；阴道内给药；经吸入或局部地给药。优选
地给药取决于个案诸如待治疗疾病的特定病程(course)。口服给药是优选的。
根据本领域技术人员的专业知识为基础，其熟悉适用于所欲药剂的辅助剂。除了溶
剂、胶化剂、栓剂基药、片剂辅助剂以及其它活性化合物载剂之外、抗氧化剂、分
散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂、用于达到一储存效果的试剂、
缓冲物质或着色剂也是有用的。
用于一口服给药型式，本发明的化合物混合适当添加物，如赋型剂、稳定剂或惰性
稀释剂，且通过惯用方法的方式被制成适当的给药型式(诸如片剂、覆膜片剂、硬
胶囊、水性、醇性或油性溶液)。适当惰性载剂的实例为阿拉伯胶、氧化镁、碳酸
镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖，或淀粉，特别是玉米淀粉。本例中该制剂可如干性或
湿性颗粒地被实施。适宜的油性赋型剂或溶剂为植物或动物油，如葵花籽油或鱼肝
油。关于水性或醇性溶液的适宜溶剂为水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇以
及聚丙二醇也可用作为其它给药型式的辅助剂。
关于皮下或静脉内给药，若希望，这些活性化合物与惯用物质如助溶剂、乳化剂或
其他辅助剂一起，被并入溶液剂、悬浮液或乳化液。式(I)、(II)或(III)的化合物也可
被冷冻干燥，取得的冷冻干燥物用于例如注射或输液制剂的制造。适当的溶剂为例
如水、生理食盐水溶液或醇类，诸如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖溶液如葡萄糖
或甘露醇溶液，或可替换地所述各种不同溶液的混合物。
用于以喷雾剂或喷洒剂型式给药的适当药剂为，例如式(I、II或III)化合物或其生
理学上可耐受盐的溶液剂、悬浮液或乳化液，这是将上述化合物配制于一药学上可
接受的溶剂(诸如乙醇或水，或此种溶剂的混合物)中。若有需要，该配方亦可额外
地含有其它药学辅助剂诸如表面活性剂、乳化剂以及稳定剂还有推进剂。此一制剂
通常地含有的活性化合物的浓度为约0.1至50重量％，特别地为约0.3至3重量％。
由于它们较为理想的药理特质，特别是它们对抗多重抗药性HIV蛋白酶的活性，
本发明的化合物用于被HIV感染的个体的治疗中且用以这些个体的预防。
预防疗法在已遭遇曝露于一病毒高度风险的个体的情况下是有利的，如在已与一被
感染个体接触的病毒感染高度风险的个体中，可能发生这种情况。例如，当一健康
照护者已曝露于来自一经HIV-感染个体的血液的情况下，或从事使其高度可能地
暴露于HIV的高风险活动的个体的其它情况下，预防性给药是有用的。
一般来说，本发明的化合物可用于经病毒感染的温血动物，病毒的存在是通过，或
取决于，蛋白酶而被介导的。能够以本发明的化合物预防或治疗的情况包括，但不
限定于，治疗广泛程度的HIV感染：有症状以及无症状的艾滋病、ARC(艾滋病相
关联综合症)，以及实际或潜在暴露于HIV。本发明化合物亦有用于治疗侵犯性全
身性淋巴腺病(progressive generalized lymphadenophaty)、卡波西氏症候群
(Kaposi’ssyndrome)、血小板减少性紫癜病(thrombocytopenia purpurea)、艾滋病相关
联神经病学上的情形诸如艾滋病痴呆并发症(艾滋病dementiacomplex)、多发性硬
化症、热带痉挛性瘫痪(tropical parapesis)以及抗-HIV抗体阳性以及HIV-阳性情形，
包括如无症状患者的情形。举例来说，本发明的化合物用于治疗被怀疑过去曝露于
HIV(通过诸如输血、体液交换、叮咬、意外针刺)或于外科手术时暴露于患者血液
的HIV感染。预防一词包括HIV感染的预防以及HIV感染演化成艾滋病的预防。
本发明的化合物及其任何衍生物可因此作为对抗上述情况的药物。该作为药物的用
途或治疗方法包含全身性给药予经HIV-感染个体，给药量足以对抗与HIV与其它
病理学上逆转录病毒，特别是HIV-1相关联的情形。因而，本发明的化合物可用
于制造治疗与HIV及其它病理学的逆转录病毒相关联的情况的药物，特别是用于
治疗被多重抗药性HIV病毒感染患者的药物。
在一优选实施例中，本发明关于式(I、II或III)的化合物或其任何衍生物在制造药
物中的用途，该药物用以治疗或对抗与多重抗药性逆转录病毒感染相关联的哺乳类
动物感染或疾病，特别是HIV-1感染。所以，本发明亦有关于一种治疗逆转录病
毒感染，或与多重抗药性逆转录病毒感染相关联的疾病的方法，该方法包括给药有
此需要的哺乳类动物有效量的式(I、II或III)化合物或其衍生物。
在另一优选实施例中，本发明有关于式(I、II或III)或其任何衍生物于制造药物的
用途，该药物用以抑制经多重抗药性逆转录病毒感染的哺乳类动物中该病毒(特别
是HIV-1逆转录病毒)的蛋白酶。
在另一优选实施例中，本发明有关于式(I、II或III)或其任何衍生物于制造药物的
用途，该药物用以抑制多重抗药性逆转录病毒复制，特别是HIV-1病毒复制。
此外，抗逆转录病毒化合物以及本发明的化合物的组合可用作为药物。因此，本发
明还关于一种产物或组合物，含有(a)本发明的化合物(如式(I、II或III))，以及(b)
另一抗逆转录病毒化合物，作为用以同时、个别或连续使用于逆转录病病毒感染
(特别是具多重抗药性逆转录病毒感染)的疗法中的组合制剂。因此，为对抗或治疗
HIV感染，或与HIV感染相关联的感染以及疾病(诸如后天免疫缺乏症候群(艾滋病)
或艾滋病相关联并发症(ARC))，本发明的化合物可结合例如结合抑制剂(例如硫酸
糊精、苏拉明(suramine)、聚阴离子(polyanions)、可溶性CD4、PRO-542、BMS-
806)；融合抑制剂(例如T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC 9564、5-螺旋、
D-肽ADS-J1)；共受体结合抑制剂(诸如例AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、
AMD3451(双环己烷基氨基磺酸(Bicyclams))、TAK220、TAK779、T-22、ALX40-
4C)；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR103611、AK-602；RT抑制剂
(例如磷甲酸(foscarnet)以及药物前体)；核苷RTIs(例如AZT、3CT、DDC、DDI、
D4T、阿巴卡尔(Abacavir)、FTC、DAPD(安度索福(Amdoxovir))、dOTC(BCH-
10652)、福齐定(fozivudine)、DPC 817)；核苷酸RTIs(例如PMEA、PMPA(泰诺福
韦，tenofovir))；NNRTIs(例如奈非雷平(nevirapine)、地拉韦啶(delavirdine)、施多
宁(efavirenz)、8及9-Cl TIBO(替韦拉平，tivirapine)、洛韦胺(loviride)、TMC-125、
达平夫宁(dapivirine)、MKC-442、UC 781、UC 782、卡普夫宁(Capravirine)、
QM96521、GW420867X、GW-3011、GW-4511、GW-4751、DPC 961、DPC963、
DPC082、DPC083、香豆素A(calanolide A)、SJ-3366、TSAO、4”-去胺TSAO、
MV150、MV026048、PNU-142721)；RNAse H抑制剂(例如SP1093V、PD126338)；
TAT抑制剂(例如RO-5-3335、K12、K37)；整合酶(integrase)抑制剂(例如L 708906、
L 731988、S-1360)；蛋白酶抑制剂例如安普那韦(amprenavir)以及药物前体GW908、
利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那维(saquinavir)、克滤满(indinavir)、
快利佳(lopinavir)、帕利那韦(palinavir)、BMS 186316、阿扎那韦(atazanavir)、
DPC 681、DPC 684、替拉那韦(tipranavir)、AG1776、莫兹那韦(mozenavir)、DMP-
323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、
PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC-114、山楂酸
(maslinic acid)、U-140690、RO-033-4649)；糖化抑制剂(例如栗树精胺
(castanospermine)、脱氧野尻霉素(deoxynojirimycine))被共给药。
本发明的化合物亦可于施药于个体后结合代谢作用调节剂给药。这些调节剂包括在
细胞色素(诸如细胞色素P450)干扰代谢作用的化合物。某些调节剂抑制细胞色素
P450。已知细胞色素P450存在多种异构酶(isoenzyme)，其中一种为P450 3A4。利
托那韦是经由细胞色素P450的代谢作用调节剂的实例。对细胞色素P450具有作
用的有趣化合物包括那些含有噻唑基、咪唑基或吡啶基部分的化合物。此种以不同
配方的结合疗法可同时、分离或连续地给药。另择地，此结合可如单一制剂给药，
以使有效成分自该制剂中同时地或分别地被释出。
此调节剂可等比例或非等比例于本发明的化合物给药。优选地，此调节剂相对于本
发明化合物的重量比(调节剂∶本发明的化合物)为1∶1或更低，更优选地比例为
1∶3或更低，适当地比例为1∶10或更低，更适当地比例为1∶30或更低。
此结合可提供协同效果，以使病毒感染力及其相关病征可被预防，显著地被降低或
完全消除。式(I、II或III)化合物与另一HIV蛋白酶抑制剂如细胞色素
P450抑制剂的组合可协同地作用，以一附加方式或相拮抗地。此可在
测量不同比例的两种HIV-蛋白酶抑制剂的药效的实验设定中被评估。根据由Chou
以及Talalay所描述的方法( Regul.22：27-55，1984)，结果被被绘制于
一等效应图中(isobologram graph)。两种抑制剂间的协同作用将代表一较高药效的
结合疗法，但并不提高不希望的副作用。
本发明的另一方面关于一试剂盒或容器，含有一有效量的式(I、II或III)化合物，
用于在决定一有潜力药物于抑制HIV蛋白酶、HIV生长或两者的测试或分析中作
为标准品或试剂。本发明的此一方面可于药学研究计划中找到其用途。
本发明的化合物可被用于基因型抗性筛检分析，诸如已知重组分析，于抗性发展疾
病如HIV的临床管理中。一特别有用的抗性筛选系统是已知为
AntivirogramTM的重组分析。AntivirogramTM是一种可
对本发明化合物测量易感性，特别是病毒易感性的高度自动的、高产量的第二代重
组分析。(Hertogs K，de Bethune MP，Miller V et crobAgents Chemother，
1998；42(2)：269-276)。
每当“取代的”一词被用于定义式(I、II或III)化合物，它意味着：假设被指定原子
的正常价数未被超出，使用“取代”表达的被指定原子上一个或多个的氢以选自经指
定群组的选择因素所取代，且此取代造成化学上稳定的化合物，亦即足以通过分离
由一反应混合物至一纯度可用等级，以及制剂至治疗剂。
作为一基团或一基团的部分的“C1-4烷基”一词定义具有1到4个碳原
子的直链以及支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基以及2-甲基-丙基，类
似基团。
作为一基团或一基团的部分的“C1-6烷基”一词定义具有1到6个碳原
子的直链及支链饱和烃基，如定义为C1-4烷基的基团，以及戊基、己
基、2-甲基丁基、3-甲基戊基以及类似基团。
作为一基团或一基团的部分的“C3-7环烷基”一词是环丙基、异丁基、
环戊基、环己基或环庚基的通称。
如此前所采用，“(＝O)”一词与接附至其上的一个碳原子形成羰基部分。
如此处前所采用，“一个或更多”一词涵盖所有可利用碳原子，在适当的情况下，被
取代的可能性，优选地，一个、两个或三个。
当任何可变因素(诸如卤素或C1-4烷基)在任何组分出现超过一次时，
每一个定义为独立的。
由取代基被绘入环系统中的线代表键结可连接至任何一个适当环原子。
作为一基团或一基团的部分的Het1被定义为优选地具有3至14个环
员，更优选地5至10个环员以及更优选地5至6个环员的饱和或局部不饱和单环、
双环或三环的杂环，该杂环含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其
于一个或更多个碳及/或氮原子上任选地被C1-6烷基、C1-
6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基-氧基-
C1-6烷基、苄基、卤素、羟基、氧代、任选地单-或双取代氨基、任选
地单-或双取代氨基烷基、硝基、乙酰基、氰基、卤基C1-6烷基、羧
基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基-Het2、
C3-7环烷基、任选地单-或双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基
以及饱和或局部不饱和单环、双环或三环或具有3至14个环员的杂环所取代；且
其中
作为一基团或一基团的部分的Het2被定义为一优选地具有3至14个
环员，更优选地5至10个环员以及更优选地5至6个环员的芳基单环、双环或三
环的杂环，该杂环含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其于一个或
更多个碳原子上任选地以C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基
C1-6烷基、卤素、羟基、任选地单-或双取代氨基、硝基、氰基、卤基
C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环
烷基、任选地单-或双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1
以及芳族单环、双环或三环或具有3至12个环员的杂环所取代。
式(I)、(II)或(III)化合物的盐类为那些其中抗衡离子为药学上或生理学上可接受的化
合物。然而，具有药学上无法接受的抗衡离子的盐也可以使用，例如，用在药学上
可接受的式(I)、(II)或(III)的化合物的制备或纯化中。所有盐类，不论是否为药学上
可接受的，均被涵括于本发明的范围中。
该药学上可接受或生理学上可耐受的加成盐类型式，其为用于本发明中的化合物可
以形成的，可便利地使用适当酸(诸如无机酸如氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸；硫酸；
半硫酸、硝酸；磷酸及类似酸；或有机酸诸如乙酸、天冬胺酸、十二烷基硫酸、庚
酸、己酸、烟酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯
二酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯
磺酸、环已烷基氨基磺酸(cyclamic)、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸(pamoic)
以及类似酸)来制备。
相反，通过用适当碱处理，该酸加成盐类型可被转换为游离碱型式。
通过用适当有机与无机碱处理，含有酸性质子的式(I)、(II)或(III)化合物亦可被转换
为它们的无毒性金属或胺加成盐型式。恰当的碱盐包含例如铵盐、碱金属盐与碱土
金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐以及类似物，与有机碱形成的盐类如苄
星青(benzathine)、N-甲基-D-还原葡糖胺(glucamine)、海巴明(hydrabamine)盐，以
及与氨基酸形成的盐类诸如精胺酸、赖胺酸以及类似物。
相反，通过用适当酸处理，该碱加成盐类型可被转换为游离酸型式。
“盐类”一词亦包含本发明化合物可形成的水合物以及溶剂加成型式。此类型式的实
例为诸如水合物、醇化物或类似物。
本发明中所使用的本化合物亦可以式(I)、(II)或(III)化合物的氮氧化物型式存在，其
中一个或数个氮原子被氧化为所称为的氮氧化物。为获得该氮氧化物，式(I)、(II)
或(III)化合物可遵循用于转换三价氮成为其氮氧化物型式的已知技术步骤被转换为
对应氮氧化物型式。该氮氧化反应可通常地通过使式(I、II或III)的起始原料与适
当有机或无机过氧化物反应而被实施。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、
碱金属或碱土金属过氧化物诸如过氧化钠、过氧化钾；适当有机过氧化物可包括过
氧酸(诸如苯碳过氧酸(benzenecarboperoxoic acid)或经卤素取代的苯碳过氧酸(诸如
3-氯-过氧苯碳过氧酸)、过氧烷酸(诸如过氧乙酸)、烷基氢过氧化物(诸如叔-丁基氢
过氧化物)。适当的溶剂为，例如水、低级烷醇(诸如乙醇及类似物)、烃化合物(诸
如甲苯)、酮类(诸如2-丁酮)、卤代烃化合物(诸如二氯甲烷)，及这些溶剂的混合物。
用于本发明中的本化合物亦可以它们的互变异构型式存在。虽然在上式中未被清楚
地指出，此种型式意为包含在本发明的范围内。
用于本发明的本化合物亦可以它们的立体化学异构型式存在，该立体化学异构型式
定义由通过相同键结顺序被键结的相同原子所组成的、但具有无法相互变换的不同
三维结构的所有可能的化合物。除非另有提及或表示，化合物的化学名称涵括该化
合物可能具有的所有可能的立体化学异构型式的混合物。该混合物可含有该化合物
的基本分子结构的所有非对映异构体及/或对映异构体。不论以纯化型式或彼此混
合形式，用于本发明中的化合物的所有立体化学异构型式被涵括于本发明范畴中。
此处所述该化合物以及其中间产物的纯粹立体异构型式被定义为本质上不含有该化
合物或中间产物的相同基本分子结构的其它对映异构体或非对映异构型式的异构体。
特别地，“立体异构纯”涉及具有至少80％的立体异构过量(即其中一种异构体最低
为90％且其它可能的异构体最高为10％)，最高至100％立体异构过量(即其中一种
异构体为100％而无其它异构体)的化合物或中间产物，更特别地，具有90％、最
高至100％立体异构过量，甚至更特别地具有94％、最高至100％立体异构过量，
且最特别地具有97％、最高至100％立体异构过量的化合物或中间产物。“对映异
构纯”以及“非对映异构纯”两词应以相同方式被理解，但分别涉及所述混合物的对
映异构过量，以及非对映过量。
用于本发明中的化合物与中间产物的纯粹立体异构型式可通过已知技术步骤的应用
而获得。例如，对映异构体可通过以它们的具有光学性酸或碱的非对映异构盐类选
择性结晶而被彼此分离。其例为酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸
及樟脑磺酸。可选择地，对映异构体可通过使用手性固定相的层析技术被分离。假
设反应立体特异性地发生，该纯立体化学异构型式亦可衍生自相应的适当起始原料
的纯立体化学异构型式。优选地，若一特定立体异构体是需要的，该化合物将通过
立体特异性制备方法被合成。这些方法将有利地采用对映异构纯的起始原料。
式(I、II或III)的非对映异构消旋体可分别地通过常用方法被获得。可被有利地采
用的适当物理分离方法是例如选择性结晶以及诸如管柱层析法的层析法。
对于本领域技术人员来说，式(I)、(II)或(III)化合物含有五个不对称中心，且因此能
够以不同立体异构型式地存在是明显的。于下图中，对于式(1)，两个不对称中心
被标示以星号(*)。
可能出现在式(I)化合物中的每一个不对称中心的绝对构型可通过立体化学符号R
与S被表示，此R与S记号符合Pure .1976，45，11-30中所述规则。这
同样适用于式(II)及(III)。
此处所揭示的化合物及药物，若需要，可以是所称的药物前体的型式。“药物前体”
代表如酯类、酰胺以及磷酸盐的药理学上可接受衍生物，以使所形成的该衍生物在
活体内的生物变换产物为如式(I)、(II)或(III)所定义的活性化合物或所涉及的药物。
描述药物前体的参考文献
Goodman and Gilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics，8th ed，
McGraw-Hill，.1992，“Biotransformation of Drugs”，p 13-15)整体地被并入。
用于本发明中的化合物的药物前体是通过修饰出现于该化合物中的官能基来制备，
该制备方法应能使该修饰不论是用常规操作或是在活体内被消除，而成为母体化合
物。药物前体包括用于本发明中的化合物，其中，一羟基(例如不对称碳原子上的
一羟基)或氨基键结于任一基团，当该药物前体被给药于患者时，该基团裂解以分
别地形成游离羟基或游离氨基。
药物前体的典型例如WO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793、WO 99/33792
以及WO 03/090690中所述，作为参考文献被并入此处。
药物前体的特征在于相对于母化合物来说，提高水性溶解度、增进生体利用率且易
于在活体内被代谢为活性抑制剂。
实施例部分
一般实验操作程序
NMR光谱被记录在于以CDCl3作为溶剂，于300或400MHz下操作
的Bruker AC-300或Bruker Avance 400谱仪。每一例中，四甲硅烷(TMS)作为内标
准品。化学位移以ppm被显示。多重性使用下列缩写表示：d为双线、t为三线、
m为多重线等等。为简明起见，选择完整地表征(包括NMR在内)该化合物的每一
亚组的两个代表例。低分辨质谱仪(LRMS)在一单一四极柱(Waters ZMD，
Shimadzu QP8000α或Agilent1100-SL)、离子阱(ThermoFinnigan LCQ Deca)或一使
用电喷离子化(ESI)于一正离子扫描的飞行时间式(Waters LCT)质谱仪中实施。所有
试剂，购自商业来源(Acros，Aldrich，Fluorochem，...)且不进行另外处理。管柱层
析法在一硅胶
60F254平板(Merck)上被施行。分析级高效液相层析法在一配设有一
Waters 996光电二极管阵列-检测器(photo diode array-detector)的
WatersAlliance 2690(泵+自动进样器)系统(系统1)或一配设有一AgilentG1316A二
极管阵列-检测器的Agilent 100-SL系统(系统2)或具有一Shimadzu SPD-M1 0A二
极管阵列-检测器的Shimadzu QP8000α系统(系统3)上完成。为确认终产物的纯度，
使用三个不同系统的层析系统。系统1：管柱：Waters Xterra MS C18，(3.5μm，
4.60mm×100mm)，移动相A：10mM CH3COONH4配于
水中，移动相B：CH3CN。应用下列成分，分析于30℃下采用
1mL/min的流速进行：0分：5％B，10分：95％B，12分：95％B。每一例中，
10μl的1mM溶液被注入。两次操作间的平衡时间为3分钟。洗提峰于单一波长
(λmax)测得。系统2：管柱：
4.60mm×150mm)，移动相A：CH3CN，移动相B：
10mM NH3配于水中。应用下列成分，分析于35℃下采用1mL/min的
流速进行：0分：2％A，10分：98％A，15分：98％A。洗提峰于介于220-320nm
的紫外光范围被测得。系统3：管柱Alltech Prefail C18，(3.0μm，4.60mm×50mm)，
移动相A：10mM HCOOH配于CH3CN中，移动相B：
10mM HCOOH配于水中。应用下列成分，分析于50℃下采用4mL/min的流速进
行：0分：100％B，8分：0％B，10分：0％B。洗提峰于介于250-350nm的紫外
光范围被测得。滞留时间以分钟被表示并报导。一种化合物的合成被完整地描述。
其它化合物如已被描述的相同方法进行合成。所有化合物系通过LRMS被确认。
方案1.{1-苄基-3-[(3，4-二氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六
氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯衍生物(79-139)的合成
(i)异丁胺，CH2Cl2；(ii)氯甲酸苄酯，Et3N，
CH2Cl2；(iii)HCl/i-PrOH，CH3OH；(iv)碳
酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯，Et3N，
CH2Cl2；(v)Pd/C，H2，
CH3OH；(vi)3-氟-4-硝基-苯磺酰氯，饱和
NaHCO3/H2O，CH2Cl2；
(vii)RNH2，DIPEA，THF//-PrOH/H2O；(viii)Pd/C，
NH4+HCOO-，2-甲基-四氢呋喃。
用以关于(79)的合成步骤(vii)的胺(RNH2)的合成被描述于方案2中且
稍后加以说明。
方案2.二氯3-氨基-1-环戊基-吡咯烷鎓(10)的合成
(ix)碘代-环戊烷，Et3N，CH3CN；(x)HCl/i-PrOH，
CH3OH。
关于方案2的化学反应的叙述
(1-环戊基-吡咯烷-3-基)氨基甲酸三基丁酯(9)
吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(8)(0.20g，1.07mmol，1当量)，碘代-环戊烷(0.253g，
1.29mmol，1.20当量)以及三乙胺(0.28g，2.15mmol，2.00当量)被溶解于乙腈
(25mL)中。该溶液被加热至回流直到TLC表示反应完成。此溶剂于减压下被蒸发
以得到标题化合物(0.25g，1.00mmol，定量)。
二氯3-氨基-1-环戊基-吡咯烷鎓(10)
吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(9)(0.25g，1.00mmol，1当量)被溶解于甲醇(50mL)中，
随后添加配于异丙醇中的5-6N HCl(10ml)。此溶液于室温下搅拌24小时。溶液于
减压下被蒸发以得到标题化合物(0.22g，1.00mmol，定量)。
关于方案1的化学反应的叙述
(1-苄基-2-羟基-3-异丁胺-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2)
此化合物自商业上可购得(1-环氧乙烷基-2-苯基-乙基)氨基甲酸叔丁酯(1)合成，其
与异丁胺反应以形成胺醇2。
1Ng，J.S.；Przybyla，C.A.；Zhang，
of preparing retroviralprotease inhibitor intermediates via diasterereomer purifi
.1996，WO 9622275。
(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-异丁基-氨基甲酸苄酯(3)
将(1-苄基-2-羟基-3-异丁氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2)(24.50g，72.80mmol，1当
量)以及三乙胺(7.37g，72.80mmol，1当量)溶解于二氯甲烷(500mL)中。此溶液被
冷却至-1.5℃，随后逐滴地添加氯甲酸苄酯(12.40g，72.80mmol，1当量)。该溶液
于0℃下搅拌24小时。因反应的不完全，氯甲酸苄酯(2.40g，14.07mmol)以及三乙
胺(1.44g，14.23mmol)被加入该溶液中。该溶液于室温下搅拌24小时。该溶液以2％
Na2CO3溶液(300mL)稀释且混合物被搅拌10分钟。有机
层被分离，以水(2x)与饱和氯化钠溶液(1x)洗涤。有机层于MgSO4上
被干燥、过滤且蒸发至干燥以获得所期望的黄色油状产物(34.30g，72.80mmol，定
量)。LRMS(ES+)：m/z 471[M+H]+。
氯化1-苄基-3-(苄氧基羰基-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基-铵(4)
(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-异丁基-氨基甲酸苄酯(3)(34.30g，
72.90mmol，1当量)被溶解于甲醇(170mL)中，随后添加配于异丙醇(75mL)中的5-
6 N HCl。此溶液于室温下搅拌64小时。挥发物于减压下被蒸发。粗产物与乙酸乙
酯(150mL)共蒸发以获得白色固体的4(29.70g，72.90mmol，定量)。LRMS(ES+)：
m/z 371[M+H]+。
[1-苄基-3-(苄氧基羰基-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋
喃-3-基酯(5)
将配于120mL二氯甲烷中的氯化1-苄基-3-(苄氧基羰基-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基
铵(4)(29.70g，72.90mmol，1当量)、三乙胺(22.00g，220mmol，3当量)以及碳酸2，
5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氢-呋喃并[2，3b]呋喃-3-基酯(19.80g，73.00mmol，1当
量)的溶液于环境温度下搅拌。因反应的不完全，将碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基
酯六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(5.00g，18.43mmol)加入溶液中。此溶液于室温
下被搅时24小时。此溶液以两次300mL的水以及一次300mL的饱合
NaHCO3溶液洗涤。有机层于MgSO4上被干燥，过滤且
蒸发至干燥以获得为白色固体的所期望的产物(37.04g，70.34mmol，96.4％)。
LRMS(ES+)：m/z 527[M+H]+。[1-苄基-2-羟基-3-异丁氨基-丙基]氨基
甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(6)
以N2取代空气后，加入碳上的钯(10％，5.00g，47.00mmol，0.32当
量)，随后添加配于四氢呋喃中的[1-苄基-3-(苄氧基羰基-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]
氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(78.36g，148.80mmol，1当量)溶液。施
加真空历时数分钟且以H2取代。于室温下搅拌历时24小时后，
N2被导入烧瓶内以取代剩余H2。钯催化剂于
N2下通过滤过一硅藻土床被移除且滤片以四氢呋喃洗涤。滤液于减压
下蒸发。(58.40g，148.80mmol，定量)。LRMS(ES+)：m/z 393[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(d，3H，CH3)，
0.93(d，3H，CH3)，1.45-1.57(m，2H，CH2，H4)，
1.58-1.83(m，1H，CH(异丁基))，2.43(dd，2H，CH2-N(异丁基))，
2.66-2.81(m，3H，CH2-N以及
CH2C6H5的CH)，2.87-2.96(m，1H，CH，
H3a)，3.06(dd，1H，CH2C6H5的CH)，
3.51-3.57(m，1H，CH2，H5)，3.67-3.75(m，2H，CH以及
CH2，H2)，3.81-3.93(m，2H，CH-OH以及CH2，H5)，
3.94-4.00(m，1H，CH2，H2)，5.01-5.08(m，1H，CH，H3)，5.10(d，
1H，NH)，5.64(d，1H，CH，H6a)，7.16-7.3 1(m，5H，
C6H5)。
{1-苄基-3-[(3-氟-4-硝基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}氨基甲酸六氢-呋喃
并[2，3-b]呋喃-3-基酯(7)
(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基]氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(6)(9.81g，25mmol，1当量)被溶解于二氯甲烷(100mL)中，随后加入饱和
NaHCO3溶液(100mL)。将配于二氯甲烷(100mL)中的3-氟-4-硝基-苯
磺酰氯(6.11g，25.50mmol，1.02当量)溶液逐滴地加入前者溶液。该溶剂于20℃下
剧烈地搅拌。搅拌历时四小时后，有机层被分离且以饱和NaHCO3溶
液(100mL)、水(100mL)、5％HCl(100mL)以及盐水(100mL)洗涤。有机层于
MgSO4上干燥、过滤并蒸发至干燥。粗产物自2-丙醇(550mL)再结晶
(9.58g，25mmol，64.30％)。LRMS(ES+)：m/z 596[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(d，3H，CH3)，
0.92(d，3H，CH3)，1.40-1.72(m，2H，CH2，H4)，
1.80-1.92(m，1H，CH(异丁基))，2.79(dd，1H，CH2-N)，2.87-3.19(m，
5H，CH2-N(异丁基)，CH，H3，CH2-N以
及CH2C6H5的CH)，3.19-3.29(m，1H，
CH2C6H5的CH)，3.29-3.39(brs，1H，OH)，
3.60-3.78(m，2H，CH2，H5以及H2)，3.78-3.90(m，3H，CH，H5，
CH-OH以及CH)，3.95(dd，1H，CH2，H2)，4.90(d，1H，NH)，
4.98-5.10(m，1H，CH，H3)，5.66(d，1H，H6a)，7.19-7.33(m，5H，
C6H5)，7.68-7.44(m，2H，
C6H3FNO2的CH)，8.15-8.20(m，1H，
C6H3FNO2的CH)。
(1-苄基-3-{[3-(1-环戊基-吡咯烷-3-基氨基)-4-硝基-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-
丙基)氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(12)
{1-苄基-3-[(3-氟-4-硝基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}氨基甲酸六氢-呋喃
并[2，3-b]呋喃-3-基酯(7)(0.30g，0.50mmol，1当量)，二氯3-氨基-1-环戊基-吡咯
烷鎓(0.23g，1.00mmol，2当量)((10)经如方案2的步骤制备)以及乙基-异丙基-胺
(0.32g，2.50mmol，5当量)被溶解于四氢呋喃、异丙醇以及水(50mL)中。混合物于
室温下被搅拌7天。有机层被分离且以饱和NaCl溶液洗涤。该有机层于
MgSO4上被干燥，过滤并于减压下被蒸发。粗产物通过管柱层析法用
己烷∶乙酸乙酯(25∶75)的洗提液所纯化以产出标题化合物(0.36g，0.50mmol，定
量)。LRMS(ES+)：m/z 730[M+H]+。
实例1
制备(3-{[4-氨基-3-(1-环戊基-吡咯烷-3-基氨基)-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-1-苄基-2-
羟基-丙基)氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(79)
(1-苄基-3-{[3-(1-环戊基-吡咯烷-3-氨基)-4-硝基-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙
基)氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(12)(0.36g，0.50mmol，1当量)、甲酸
铵(0.16g，2.50mmol，5当量)以及碳上的铂(10％，0.106g，1.00mmol，2当量)被悬
浮于2-甲基-四氢-呋喃中。该溶液被加热至回流历时2小时。催化剂经滤过一硅藻
土床且滤液于减压下被蒸发。粗产物通过管柱层析法用二氯甲烷∶配于甲醇中的氨
(7N)(99∶1或97.5∶2.5)为洗脱液被纯化。该溶剂于减压下被蒸发。(0.10，
0.50mmol，29％)。LRMS(ES+)：m/z 700[M+H]+；HPLC(系统
1)(272nm)tR 6.95min，94％；1H-
NMR(CDCl3)δ0.89(d，3H，CH3)，0.92(d，3H，
CH3)，1.39-2.10(m，17H，CH2，H4，CH以及
CH2(7x))，2.70-3.21(m，9H，CH2-N，
CH2-N(异丁基)，CH，H3a，CH-NH以及CH-N)，3.59-3.78(m，3H，
CH，H5，CH，H2以及CH)，3.78-3.99(m，3H，CH，H2，CH，H5以及CH-OH)，
4.32-4.43(brs，1H，NH)，4.60-4.76(brs，1H，NH)，4.90-5.08(m，1H，CH，H3)，
5.62(d，1H，CH，H6a)，6.62(d，1H，CHarom)，6.87(s，1H，CHarom)，7.07(dd，
1H，CHarom)，7.18(d，1H，OH)，7.22-7.31(m，5H，
C6H5)。
实例2
制备(3-{[4-氨基-3-(1-异丁基-吡咯烷-3-基氨基)-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-1-苄基-2-
羟基-丙基)氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(83)
LRMS(ES+)：m/z 688[M+H]+；HPLC(系统
1)(272nm)tR 8.14min，99％；1H-
NMR(CDCl3)δ0.90(dd，9H，CH3(3x)，0.94(d，3H，
CH3)，1.40-1.75(m，2H，CH2，H4)，1.75-1.90(m，2H，
CH(2x)(异丁基))，2.15-2.25(m，2H，CH2)，2.25-2.40(m，2H，
CH2)，2.67(d，2H，CH2)，2.70-3.10 3.00(m，6H，
CH2-N以及CH2-N(异丁基)，CH，H3以及
CH2C6H5的CH)，3.10-3.25(m，1H，
CH2C6H5的 CH)，3.55-3.75(m，3H，CH，
H2，CH，H5以及CH)，3.75-4.02(m，3H，CH，H2，CH，H5以及CH-OH)，
4.92(d，1H，NH)，4.95-5.08(m，1H，CH，H3)，5.63(d，1H，CH，H6a)，6.72(d，
1H，CHarom)，6.95(d，1H，CHarom)，7.11(dd，1H，CHarom)，7.20(d，1H，
OH)，7.21-7.31(m，5H，C6H5)。
表1
表1表示根据式(I)的具有R1以及R2取代基的一些化合
物，其采用上述步骤合成。
根据式(III)的R1以及R2也可产生一任选地经羟基所取代
的环。
此环封闭后所得化合物的一些实例被列于表2中。
表2
实例3
本发明的化合物的病毒学特性
这些化合物在使用MT4-LTR-EGFP细胞的细胞分析中被测试抗-病毒活性。此分析
证实这些化合物展现有效对抗一野生型实验室HIV株(WT IIIB-2-001)的抗-HIV活
性。由于抗药性HIV株的出现增加，本化合物用以测试它们对抗临床上经分离的
HIV株的效果，这些分离的HIV株具有数个突变。这些突变是与耐受蛋白酶抑制
剂相关联且造成病毒对现有商业上可取得药品(例如沙奎那维、利托那韦、奈非那
韦、克滤满以及安普那韦)表现各种不同程度的表现型交叉抗药性(phenotypiccross-
resistance)。病毒株A、B、C以及D含有下表3中所示的突变。
表3
细胞分析如下列操作程序被施行。
HIV-或模拟-感染的MT4-LTR-EGFP细胞在各种浓度的本发明化合物的存在下培养
历时三天。通过感染，病毒的tat蛋白质活化GFP指示器(reporter)。于培养期间的
终点，测量GFP讯号。于病毒对照样本中(无任何抑制剂存在)，取得最大荧光讯号。
该化合物的抑制活性于经病毒-感染细胞上被监测且被表示为EC50。
这些数值代表为保护50％的细胞免于病毒感染所需要的这些化合物的量(表4)。
表4
病毒品系
正进行关于HIV-感染治疗的临床试验的一种新蛋白酶抑制剂，具有下列化学结构
式的被称为TMC 114或称作地瑞那韦的化合物，已经被作为一参考化合物使用。
地瑞那韦具有下述化学名称：(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基N((1S，
2R)-1-苄基-2-羟基-3-(N 1-异丁基氨基苯磺酰基)丙基)氨基甲酸酯
且所得结果如下：
生物利用率：
关于肠吸收的Caco-2通透性分析
不同化合物的通透性根据由Augustijns et al.所述的Caco-2测试规定
(Augustijns et al.(1998). Pharm，166，45-54)进行评估，据此，介于细胞代数
32以及45间的Caco-2细胞生长于24-孔细胞培养平盘历时21至25天。细胞单层
的完整性通过测量经跨细胞上皮电阻(transepithelial electrical resistance，TEER)进行
核查。本测试于pH 7.4以及100μM供体化合物浓度下实施。
于不同pH水平下的水溶解度
在模拟肠胃溶液于热力学情况下的平衡溶解度对于胃中以及肠道不同部分的化合物
溶解图形是一项好的测量方法。模拟胃液(SGF)(无胃蛋白酶)设定于1.5的pH。模
拟肠液(SIF)(无胆盐)被设定于pH 5、pH 6.5、pH 7以及pH 7.5。实验操作程序采用
96-孔平底微量盘，其中将1mg的化合物被加入每一孔内(储备溶液配于甲醇中)且
蒸发至干燥。化合物被再次溶解于SGF及SIF中且在一水平式震荡设备上于37℃
下培养过夜。过滤后，化合物浓度通过UV-分光光度测定法测定。
大鼠中的口服可利用率
这些化合物被配制为配于DMSO、PEG400或配于水中的40％环糊精中的20mg/ml
溶液或悬浮液。关于大鼠(公鼠与母鼠)中大多数的实验，形成三个剂量群组：1/以
20mg/kg使用DMSO配制的单一腹腔内剂量；2/以20mg/kg使用PEG400配制的单
一口服剂量；以及3/以20mg/kg使用PEG400配制的单一口服剂量。给予服药后于
固定间隔采集血液样本，并且使用LC-MS生物分析法测定血清中药物浓度。血清
浓度以ng/mg表示。可以于30分(30’)与三小时(180’)时测定血清浓度，因为这些值
反映出吸收程度(30’)与消除速度(180’)。
提高全身性生物利用率
通过所述化合物种类(蛋白酶-抑制剂)，可知新陈代谢降解过程的抑制可通过降低肝
内首关(first-pass)代谢机制以及自血清中的代谢清除率显著地提高全身性利用率。
此“提高”原则可适用于药物的药理作用的临床调节。此原则亦可通过抑制Cyt-P450
代谢酶的化合物的同时给药于大鼠或狗两者进行探讨。已知的阻断剂是如利托那韦
或酮康唑(ketoconazole)。给予大鼠和狗5mg/kg单一口服剂量的利托那韦(ritonavir)
可造成全身性利用率的提高。
蛋白质结合分析：
已知人类血清蛋白质如白蛋白(HAS)或alpha-1酸性糖蛋白质(AAG)结合许多药物，
可能造成这些化合物的有效性降低。为确定本化合物是否会通过此种结合受到不利
的影响，在人类血清存在下测量这些化合物的抗-HIV活性，因而评估这些蛋白酶
抑制剂对那些蛋白质的结合效果。
膜衣包覆片剂
制备片核
将100g活性成分、式(I、II或III)的化合物、570g乳糖以及200g淀粉的混合物被
充分混合且随后以配于约200ml水中的5g十二烷基硫酸钠与10g聚乙烯吡咯烷酮
的溶液湿化。此湿润粉状混合物过筛、干燥并再次过筛。然后加入100g微晶纤维
素以及15g氢化植物油。整个被混合均匀且压缩成片剂，得到10.000个片剂，每
一个含有10mg有效成分。
包覆
将配于150ml二氯甲烷中的5g乙基纤维素的溶液加入配于75ml变性乙醇的10g甲
基纤维素的溶液中。然后加入75ml的二氯甲烷以及2.5ml的1，2，3-丙三醇。10g
的聚乙二醇被熔化并溶解于75ml的二氯甲烷中。后者溶液被加入前者中，并且之
后加入2.5g的十八酸镁、5g的聚乙烯吡咯烷酮与30ml浓的着色悬浮液，且整体被
均质化。在包覆装置中用取得的混合物包覆片核。
2024年9月3日发(作者：廖迎)
(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利说明书
(21)申请号 CN2.5
(22)申请日 2006.11.28
(71)申请人 泰博特克药品有限公司
地址 爱尔兰科克郡
(72)发明人 H·A·德科克 T·H·M·琼克斯 S·J·拉斯特 P·J·G·M·布南茨 D·L·N·G·素尔莱劳克
斯 P·T·B·P·威格林克
(74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公司
代理人 马崇德
(51)
C07D401/04
A61P31/18
A61K31/34
(10)申请公布号 CN 101304987 A
(43)申请公布日 2008.11.12
权利要求说明书 说明书 幅图
(54)发明名称
作为人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制
剂的氨基苯基磺酰胺衍生物
(57)摘要
本发明涉及经取代的氨基苯基磺酰
胺化合物及衍生物，它们作为蛋白酶抑制
剂的用途，特别是作为广效HIV蛋白酶抑
制剂，这些化合物以及药学组合物的制备
方法以及含有这些化合物的诊断试剂盒。
本发明亦涉及该经取代氨基苯基磺酰胺化
合物及衍生物与另一抗逆转录病毒剂的组
合。其进一步有关于它们在分析中作为参
考化合物或作为试剂的用途。
法律状态
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
权 利 要 求 说 明 书
1.一种具有下式的化合物，
或其氮氧化物、盐类、立体
异构体、外消旋混合物、药物前体、酯或代谢物，其中
R1以及
R2各自独立地为氢、Het1、Het2或Y或
R1以及R2产生一环，该环为3至7员并可为饱和或
不饱和的，其中这些环员可任选地被取代，优选地为羟基所取代，其中
Y为-
C(＝O)-C1-6烷基-Het1或-C(＝O)-C1-6烷基-
Het2或任选地由Het1或Het2所取代的-C(＝
O)-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基，
作为一基团或一基团
的部分，Het1被定义为一优选地具有3至14个环员，更优选地5至
10个环员以及更优选地5至6个环员的饱和或局部不饱和单环、双环或三环杂环，
该杂环含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其于一个或更多个碳及
/或氮原子上可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基
C1-6烷基、C1-6烷基-氧基-C1-6烷基、苄基、
卤素、羟基、氧代、任选地单-或双取代氨基、任选地单-或双取代氨基烷基、硝基、
乙酰基、氰基、卤基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、
C1-6烷基-Het2、C3-7环烷基、任选地单-或
双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基以及饱和或局部不饱和单环、双环或三
环或具有3至14个环员的杂环所取代；且其中
作为一基团或一基团的部分，
Het2被定义为一优选地具有3至14个环员，更优选地5至10个环员
以及更优选地5至6个环员的芳族单环、双环或三环杂环，该杂环含有一个或更多
个选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其在一个或更多个碳原子上可任选地被
C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、
卤素、羟基、任选地单-或双取代氨基、硝基、氰基、卤基C1-6烷基、
羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选地单-或双取
代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1以及一芳族单环、双环
或三环或具有3至12个环员的杂环所取代。
2.权利要求1的化合物，其
中
R1为氢，且，
R2为Het1-环烷基
或Het1-支链C3-4烷基。
3.权利要求2的化合物，
其中
R1为氢，且，
R2为Het1-
C5环烷基或Het1-支链C4烷基。
4.
一种具有下式的化合物，
或其氮氧化物、盐类、立体异构体、外
消旋混合物、药物前体、酯或代谢物，其中
R1以及
R2各自独立地为氢、Het1、Het2或Y或
R1以及R2产生一环，该环为3至7员并可为饱和或
不饱和的，其中这些环员可任选地被取代，优选地被羟基所取代，其中
Y为-
C(＝O)-C1-6烷基-Het1或-C(＝O)-C1-6烷基-
Het2或任选地被Het1或Het2所取代的-C(＝
O)-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基，
作为一基团或一基团
的部分，Het1被定义为优选地具有3至14个环员，更优选地5至10
个环员，以及更优选地5至6个环员的饱和或局部不饱和单环、双环或三环杂环，
该杂环含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其在一个或更多个碳和
/或氮原子上任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基
C1-6烷基、C1-6烷基-氧基-C1-6烷基、苄基、
卤素、羟基、氧代、任选地单-或双取代氨基、任选地单-或双取代氨基烷基、硝基、
乙酰基、氰基、卤基C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、
C1-6烷基-Het2、C3-7环烷基、任选地单-或
双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基以及饱和或局部不饱和单环、双环或三
环或具有3至14个环员的杂环所取代；且其中
作为一基团或一基团的部分，
Het2被定义为优选地具有3至14个环员，更优选地5至10个环员以
及更优选地5至6个环员的芳族单环、双环或三环杂环，该杂环含有一个或更多个
选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其于一个或更多个碳原子上可任选地被
C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、
卤素、羟基、任选地单-或双取代氨基、硝基、氰基、卤基C1-6烷基、
羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、任选地单-或双取
代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1以及芳族单环、双环或
三环或具有3至12个环员的杂环所取代。
5.权利要求4的化合物，其中
R1为氢且，
R2为Het1-环烷基或
Het1-支链C3-4烷基。
6.权利要求5的化合物，
其中
R1为氢且，
R2为Het1-
C5环烷基或Het1-支链C4烷基。
7.
权利要求6的化合物，其中该化合物为(3-{[4-氨基-3-(1-环戊基-吡咯烷-3-基氨基)-
苯磺酰基]-异丁基-氨基}-1-苄基-2-羟基-丙基)氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-
基酯或(3-{[4-氨基-3-(1-异丁基-吡咯烷-3-基氨基)-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-1-苄基-
2-羟基-丙基)氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯。
8.一种包含有效
量的权利要求1至7任一项的化合物以及药学上可耐受的赋型剂的药学组合物。
10.在
被多重抗药性逆转录病毒感染的哺乳类动物中抑制该逆转录病毒的蛋白酶的方法，
包括将蛋白酶-抑制量的权利要求1至7任一项的化合物给药至需要的该哺乳类动
物。
11.治疗或对抗哺乳类动物中与多重抗药性逆转录病毒感染相关联的
感染或疾病的方法，包括将有效量的权利要求1至7任一项的至少一种化合物给药
于所述哺乳动物。
12.抑制多重抗药性逆转录病毒复制的方法，包括使逆
转录病毒与有效量的权利要求1至7任一项的至少一种化合物接触。
动物中与多重抗药性逆转录病毒感染相关联的感染或疾病的药物中的用途。
14.一种组合物，其包含至少(1)权利要求1至7的式(I)或(II)的化合物以及，
(2)用于同时、分别或连续使用的第二抗逆转录病毒剂。
说 明 书
技术领域
本发明有关于经取代的氨基苯基磺酰胺化合物及衍生物，它们作为蛋白酶抑制剂的
用途，特别是作为广效HIV蛋白酶抑制剂，用于制备它们的方法，还有药学组合
物以及含有它们的诊断试剂盒。本发明亦涉及该经取代的氨基苯基磺酰胺化合物及
衍生物与另一抗逆转录病毒剂的组合。其进一步关于它们在分析中作为参考化合物
或作为试剂的用途。
背景技术
造成后天免疫不全症(艾滋病)的病毒以不同名称被认识，包括T淋巴球病毒
III(HTLV-III)或淋巴腺病(lymphadenopathy)-相关联病毒(LAV)或艾滋病-相关联病毒
(ARV)或人类免疫不全病毒(HIV)。时至今日，不同的两种族已被鉴定出，亦即
HIV-1与HIV-2。此后，HIV将被用为通称地表示这些病毒。
在逆转录病毒生活史的其中一个主要路径为通过天冬胺酸蛋白酶(aspartic protease)
的多蛋白前体加工(processingof polyproteinprecursors)。例如HIV病毒蛋白gag-pol
蛋白质是通过HIV蛋白酶所加工。通过天冬胺酸蛋白酶正确修饰的前体多蛋白对
感染性病毒粒子装配来说是必须的，因此令天冬胺酸蛋白酶成为用于抗病毒疗法的
一种有吸引力的标靶。特别是对HIV疗法来说，HIV蛋白酶是一种有吸引力的标
靶。
HIV蛋白酶抑制剂(PIs)常结合其它抗-HIV化合物(诸如例如核苷逆转录酶抑制剂
(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs)、非-核苷逆转录酶抑制剂(non-
nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs)、融合抑制剂诸如T-20或其它蛋
白酶抑制剂)给药予艾滋病患者。尽管事实是这些抗逆转录病毒剂非常有用，它们
有个共通的限制，也就是，HIV中被标靶的酶能够以一种方式突变而使已知药物变
得效力较低，或者甚至无效于对抗这些突变的HIV病毒。或者，换句话说HIV对
可用药物产生一种持续-增加的抗性。
逆转录病毒，特别是HIV对抗抑制剂的抗性是疗法失效的一个主要原因。例如，
接受抗病毒组合疗法的一半患者对这种疗法起不了完全反应，主要是因为病毒对一
种或更多种所用药物的抗性。再者，已经显示，具抗性病毒被带到新的被感染个体，
致使用于这些药物-纯真患者的治疗选择严重地受到限制。因而，在本领域关于用
以逆转录病毒疗法的新化合物是需要的，特别是用于艾滋病疗法。本领域中的需求
特别是不仅对野生型HIV具有活性，对逐渐更多共通抗性的HIV同样有效的化合
物是急迫的。
已知抗逆转录病毒剂，通常以一组合疗法方式给药，将最终常导致上述抗性。这多
半迫使医师提高活性药物的血清水平以使抗逆转录病毒剂对突变HIV重新取得效
果。其结果将高度地增加不希望的药量负担。提高血清水平亦会造成提高了无法遵
循处方疗法的风险。因此，不仅拥有表现用以广泛范围的HIV突变体的活性是重
要的，而且，在广泛的突变型HIV品系方面，就拮抗突变型HIV病毒的活性与拮
抗野生型HIV病毒的活性间的差异性比例(亦被定义为抗性倍数(fold resistance)或
FR)极小或无差异也是很重要的。如此，由于突变HIV病毒对活性物质是敏感的机
会将增加，一位患者可能长期间维持在相同的组合给药方式。
因为若治疗水平被维持于最低时药量负担可被降低，寻找对野生型以及广泛的各种
不同突变型具有高药效的化合物也是重要的。降低此药量负担的一种方法为寻找具
有良好生体利用率(bioavailability)(即令人满意的药物动力学以及新陈代谢图形)的
抗-HIV化合物，例如使每日剂量最小化以及因而还有服用药量数最小化。
好的抗-HIV化合物的另一个重要特性是抑制剂的血清蛋白结合具有最小、甚至没
有影响它的药效。
到目前为止许多蛋白酶抑制剂已投入市场或正在被发展中。
这些蛋白酶抑制剂的其中之一被称为TMC 114或地瑞纳韦(darunavir)，是一种正在
临床试验的用于HIV-感染疗法的新蛋白酶抑制剂。地瑞纳韦具有下列化学名：(3R，
3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(N1-异丁基
磺酰氨基)丙基]氨基甲酸酯以及下列化学结构：
TMC114，一种人类免疫缺陷病毒第1型(HIV-1)蛋白酶抑制剂，于活体外还有活体
内拮抗野生型(wt)以及多重抗药性(MDR)病毒两者为特别有效的。虽然化学上类似
安普那韦(amprenavir(APV))，TMC114的药效实际上是较强的。它被设计为对现有
可用蛋白酶抑制剂具抗药性的HIV具有拮抗活性。
虽然TMC114具有这些理想的特质，对具有于低抗性倍数变异性、拥有好的生体
利用率以及对它们由于血清蛋白结合的药效产生较少或无影响的可对抗广域HIV
突变体的新蛋白酶抑制剂有持续性的高度医用需求。
发明内容
令人惊讶地，本发明的经取代氨基苯基磺酰胺化合物及衍生物被发现具有令人满意
的药理学以及药物动力学性能曲线。它们不仅对拮抗野生型HIV是有活性的，它
们亦显示广效活性拮抗各种不同的、对已知蛋白酶抑制剂展现抗药性的突变型
HIV。
本发明涉及作为蛋白酶抑制剂的经取代氨基苯基磺酰胺化合物以及衍生物，具有化
学式
或其氮氧化物、盐类、立体异构型、外消旋物、药物前体、酯化物或代谢物，其中
R1以及R2分别地为氢、Het1、
Het2或Y或
R1以及R2产生一环，该环为3至7员并可为饱和或不饱
和，其中的环员可任选地经取代，优选地由羟基所取代，其中
Y为-C(＝O)-C1-6烷基-Het1或-C(＝O)-C1-6
烷基-Het2或任选地由Het1或Het2所取代的-
C(＝O)-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基，
作为一基团或一基团的部分的Het1被定义为一优选地具有3至14个
环员，更优选地5至10个环员以及更优选地5至6个环员的饱和或局部不饱和单
环、双环或三环的杂环，其含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员且其于
一个或更多个碳及/或氮原子上任选地被C1-6烷基、C1-6
烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基-氧基-C1-
6烷基、苄基、卤素、羟基、氧代、任选地单-或双取代氨基、任选地单-或
双取代氨基烷基、硝基、乙酰基、氰基、卤基C1-6烷基、羧基、
C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基-Het2、
C3-7环烷基、任选地单-或双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基
以及一饱和或局部不饱和单环、双环或三环或具有3至14个环员的杂环所取代；
且其中
作为一基团或一基团的部分的Het2被定义为一优选地具有3至14个
环员，更优选地5至10个环员以及更优选地5至6个环员的芳族单环、双环或三
环的杂环，其含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员且其于一个或更多个
碳原子上任选地以C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基
C1-6烷基、卤素、羟基、任选地单-或双取代氨基、硝基、氰基、卤基
C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环
烷基、任选地单-或双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1
以及一芳族单环、双环或三环或具有3至12个环员的杂环所取代。
被感兴趣的化合物为那些其中R1为氢且R2为
Het1-环烷基或Het1-支链C3-4烷基的化合物。
优选的化合物为其中R1为氢且R2为Het1-
C5环烷基或Het1-支链C4烷基的化合物。
最优选的为具有下式的那些化合物及衍生物，
或其氮氧化物、盐类、立体异构型、外消旋物、药物前体、酯化物或代谢物，其中
R1以及R2分别地为氢、Het1、
Het2或Y或
R1以及R2产生一环，该环为3至7员并可为饱和或不饱
和，其中的环员可任选地经取代，优选地由羟基所取代，其中
Y为-C(＝O)-C1-6烷基-Het1或-C(＝O)-C1-6
烷基-Het2或任选地由Het1或Het2所取代的-
C(＝O)-C1-6烷基-氨基-C1-6烷基，
作为一基团或一基团的部分的Het1被定义为一优选地具有3至14个
环员，更优选地5至10个环员以及更优选地5至6个环员的饱和或局部不饱和单
环、双环或三环的杂环，其含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其
于一个或更多个碳及/或氮原子上任选地被C1-6烷基、C1-
6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基-氧基-
C1-6烷基、苄基、卤素、羟基、氧代、任选地单-或双取代氨基、任选
地单-或双取代氨基烷基、硝基、乙酰基、氰基、卤基C1-6烷基、羧
基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基-Het2、
C3-7环烷基、任选地单-或双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基
以及一饱和或局部不饱和单环、双环或三环或具有3至14个环员的杂环所取代；
且其中
作为一基团或一基团的部分的Het2被定义为一优选地具有3至14个
环员，更优选地5至10个环员以及更优选地5至6个环员的芳族单环、双环或三
环的杂环，其含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其于一个或更多
个碳原子上任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基
C1-6烷基、卤素、羟基、任选地单-或双取代氨基、硝基、氰基、卤基
C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环
烷基、任选地单-或双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1
以及一芳族单环、双环或三环或具有3至12个环员的杂环所取代。
如结构式(II)的化合物中，感兴趣的化合物为那些其中R1为氢且
R2为Het1-环烷基或Het1-支链C3-
4烷基的化合物。
优选的化合物为其中R1为氢且R2为Het1-
C5环烷基或Het1-支链C4烷基的化合物。
最优选的为那些具有化学名(3-{[4-氨基-3-(1-环丙基-吡咯烷-3-基氨基)-苯磺酰基]异
丁基-氨基}-1-苄基-2-羟丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃并-3-基酯或(3-{[4-
氨基-3-(1-异丁基-吡咯烷-3-基氨基)-苯磺酰基]异丁基-氨基}-1-苄基-2-羟丙基)-氨基
甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯的化合物。
作为本发明的一部分，感兴趣的化合物为那些其中R1和
R2产生任选地被羟基所取代的一个环的化合物(式III)。
再者，本发明有关于药物制剂，除了惯用药学上无害的赋型剂以及辅助剂之外，其
含有有效剂量式(I、II或III)化合物中的至少一种作为有效成分。该药物制剂通常
地含有0.1至90％重量的式(I、II或III)的化合物。该药物制剂可由本身熟于此项
技术者所知的方式被制备。为达此目的，式(I、II或III)化合物中的至少一种，连
同一种或多种固态或液态药学赋型剂及/或辅助剂以及，若需要，结合其它药学活
性化合物可被制成一适当的给药型式或药剂型式，其随后在人类医学或兽医学中被
用作药物。
含有如本发明的化合物的药物可采用诸如包括悬浮液、囊剂、片剂、药包、溶液剂、
悬浮液、乳化液口服给药；使用诸如皮下、静脉内、肌内、胸骨内注射或输液技术
经注射给药；使用诸如栓剂经直肠给药；阴道内给药；经吸入或局部地给药。优选
地给药取决于个案诸如待治疗疾病的特定病程(course)。口服给药是优选的。
根据本领域技术人员的专业知识为基础，其熟悉适用于所欲药剂的辅助剂。除了溶
剂、胶化剂、栓剂基药、片剂辅助剂以及其它活性化合物载剂之外、抗氧化剂、分
散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂、用于达到一储存效果的试剂、
缓冲物质或着色剂也是有用的。
用于一口服给药型式，本发明的化合物混合适当添加物，如赋型剂、稳定剂或惰性
稀释剂，且通过惯用方法的方式被制成适当的给药型式(诸如片剂、覆膜片剂、硬
胶囊、水性、醇性或油性溶液)。适当惰性载剂的实例为阿拉伯胶、氧化镁、碳酸
镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖，或淀粉，特别是玉米淀粉。本例中该制剂可如干性或
湿性颗粒地被实施。适宜的油性赋型剂或溶剂为植物或动物油，如葵花籽油或鱼肝
油。关于水性或醇性溶液的适宜溶剂为水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇以
及聚丙二醇也可用作为其它给药型式的辅助剂。
关于皮下或静脉内给药，若希望，这些活性化合物与惯用物质如助溶剂、乳化剂或
其他辅助剂一起，被并入溶液剂、悬浮液或乳化液。式(I)、(II)或(III)的化合物也可
被冷冻干燥，取得的冷冻干燥物用于例如注射或输液制剂的制造。适当的溶剂为例
如水、生理食盐水溶液或醇类，诸如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖溶液如葡萄糖
或甘露醇溶液，或可替换地所述各种不同溶液的混合物。
用于以喷雾剂或喷洒剂型式给药的适当药剂为，例如式(I、II或III)化合物或其生
理学上可耐受盐的溶液剂、悬浮液或乳化液，这是将上述化合物配制于一药学上可
接受的溶剂(诸如乙醇或水，或此种溶剂的混合物)中。若有需要，该配方亦可额外
地含有其它药学辅助剂诸如表面活性剂、乳化剂以及稳定剂还有推进剂。此一制剂
通常地含有的活性化合物的浓度为约0.1至50重量％，特别地为约0.3至3重量％。
由于它们较为理想的药理特质，特别是它们对抗多重抗药性HIV蛋白酶的活性，
本发明的化合物用于被HIV感染的个体的治疗中且用以这些个体的预防。
预防疗法在已遭遇曝露于一病毒高度风险的个体的情况下是有利的，如在已与一被
感染个体接触的病毒感染高度风险的个体中，可能发生这种情况。例如，当一健康
照护者已曝露于来自一经HIV-感染个体的血液的情况下，或从事使其高度可能地
暴露于HIV的高风险活动的个体的其它情况下，预防性给药是有用的。
一般来说，本发明的化合物可用于经病毒感染的温血动物，病毒的存在是通过，或
取决于，蛋白酶而被介导的。能够以本发明的化合物预防或治疗的情况包括，但不
限定于，治疗广泛程度的HIV感染：有症状以及无症状的艾滋病、ARC(艾滋病相
关联综合症)，以及实际或潜在暴露于HIV。本发明化合物亦有用于治疗侵犯性全
身性淋巴腺病(progressive generalized lymphadenophaty)、卡波西氏症候群
(Kaposi’ssyndrome)、血小板减少性紫癜病(thrombocytopenia purpurea)、艾滋病相关
联神经病学上的情形诸如艾滋病痴呆并发症(艾滋病dementiacomplex)、多发性硬
化症、热带痉挛性瘫痪(tropical parapesis)以及抗-HIV抗体阳性以及HIV-阳性情形，
包括如无症状患者的情形。举例来说，本发明的化合物用于治疗被怀疑过去曝露于
HIV(通过诸如输血、体液交换、叮咬、意外针刺)或于外科手术时暴露于患者血液
的HIV感染。预防一词包括HIV感染的预防以及HIV感染演化成艾滋病的预防。
本发明的化合物及其任何衍生物可因此作为对抗上述情况的药物。该作为药物的用
途或治疗方法包含全身性给药予经HIV-感染个体，给药量足以对抗与HIV与其它
病理学上逆转录病毒，特别是HIV-1相关联的情形。因而，本发明的化合物可用
于制造治疗与HIV及其它病理学的逆转录病毒相关联的情况的药物，特别是用于
治疗被多重抗药性HIV病毒感染患者的药物。
在一优选实施例中，本发明关于式(I、II或III)的化合物或其任何衍生物在制造药
物中的用途，该药物用以治疗或对抗与多重抗药性逆转录病毒感染相关联的哺乳类
动物感染或疾病，特别是HIV-1感染。所以，本发明亦有关于一种治疗逆转录病
毒感染，或与多重抗药性逆转录病毒感染相关联的疾病的方法，该方法包括给药有
此需要的哺乳类动物有效量的式(I、II或III)化合物或其衍生物。
在另一优选实施例中，本发明有关于式(I、II或III)或其任何衍生物于制造药物的
用途，该药物用以抑制经多重抗药性逆转录病毒感染的哺乳类动物中该病毒(特别
是HIV-1逆转录病毒)的蛋白酶。
在另一优选实施例中，本发明有关于式(I、II或III)或其任何衍生物于制造药物的
用途，该药物用以抑制多重抗药性逆转录病毒复制，特别是HIV-1病毒复制。
此外，抗逆转录病毒化合物以及本发明的化合物的组合可用作为药物。因此，本发
明还关于一种产物或组合物，含有(a)本发明的化合物(如式(I、II或III))，以及(b)
另一抗逆转录病毒化合物，作为用以同时、个别或连续使用于逆转录病病毒感染
(特别是具多重抗药性逆转录病毒感染)的疗法中的组合制剂。因此，为对抗或治疗
HIV感染，或与HIV感染相关联的感染以及疾病(诸如后天免疫缺乏症候群(艾滋病)
或艾滋病相关联并发症(ARC))，本发明的化合物可结合例如结合抑制剂(例如硫酸
糊精、苏拉明(suramine)、聚阴离子(polyanions)、可溶性CD4、PRO-542、BMS-
806)；融合抑制剂(例如T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC 9564、5-螺旋、
D-肽ADS-J1)；共受体结合抑制剂(诸如例AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、
AMD3451(双环己烷基氨基磺酸(Bicyclams))、TAK220、TAK779、T-22、ALX40-
4C)；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR103611、AK-602；RT抑制剂
(例如磷甲酸(foscarnet)以及药物前体)；核苷RTIs(例如AZT、3CT、DDC、DDI、
D4T、阿巴卡尔(Abacavir)、FTC、DAPD(安度索福(Amdoxovir))、dOTC(BCH-
10652)、福齐定(fozivudine)、DPC 817)；核苷酸RTIs(例如PMEA、PMPA(泰诺福
韦，tenofovir))；NNRTIs(例如奈非雷平(nevirapine)、地拉韦啶(delavirdine)、施多
宁(efavirenz)、8及9-Cl TIBO(替韦拉平，tivirapine)、洛韦胺(loviride)、TMC-125、
达平夫宁(dapivirine)、MKC-442、UC 781、UC 782、卡普夫宁(Capravirine)、
QM96521、GW420867X、GW-3011、GW-4511、GW-4751、DPC 961、DPC963、
DPC082、DPC083、香豆素A(calanolide A)、SJ-3366、TSAO、4”-去胺TSAO、
MV150、MV026048、PNU-142721)；RNAse H抑制剂(例如SP1093V、PD126338)；
TAT抑制剂(例如RO-5-3335、K12、K37)；整合酶(integrase)抑制剂(例如L 708906、
L 731988、S-1360)；蛋白酶抑制剂例如安普那韦(amprenavir)以及药物前体GW908、
利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那维(saquinavir)、克滤满(indinavir)、
快利佳(lopinavir)、帕利那韦(palinavir)、BMS 186316、阿扎那韦(atazanavir)、
DPC 681、DPC 684、替拉那韦(tipranavir)、AG1776、莫兹那韦(mozenavir)、DMP-
323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、
PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC-114、山楂酸
(maslinic acid)、U-140690、RO-033-4649)；糖化抑制剂(例如栗树精胺
(castanospermine)、脱氧野尻霉素(deoxynojirimycine))被共给药。
本发明的化合物亦可于施药于个体后结合代谢作用调节剂给药。这些调节剂包括在
细胞色素(诸如细胞色素P450)干扰代谢作用的化合物。某些调节剂抑制细胞色素
P450。已知细胞色素P450存在多种异构酶(isoenzyme)，其中一种为P450 3A4。利
托那韦是经由细胞色素P450的代谢作用调节剂的实例。对细胞色素P450具有作
用的有趣化合物包括那些含有噻唑基、咪唑基或吡啶基部分的化合物。此种以不同
配方的结合疗法可同时、分离或连续地给药。另择地，此结合可如单一制剂给药，
以使有效成分自该制剂中同时地或分别地被释出。
此调节剂可等比例或非等比例于本发明的化合物给药。优选地，此调节剂相对于本
发明化合物的重量比(调节剂∶本发明的化合物)为1∶1或更低，更优选地比例为
1∶3或更低，适当地比例为1∶10或更低，更适当地比例为1∶30或更低。
此结合可提供协同效果，以使病毒感染力及其相关病征可被预防，显著地被降低或
完全消除。式(I、II或III)化合物与另一HIV蛋白酶抑制剂如细胞色素
P450抑制剂的组合可协同地作用，以一附加方式或相拮抗地。此可在
测量不同比例的两种HIV-蛋白酶抑制剂的药效的实验设定中被评估。根据由Chou
以及Talalay所描述的方法( Regul.22：27-55，1984)，结果被被绘制于
一等效应图中(isobologram graph)。两种抑制剂间的协同作用将代表一较高药效的
结合疗法，但并不提高不希望的副作用。
本发明的另一方面关于一试剂盒或容器，含有一有效量的式(I、II或III)化合物，
用于在决定一有潜力药物于抑制HIV蛋白酶、HIV生长或两者的测试或分析中作
为标准品或试剂。本发明的此一方面可于药学研究计划中找到其用途。
本发明的化合物可被用于基因型抗性筛检分析，诸如已知重组分析，于抗性发展疾
病如HIV的临床管理中。一特别有用的抗性筛选系统是已知为
AntivirogramTM的重组分析。AntivirogramTM是一种可
对本发明化合物测量易感性，特别是病毒易感性的高度自动的、高产量的第二代重
组分析。(Hertogs K，de Bethune MP，Miller V et crobAgents Chemother，
1998；42(2)：269-276)。
每当“取代的”一词被用于定义式(I、II或III)化合物，它意味着：假设被指定原子
的正常价数未被超出，使用“取代”表达的被指定原子上一个或多个的氢以选自经指
定群组的选择因素所取代，且此取代造成化学上稳定的化合物，亦即足以通过分离
由一反应混合物至一纯度可用等级，以及制剂至治疗剂。
作为一基团或一基团的部分的“C1-4烷基”一词定义具有1到4个碳原
子的直链以及支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基以及2-甲基-丙基，类
似基团。
作为一基团或一基团的部分的“C1-6烷基”一词定义具有1到6个碳原
子的直链及支链饱和烃基，如定义为C1-4烷基的基团，以及戊基、己
基、2-甲基丁基、3-甲基戊基以及类似基团。
作为一基团或一基团的部分的“C3-7环烷基”一词是环丙基、异丁基、
环戊基、环己基或环庚基的通称。
如此前所采用，“(＝O)”一词与接附至其上的一个碳原子形成羰基部分。
如此处前所采用，“一个或更多”一词涵盖所有可利用碳原子，在适当的情况下，被
取代的可能性，优选地，一个、两个或三个。
当任何可变因素(诸如卤素或C1-4烷基)在任何组分出现超过一次时，
每一个定义为独立的。
由取代基被绘入环系统中的线代表键结可连接至任何一个适当环原子。
作为一基团或一基团的部分的Het1被定义为优选地具有3至14个环
员，更优选地5至10个环员以及更优选地5至6个环员的饱和或局部不饱和单环、
双环或三环的杂环，该杂环含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其
于一个或更多个碳及/或氮原子上任选地被C1-6烷基、C1-
6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基-氧基-
C1-6烷基、苄基、卤素、羟基、氧代、任选地单-或双取代氨基、任选
地单-或双取代氨基烷基、硝基、乙酰基、氰基、卤基C1-6烷基、羧
基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基-Het2、
C3-7环烷基、任选地单-或双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基
以及饱和或局部不饱和单环、双环或三环或具有3至14个环员的杂环所取代；且
其中
作为一基团或一基团的部分的Het2被定义为一优选地具有3至14个
环员，更优选地5至10个环员以及更优选地5至6个环员的芳基单环、双环或三
环的杂环，该杂环含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子环员，且其于一个或
更多个碳原子上任选地以C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基
C1-6烷基、卤素、羟基、任选地单-或双取代氨基、硝基、氰基、卤基
C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环
烷基、任选地单-或双取代氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1
以及芳族单环、双环或三环或具有3至12个环员的杂环所取代。
式(I)、(II)或(III)化合物的盐类为那些其中抗衡离子为药学上或生理学上可接受的化
合物。然而，具有药学上无法接受的抗衡离子的盐也可以使用，例如，用在药学上
可接受的式(I)、(II)或(III)的化合物的制备或纯化中。所有盐类，不论是否为药学上
可接受的，均被涵括于本发明的范围中。
该药学上可接受或生理学上可耐受的加成盐类型式，其为用于本发明中的化合物可
以形成的，可便利地使用适当酸(诸如无机酸如氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸；硫酸；
半硫酸、硝酸；磷酸及类似酸；或有机酸诸如乙酸、天冬胺酸、十二烷基硫酸、庚
酸、己酸、烟酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯
二酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯
磺酸、环已烷基氨基磺酸(cyclamic)、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸(pamoic)
以及类似酸)来制备。
相反，通过用适当碱处理，该酸加成盐类型可被转换为游离碱型式。
通过用适当有机与无机碱处理，含有酸性质子的式(I)、(II)或(III)化合物亦可被转换
为它们的无毒性金属或胺加成盐型式。恰当的碱盐包含例如铵盐、碱金属盐与碱土
金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐以及类似物，与有机碱形成的盐类如苄
星青(benzathine)、N-甲基-D-还原葡糖胺(glucamine)、海巴明(hydrabamine)盐，以
及与氨基酸形成的盐类诸如精胺酸、赖胺酸以及类似物。
相反，通过用适当酸处理，该碱加成盐类型可被转换为游离酸型式。
“盐类”一词亦包含本发明化合物可形成的水合物以及溶剂加成型式。此类型式的实
例为诸如水合物、醇化物或类似物。
本发明中所使用的本化合物亦可以式(I)、(II)或(III)化合物的氮氧化物型式存在，其
中一个或数个氮原子被氧化为所称为的氮氧化物。为获得该氮氧化物，式(I)、(II)
或(III)化合物可遵循用于转换三价氮成为其氮氧化物型式的已知技术步骤被转换为
对应氮氧化物型式。该氮氧化反应可通常地通过使式(I、II或III)的起始原料与适
当有机或无机过氧化物反应而被实施。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、
碱金属或碱土金属过氧化物诸如过氧化钠、过氧化钾；适当有机过氧化物可包括过
氧酸(诸如苯碳过氧酸(benzenecarboperoxoic acid)或经卤素取代的苯碳过氧酸(诸如
3-氯-过氧苯碳过氧酸)、过氧烷酸(诸如过氧乙酸)、烷基氢过氧化物(诸如叔-丁基氢
过氧化物)。适当的溶剂为，例如水、低级烷醇(诸如乙醇及类似物)、烃化合物(诸
如甲苯)、酮类(诸如2-丁酮)、卤代烃化合物(诸如二氯甲烷)，及这些溶剂的混合物。
用于本发明中的本化合物亦可以它们的互变异构型式存在。虽然在上式中未被清楚
地指出，此种型式意为包含在本发明的范围内。
用于本发明的本化合物亦可以它们的立体化学异构型式存在，该立体化学异构型式
定义由通过相同键结顺序被键结的相同原子所组成的、但具有无法相互变换的不同
三维结构的所有可能的化合物。除非另有提及或表示，化合物的化学名称涵括该化
合物可能具有的所有可能的立体化学异构型式的混合物。该混合物可含有该化合物
的基本分子结构的所有非对映异构体及/或对映异构体。不论以纯化型式或彼此混
合形式，用于本发明中的化合物的所有立体化学异构型式被涵括于本发明范畴中。
此处所述该化合物以及其中间产物的纯粹立体异构型式被定义为本质上不含有该化
合物或中间产物的相同基本分子结构的其它对映异构体或非对映异构型式的异构体。
特别地，“立体异构纯”涉及具有至少80％的立体异构过量(即其中一种异构体最低
为90％且其它可能的异构体最高为10％)，最高至100％立体异构过量(即其中一种
异构体为100％而无其它异构体)的化合物或中间产物，更特别地，具有90％、最
高至100％立体异构过量，甚至更特别地具有94％、最高至100％立体异构过量，
且最特别地具有97％、最高至100％立体异构过量的化合物或中间产物。“对映异
构纯”以及“非对映异构纯”两词应以相同方式被理解，但分别涉及所述混合物的对
映异构过量，以及非对映过量。
用于本发明中的化合物与中间产物的纯粹立体异构型式可通过已知技术步骤的应用
而获得。例如，对映异构体可通过以它们的具有光学性酸或碱的非对映异构盐类选
择性结晶而被彼此分离。其例为酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸
及樟脑磺酸。可选择地，对映异构体可通过使用手性固定相的层析技术被分离。假
设反应立体特异性地发生，该纯立体化学异构型式亦可衍生自相应的适当起始原料
的纯立体化学异构型式。优选地，若一特定立体异构体是需要的，该化合物将通过
立体特异性制备方法被合成。这些方法将有利地采用对映异构纯的起始原料。
式(I、II或III)的非对映异构消旋体可分别地通过常用方法被获得。可被有利地采
用的适当物理分离方法是例如选择性结晶以及诸如管柱层析法的层析法。
对于本领域技术人员来说，式(I)、(II)或(III)化合物含有五个不对称中心，且因此能
够以不同立体异构型式地存在是明显的。于下图中，对于式(1)，两个不对称中心
被标示以星号(*)。
可能出现在式(I)化合物中的每一个不对称中心的绝对构型可通过立体化学符号R
与S被表示，此R与S记号符合Pure .1976，45，11-30中所述规则。这
同样适用于式(II)及(III)。
此处所揭示的化合物及药物，若需要，可以是所称的药物前体的型式。“药物前体”
代表如酯类、酰胺以及磷酸盐的药理学上可接受衍生物，以使所形成的该衍生物在
活体内的生物变换产物为如式(I)、(II)或(III)所定义的活性化合物或所涉及的药物。
描述药物前体的参考文献
Goodman and Gilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics，8th ed，
McGraw-Hill，.1992，“Biotransformation of Drugs”，p 13-15)整体地被并入。
用于本发明中的化合物的药物前体是通过修饰出现于该化合物中的官能基来制备，
该制备方法应能使该修饰不论是用常规操作或是在活体内被消除，而成为母体化合
物。药物前体包括用于本发明中的化合物，其中，一羟基(例如不对称碳原子上的
一羟基)或氨基键结于任一基团，当该药物前体被给药于患者时，该基团裂解以分
别地形成游离羟基或游离氨基。
药物前体的典型例如WO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793、WO 99/33792
以及WO 03/090690中所述，作为参考文献被并入此处。
药物前体的特征在于相对于母化合物来说，提高水性溶解度、增进生体利用率且易
于在活体内被代谢为活性抑制剂。
实施例部分
一般实验操作程序
NMR光谱被记录在于以CDCl3作为溶剂，于300或400MHz下操作
的Bruker AC-300或Bruker Avance 400谱仪。每一例中，四甲硅烷(TMS)作为内标
准品。化学位移以ppm被显示。多重性使用下列缩写表示：d为双线、t为三线、
m为多重线等等。为简明起见，选择完整地表征(包括NMR在内)该化合物的每一
亚组的两个代表例。低分辨质谱仪(LRMS)在一单一四极柱(Waters ZMD，
Shimadzu QP8000α或Agilent1100-SL)、离子阱(ThermoFinnigan LCQ Deca)或一使
用电喷离子化(ESI)于一正离子扫描的飞行时间式(Waters LCT)质谱仪中实施。所有
试剂，购自商业来源(Acros，Aldrich，Fluorochem，...)且不进行另外处理。管柱层
析法在一硅胶
60F254平板(Merck)上被施行。分析级高效液相层析法在一配设有一
Waters 996光电二极管阵列-检测器(photo diode array-detector)的
WatersAlliance 2690(泵+自动进样器)系统(系统1)或一配设有一AgilentG1316A二
极管阵列-检测器的Agilent 100-SL系统(系统2)或具有一Shimadzu SPD-M1 0A二
极管阵列-检测器的Shimadzu QP8000α系统(系统3)上完成。为确认终产物的纯度，
使用三个不同系统的层析系统。系统1：管柱：Waters Xterra MS C18，(3.5μm，
4.60mm×100mm)，移动相A：10mM CH3COONH4配于
水中，移动相B：CH3CN。应用下列成分，分析于30℃下采用
1mL/min的流速进行：0分：5％B，10分：95％B，12分：95％B。每一例中，
10μl的1mM溶液被注入。两次操作间的平衡时间为3分钟。洗提峰于单一波长
(λmax)测得。系统2：管柱：
4.60mm×150mm)，移动相A：CH3CN，移动相B：
10mM NH3配于水中。应用下列成分，分析于35℃下采用1mL/min的
流速进行：0分：2％A，10分：98％A，15分：98％A。洗提峰于介于220-320nm
的紫外光范围被测得。系统3：管柱Alltech Prefail C18，(3.0μm，4.60mm×50mm)，
移动相A：10mM HCOOH配于CH3CN中，移动相B：
10mM HCOOH配于水中。应用下列成分，分析于50℃下采用4mL/min的流速进
行：0分：100％B，8分：0％B，10分：0％B。洗提峰于介于250-350nm的紫外
光范围被测得。滞留时间以分钟被表示并报导。一种化合物的合成被完整地描述。
其它化合物如已被描述的相同方法进行合成。所有化合物系通过LRMS被确认。
方案1.{1-苄基-3-[(3，4-二氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}-氨基甲酸六
氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯衍生物(79-139)的合成
(i)异丁胺，CH2Cl2；(ii)氯甲酸苄酯，Et3N，
CH2Cl2；(iii)HCl/i-PrOH，CH3OH；(iv)碳
酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯，Et3N，
CH2Cl2；(v)Pd/C，H2，
CH3OH；(vi)3-氟-4-硝基-苯磺酰氯，饱和
NaHCO3/H2O，CH2Cl2；
(vii)RNH2，DIPEA，THF//-PrOH/H2O；(viii)Pd/C，
NH4+HCOO-，2-甲基-四氢呋喃。
用以关于(79)的合成步骤(vii)的胺(RNH2)的合成被描述于方案2中且
稍后加以说明。
方案2.二氯3-氨基-1-环戊基-吡咯烷鎓(10)的合成
(ix)碘代-环戊烷，Et3N，CH3CN；(x)HCl/i-PrOH，
CH3OH。
关于方案2的化学反应的叙述
(1-环戊基-吡咯烷-3-基)氨基甲酸三基丁酯(9)
吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(8)(0.20g，1.07mmol，1当量)，碘代-环戊烷(0.253g，
1.29mmol，1.20当量)以及三乙胺(0.28g，2.15mmol，2.00当量)被溶解于乙腈
(25mL)中。该溶液被加热至回流直到TLC表示反应完成。此溶剂于减压下被蒸发
以得到标题化合物(0.25g，1.00mmol，定量)。
二氯3-氨基-1-环戊基-吡咯烷鎓(10)
吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(9)(0.25g，1.00mmol，1当量)被溶解于甲醇(50mL)中，
随后添加配于异丙醇中的5-6N HCl(10ml)。此溶液于室温下搅拌24小时。溶液于
减压下被蒸发以得到标题化合物(0.22g，1.00mmol，定量)。
关于方案1的化学反应的叙述
(1-苄基-2-羟基-3-异丁胺-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2)
此化合物自商业上可购得(1-环氧乙烷基-2-苯基-乙基)氨基甲酸叔丁酯(1)合成，其
与异丁胺反应以形成胺醇2。
1Ng，J.S.；Przybyla，C.A.；Zhang，
of preparing retroviralprotease inhibitor intermediates via diasterereomer purifi
.1996，WO 9622275。
(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-异丁基-氨基甲酸苄酯(3)
将(1-苄基-2-羟基-3-异丁氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2)(24.50g，72.80mmol，1当
量)以及三乙胺(7.37g，72.80mmol，1当量)溶解于二氯甲烷(500mL)中。此溶液被
冷却至-1.5℃，随后逐滴地添加氯甲酸苄酯(12.40g，72.80mmol，1当量)。该溶液
于0℃下搅拌24小时。因反应的不完全，氯甲酸苄酯(2.40g，14.07mmol)以及三乙
胺(1.44g，14.23mmol)被加入该溶液中。该溶液于室温下搅拌24小时。该溶液以2％
Na2CO3溶液(300mL)稀释且混合物被搅拌10分钟。有机
层被分离，以水(2x)与饱和氯化钠溶液(1x)洗涤。有机层于MgSO4上
被干燥、过滤且蒸发至干燥以获得所期望的黄色油状产物(34.30g，72.80mmol，定
量)。LRMS(ES+)：m/z 471[M+H]+。
氯化1-苄基-3-(苄氧基羰基-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基-铵(4)
(3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-异丁基-氨基甲酸苄酯(3)(34.30g，
72.90mmol，1当量)被溶解于甲醇(170mL)中，随后添加配于异丙醇(75mL)中的5-
6 N HCl。此溶液于室温下搅拌64小时。挥发物于减压下被蒸发。粗产物与乙酸乙
酯(150mL)共蒸发以获得白色固体的4(29.70g，72.90mmol，定量)。LRMS(ES+)：
m/z 371[M+H]+。
[1-苄基-3-(苄氧基羰基-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋
喃-3-基酯(5)
将配于120mL二氯甲烷中的氯化1-苄基-3-(苄氧基羰基-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基
铵(4)(29.70g，72.90mmol，1当量)、三乙胺(22.00g，220mmol，3当量)以及碳酸2，
5-二氧代-吡咯烷-1-基酯六氢-呋喃并[2，3b]呋喃-3-基酯(19.80g，73.00mmol，1当
量)的溶液于环境温度下搅拌。因反应的不完全，将碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基
酯六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(5.00g，18.43mmol)加入溶液中。此溶液于室温
下被搅时24小时。此溶液以两次300mL的水以及一次300mL的饱合
NaHCO3溶液洗涤。有机层于MgSO4上被干燥，过滤且
蒸发至干燥以获得为白色固体的所期望的产物(37.04g，70.34mmol，96.4％)。
LRMS(ES+)：m/z 527[M+H]+。[1-苄基-2-羟基-3-异丁氨基-丙基]氨基
甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(6)
以N2取代空气后，加入碳上的钯(10％，5.00g，47.00mmol，0.32当
量)，随后添加配于四氢呋喃中的[1-苄基-3-(苄氧基羰基-异丁基-氨基)-2-羟基-丙基]
氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(78.36g，148.80mmol，1当量)溶液。施
加真空历时数分钟且以H2取代。于室温下搅拌历时24小时后，
N2被导入烧瓶内以取代剩余H2。钯催化剂于
N2下通过滤过一硅藻土床被移除且滤片以四氢呋喃洗涤。滤液于减压
下蒸发。(58.40g，148.80mmol，定量)。LRMS(ES+)：m/z 393[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(d，3H，CH3)，
0.93(d，3H，CH3)，1.45-1.57(m，2H，CH2，H4)，
1.58-1.83(m，1H，CH(异丁基))，2.43(dd，2H，CH2-N(异丁基))，
2.66-2.81(m，3H，CH2-N以及
CH2C6H5的CH)，2.87-2.96(m，1H，CH，
H3a)，3.06(dd，1H，CH2C6H5的CH)，
3.51-3.57(m，1H，CH2，H5)，3.67-3.75(m，2H，CH以及
CH2，H2)，3.81-3.93(m，2H，CH-OH以及CH2，H5)，
3.94-4.00(m，1H，CH2，H2)，5.01-5.08(m，1H，CH，H3)，5.10(d，
1H，NH)，5.64(d，1H，CH，H6a)，7.16-7.3 1(m，5H，
C6H5)。
{1-苄基-3-[(3-氟-4-硝基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}氨基甲酸六氢-呋喃
并[2，3-b]呋喃-3-基酯(7)
(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基]氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯
(6)(9.81g，25mmol，1当量)被溶解于二氯甲烷(100mL)中，随后加入饱和
NaHCO3溶液(100mL)。将配于二氯甲烷(100mL)中的3-氟-4-硝基-苯
磺酰氯(6.11g，25.50mmol，1.02当量)溶液逐滴地加入前者溶液。该溶剂于20℃下
剧烈地搅拌。搅拌历时四小时后，有机层被分离且以饱和NaHCO3溶
液(100mL)、水(100mL)、5％HCl(100mL)以及盐水(100mL)洗涤。有机层于
MgSO4上干燥、过滤并蒸发至干燥。粗产物自2-丙醇(550mL)再结晶
(9.58g，25mmol，64.30％)。LRMS(ES+)：m/z 596[M+H]+；
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(d，3H，CH3)，
0.92(d，3H，CH3)，1.40-1.72(m，2H，CH2，H4)，
1.80-1.92(m，1H，CH(异丁基))，2.79(dd，1H，CH2-N)，2.87-3.19(m，
5H，CH2-N(异丁基)，CH，H3，CH2-N以
及CH2C6H5的CH)，3.19-3.29(m，1H，
CH2C6H5的CH)，3.29-3.39(brs，1H，OH)，
3.60-3.78(m，2H，CH2，H5以及H2)，3.78-3.90(m，3H，CH，H5，
CH-OH以及CH)，3.95(dd，1H，CH2，H2)，4.90(d，1H，NH)，
4.98-5.10(m，1H，CH，H3)，5.66(d，1H，H6a)，7.19-7.33(m，5H，
C6H5)，7.68-7.44(m，2H，
C6H3FNO2的CH)，8.15-8.20(m，1H，
C6H3FNO2的CH)。
(1-苄基-3-{[3-(1-环戊基-吡咯烷-3-基氨基)-4-硝基-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-
丙基)氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(12)
{1-苄基-3-[(3-氟-4-硝基-苯磺酰基)-异丁基-氨基]-2-羟基-丙基}氨基甲酸六氢-呋喃
并[2，3-b]呋喃-3-基酯(7)(0.30g，0.50mmol，1当量)，二氯3-氨基-1-环戊基-吡咯
烷鎓(0.23g，1.00mmol，2当量)((10)经如方案2的步骤制备)以及乙基-异丙基-胺
(0.32g，2.50mmol，5当量)被溶解于四氢呋喃、异丙醇以及水(50mL)中。混合物于
室温下被搅拌7天。有机层被分离且以饱和NaCl溶液洗涤。该有机层于
MgSO4上被干燥，过滤并于减压下被蒸发。粗产物通过管柱层析法用
己烷∶乙酸乙酯(25∶75)的洗提液所纯化以产出标题化合物(0.36g，0.50mmol，定
量)。LRMS(ES+)：m/z 730[M+H]+。
实例1
制备(3-{[4-氨基-3-(1-环戊基-吡咯烷-3-基氨基)-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-1-苄基-2-
羟基-丙基)氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(79)
(1-苄基-3-{[3-(1-环戊基-吡咯烷-3-氨基)-4-硝基-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙
基)氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(12)(0.36g，0.50mmol，1当量)、甲酸
铵(0.16g，2.50mmol，5当量)以及碳上的铂(10％，0.106g，1.00mmol，2当量)被悬
浮于2-甲基-四氢-呋喃中。该溶液被加热至回流历时2小时。催化剂经滤过一硅藻
土床且滤液于减压下被蒸发。粗产物通过管柱层析法用二氯甲烷∶配于甲醇中的氨
(7N)(99∶1或97.5∶2.5)为洗脱液被纯化。该溶剂于减压下被蒸发。(0.10，
0.50mmol，29％)。LRMS(ES+)：m/z 700[M+H]+；HPLC(系统
1)(272nm)tR 6.95min，94％；1H-
NMR(CDCl3)δ0.89(d，3H，CH3)，0.92(d，3H，
CH3)，1.39-2.10(m，17H，CH2，H4，CH以及
CH2(7x))，2.70-3.21(m，9H，CH2-N，
CH2-N(异丁基)，CH，H3a，CH-NH以及CH-N)，3.59-3.78(m，3H，
CH，H5，CH，H2以及CH)，3.78-3.99(m，3H，CH，H2，CH，H5以及CH-OH)，
4.32-4.43(brs，1H，NH)，4.60-4.76(brs，1H，NH)，4.90-5.08(m，1H，CH，H3)，
5.62(d，1H，CH，H6a)，6.62(d，1H，CHarom)，6.87(s，1H，CHarom)，7.07(dd，
1H，CHarom)，7.18(d，1H，OH)，7.22-7.31(m，5H，
C6H5)。
实例2
制备(3-{[4-氨基-3-(1-异丁基-吡咯烷-3-基氨基)-苯磺酰基]-异丁基-氨基}-1-苄基-2-
羟基-丙基)氨基甲酸六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(83)
LRMS(ES+)：m/z 688[M+H]+；HPLC(系统
1)(272nm)tR 8.14min，99％；1H-
NMR(CDCl3)δ0.90(dd，9H，CH3(3x)，0.94(d，3H，
CH3)，1.40-1.75(m，2H，CH2，H4)，1.75-1.90(m，2H，
CH(2x)(异丁基))，2.15-2.25(m，2H，CH2)，2.25-2.40(m，2H，
CH2)，2.67(d，2H，CH2)，2.70-3.10 3.00(m，6H，
CH2-N以及CH2-N(异丁基)，CH，H3以及
CH2C6H5的CH)，3.10-3.25(m，1H，
CH2C6H5的 CH)，3.55-3.75(m，3H，CH，
H2，CH，H5以及CH)，3.75-4.02(m，3H，CH，H2，CH，H5以及CH-OH)，
4.92(d，1H，NH)，4.95-5.08(m，1H，CH，H3)，5.63(d，1H，CH，H6a)，6.72(d，
1H，CHarom)，6.95(d，1H，CHarom)，7.11(dd，1H，CHarom)，7.20(d，1H，
OH)，7.21-7.31(m，5H，C6H5)。
表1
表1表示根据式(I)的具有R1以及R2取代基的一些化合
物，其采用上述步骤合成。
根据式(III)的R1以及R2也可产生一任选地经羟基所取代
的环。
此环封闭后所得化合物的一些实例被列于表2中。
表2
实例3
本发明的化合物的病毒学特性
这些化合物在使用MT4-LTR-EGFP细胞的细胞分析中被测试抗-病毒活性。此分析
证实这些化合物展现有效对抗一野生型实验室HIV株(WT IIIB-2-001)的抗-HIV活
性。由于抗药性HIV株的出现增加，本化合物用以测试它们对抗临床上经分离的
HIV株的效果，这些分离的HIV株具有数个突变。这些突变是与耐受蛋白酶抑制
剂相关联且造成病毒对现有商业上可取得药品(例如沙奎那维、利托那韦、奈非那
韦、克滤满以及安普那韦)表现各种不同程度的表现型交叉抗药性(phenotypiccross-
resistance)。病毒株A、B、C以及D含有下表3中所示的突变。
表3
细胞分析如下列操作程序被施行。
HIV-或模拟-感染的MT4-LTR-EGFP细胞在各种浓度的本发明化合物的存在下培养
历时三天。通过感染，病毒的tat蛋白质活化GFP指示器(reporter)。于培养期间的
终点，测量GFP讯号。于病毒对照样本中(无任何抑制剂存在)，取得最大荧光讯号。
该化合物的抑制活性于经病毒-感染细胞上被监测且被表示为EC50。
这些数值代表为保护50％的细胞免于病毒感染所需要的这些化合物的量(表4)。
表4
病毒品系
正进行关于HIV-感染治疗的临床试验的一种新蛋白酶抑制剂，具有下列化学结构
式的被称为TMC 114或称作地瑞那韦的化合物，已经被作为一参考化合物使用。
地瑞那韦具有下述化学名称：(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基N((1S，
2R)-1-苄基-2-羟基-3-(N 1-异丁基氨基苯磺酰基)丙基)氨基甲酸酯
且所得结果如下：
生物利用率：
关于肠吸收的Caco-2通透性分析
不同化合物的通透性根据由Augustijns et al.所述的Caco-2测试规定
(Augustijns et al.(1998). Pharm，166，45-54)进行评估，据此，介于细胞代数
32以及45间的Caco-2细胞生长于24-孔细胞培养平盘历时21至25天。细胞单层
的完整性通过测量经跨细胞上皮电阻(transepithelial electrical resistance，TEER)进行
核查。本测试于pH 7.4以及100μM供体化合物浓度下实施。
于不同pH水平下的水溶解度
在模拟肠胃溶液于热力学情况下的平衡溶解度对于胃中以及肠道不同部分的化合物
溶解图形是一项好的测量方法。模拟胃液(SGF)(无胃蛋白酶)设定于1.5的pH。模
拟肠液(SIF)(无胆盐)被设定于pH 5、pH 6.5、pH 7以及pH 7.5。实验操作程序采用
96-孔平底微量盘，其中将1mg的化合物被加入每一孔内(储备溶液配于甲醇中)且
蒸发至干燥。化合物被再次溶解于SGF及SIF中且在一水平式震荡设备上于37℃
下培养过夜。过滤后，化合物浓度通过UV-分光光度测定法测定。
大鼠中的口服可利用率
这些化合物被配制为配于DMSO、PEG400或配于水中的40％环糊精中的20mg/ml
溶液或悬浮液。关于大鼠(公鼠与母鼠)中大多数的实验，形成三个剂量群组：1/以
20mg/kg使用DMSO配制的单一腹腔内剂量；2/以20mg/kg使用PEG400配制的单
一口服剂量；以及3/以20mg/kg使用PEG400配制的单一口服剂量。给予服药后于
固定间隔采集血液样本，并且使用LC-MS生物分析法测定血清中药物浓度。血清
浓度以ng/mg表示。可以于30分(30’)与三小时(180’)时测定血清浓度，因为这些值
反映出吸收程度(30’)与消除速度(180’)。
提高全身性生物利用率
通过所述化合物种类(蛋白酶-抑制剂)，可知新陈代谢降解过程的抑制可通过降低肝
内首关(first-pass)代谢机制以及自血清中的代谢清除率显著地提高全身性利用率。
此“提高”原则可适用于药物的药理作用的临床调节。此原则亦可通过抑制Cyt-P450
代谢酶的化合物的同时给药于大鼠或狗两者进行探讨。已知的阻断剂是如利托那韦
或酮康唑(ketoconazole)。给予大鼠和狗5mg/kg单一口服剂量的利托那韦(ritonavir)
可造成全身性利用率的提高。
蛋白质结合分析：
已知人类血清蛋白质如白蛋白(HAS)或alpha-1酸性糖蛋白质(AAG)结合许多药物，
可能造成这些化合物的有效性降低。为确定本化合物是否会通过此种结合受到不利
的影响，在人类血清存在下测量这些化合物的抗-HIV活性，因而评估这些蛋白酶
抑制剂对那些蛋白质的结合效果。
膜衣包覆片剂
制备片核
将100g活性成分、式(I、II或III)的化合物、570g乳糖以及200g淀粉的混合物被
充分混合且随后以配于约200ml水中的5g十二烷基硫酸钠与10g聚乙烯吡咯烷酮
的溶液湿化。此湿润粉状混合物过筛、干燥并再次过筛。然后加入100g微晶纤维
素以及15g氢化植物油。整个被混合均匀且压缩成片剂，得到10.000个片剂，每
一个含有10mg有效成分。
包覆
将配于150ml二氯甲烷中的5g乙基纤维素的溶液加入配于75ml变性乙醇的10g甲
基纤维素的溶液中。然后加入75ml的二氯甲烷以及2.5ml的1，2，3-丙三醇。10g
的聚乙二醇被熔化并溶解于75ml的二氯甲烷中。后者溶液被加入前者中，并且之
后加入2.5g的十八酸镁、5g的聚乙烯吡咯烷酮与30ml浓的着色悬浮液，且整体被
均质化。在包覆装置中用取得的混合物包覆片核。