2024年2月20日发(作者：休素华)
44学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2021，52（1）：44-51共无定形体系提高甲磺酸乐伐替尼的溶出度及消除其凝胶化研究卢燕，丛逢，钱帅，魏元锋，张建军，林以宁，高缘2（1中国药科大学中药学院，南京211198；中国药科大学药学院，南京211198）1111211*摘要甲磺酸乐伐替尼（LF）是一种多靶点酪氨酸酶抑制剂，主要用于治疗多种肿瘤。因其溶出过程中发生凝胶化而导致溶出度下降，生物利用度低。本研究通过旋蒸法制得甲磺酸乐伐替尼-黄芩素（LF-BAI）共无定形物（物质的量比为1∶1），以提高LF溶出度的同时消除其凝胶化。利用偏光显微观察、粉末X射线衍射法、差示扫描量热法、傅里叶变换红外光谱等手段进行表征，结果表明，共旋蒸产物为单相的共无定形物（Tg=118℃）。溶出试验发现LF-BAI共无定形可有效地消除LFLF-BAI共无定形物在25℃/60%RH和40℃/75%RH条件下稳定至少90d，表现出良好的物理稳定性。关键词甲磺酸乐伐替尼；黄芩素；共无定形；凝胶化；溶出度；稳定性R913文献标志码A文章编号中图分类号1000-5048（2021）01-0044-08在溶出过程中的凝胶化，且与LF晶体、BAI晶体相比，LF和BAI的溶出速率分别提高了2.2倍和25.4倍。稳定性试验表明，doi：10.11665/.1000-5048.20210106引用本文卢燕，丛逢，钱帅，等.共无定形体系提高甲磺酸乐伐替尼的溶出度及消除其凝胶化研究［J］.中国药科大学学报，2021，52（1）：44–isarticleas：LUYan，CONGFeng，QIANShuai，eddissolutionandeliminatedgelationoflenvatinibmesylatebycoamor⁃phoussystem［J］.JChinaPharmUniv，2021，52（1）：44–51.12LUYan1,CONGFeng1,QIANShuai1,WEIYuanfeng1,ZHANGJianjun2,LINYining1,GAOYuan1*SchoolofTraditionalChinesePharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing211198;SchoolofPharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing211198,ChinaEnhanceddissolutionandeliminatedgelationoflenvatinibmesylatebycoamorphoussystemAbstractLenvatinibmesylate(LF),amulti-targettyrosinaseinhibitormainlyusedinthetreatmentofavarietyofcancers,hasloworalburrentstudy,inordertoenhancedissolutionandeliminategelationofLF,asupramolecularcoamorphoussystemofLF-baicalein(BAI)(molarratio,1∶1)waspreparedbyrotaryevaporationandcharacterizedbyPLM,PXRD,sindicatedtheformationofcoamorphoussystemwithasingleTgof118°entfromoriginalLFcrystal,nogelattion,ile,itytestshowedthatthepreparedcoamorphoussystemhadagoodphysicalstabilityforatleast90daysunder25°C/60%RHand40°C/75%dslenvatinibmesylate;baicalein;coamorphous;gelation;dissolution;stabilityThisstudywassupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(No.81703712,No.81773675,No.81873012)and收稿日期基金项目2020-08-10*通信作者Tel：E-mail：newgaoyuan@国家自然科学基金资助项目（No.81703712，No.81773675，No.81873012）；中国药科大学“双一流”建设资助项目（2018GY11，2018GY27）
第52卷第1期卢燕，等：共无定形体系提高甲磺酸乐伐替尼的溶出度及消除其凝胶化研究45theDoubleFirst-ClassProjectofChinaPharmaceuticalUniversity(2018GY11,2018GY27)目前，75%的候选药物存在水溶性差、生物利用度低的问题，严重影响其临床疗效［1］，共无定形技术可有效地提高难溶性药物的溶解速率和生物利用度［2］。药物共无定形体系是由两种或两种以上小分子物质（药物或辅料）以一定的化学计量比组合形成的具有单一玻璃化转变温度（Tg）的均匀单相无定形体系［3-4］，该体系中不同组分间可通过氢键、π-π堆积等非共价键连接或无相互作用力结合［5］。本课题组前期研究表明，将难溶性药物制成共无定形物，与无定形药物单体相比，不仅可进一步提高难溶性药物的表观溶解度和溶出速率，提高无定形物的物理稳定性［6-8］，同时可有效地改善一些无定形药物单体的溶解凝胶化现象［9-10］。甲磺酸乐伐替尼（lenvatinibmesylate，LF，图1［，对恶性黑色素瘤-A）是一种多靶点酪氨酸酶抑制剂11］［12］、肾癌［13］、肝癌［14］、甲状腺癌［15］等均有良好疗效。且由于LF为靶向药物，对非靶点的细胞和组织损伤较小，比传统抗肿瘤药物不良反应小，有很好的应用前景［16］。但是，LF在溶出时存在凝胶化现象，该凝胶具有很强黏性，使溶出速度变缓，对其吸收有一定影响。目前原研专利通过加入碳酸钙在胃中促发泡腾作用来减弱其凝胶现象，但会加重LF引起的胃肠道不良反应［14］。黄芩素（baicalein，BAI，图1-B）是临床上常用的中药黄芩的有效成分，具有抗炎、抗氧化、抑制肿瘤细胞（如乳腺癌［17］、肝癌［18］等）的生长等作用。BAI属于BCSⅡ类药物，溶解度极低，口服生物利用度差［19］。本研究选择BAI作为小分子配体，通过共无定形技术与LF制备成共无定形物，改变药物固体形态，旨在提高LF和BAI的溶出度，并消除LF的凝胶化现象。Figure1Chemicalstructuresoflenvatinibmesylate（LF）(A)andbaicalein（BAI）(B)1材料1.1LF药品与试剂限公司）原料药；BAI（（纯度：纯度：99.99.8%9%，上海曙灿实业有限公，南京方生和医药有司）；磷酸（色谱纯，阿拉丁试剂有限公司）；甲醇无锡亚盛化工有限公司）；乙酸铵（分析纯，淄博名聚化工有限公司）；乙腈（色谱纯，上海安谱试验科技股份有限公司）；试验用水为Milli-Q水纯化系统（Millipore，美国）滤过水；其余试剂为分析纯。1.2BS124S仪器司）；N-1100、旋BT25S转蒸电发仪子（上天平海（德爱朗国仪Sartorius器有限公公司）；RC-806智能溶出仪（天津市天大天发科技有限10AD公司）高效液相色谱仪；4350L液压（机（美SPD-国10ACarver检测器，公司）LC-；Solu⁃LC-tion线衍射仪色谱工作站，（德国Bruker日本岛津公司）AXS公司）；；D8AffinityAdvance-1S型傅X射里叶红外光谱仪（日本岛津公司）；204F1型差示扫描热分析仪（德国Netzsch公司）；PM6000偏光显微镜（南京江南永新光学有限公司）。2方法2.1采用旋转蒸发法制备样品的制备LF与BAI按1∶1的物质的量比投料，LF-BAI共无定形物。将药1.2g和BAI0.5g于烧杯中，加入甲醇称取200LF原料mL，溶解，0.22μm滤膜过滤后，在45℃下旋转蒸发去除溶剂。收集产物于25℃真空干燥箱中去除残余溶剂，即得LF-BAI共无定形物。同时使用上述方法制备LF和BAI的单独旋转蒸发产物。将LF原料药与BAI按物质的量比1∶1混合均匀制备物理混合物2.（PM）。2.2分别取2.1LF-BAI共无定形物的物理化学表征LF偏晶体、光显微BAI镜晶体以及制备的（polarizingmicroscopeLF-BAI，PLM共旋）转蒸发产物、LF和BAI的单独旋转蒸发产物适量置于载玻片上，用液体石蜡均匀分散开，在40×10倍偏光显微镜下观察，图像信息用D3K-MS软件（分析纯，
46学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2021，52（1）：44-51第52卷采集。2.2X射线粉末衍射（X-raypowderdiffracto⁃共旋转蒸发产物、，PXRD）分别取LF-BAILF物理混合物晶体、BAI晶体、PM约LF200-BAImg过Cu200目筛网后，使用X射线衍射仪进行观测，以单针靶孔Kα准射线为光源，直仪，以反使用石墨单色仪和射模式进行样品的3mm测量。管电压和电流强度分别设定为40mA，测定波长为1.5406Å，步长0.02°40，扫描速kV和度为2.2（°）差/mincalorimetry2.3，收集3~40°/2θ范围内的谱图。晶体、BAI，示晶体、DSC扫）描量LF-采用差示扫描热分析仪对热分析（differentialscanningBAI共旋转蒸发产物、LF-BAILF物理混合物PM进行热行为测试。将上述样品置于坩埚中，升温速率10℃/min，范围为50~300℃，氮Thermal气保护is，流速软件处理。20mL/min，数据用PerkinElmerinfrared2.4体、spectroscopy傅里叶红，外FTIR光）谱分别取法（FourierLF晶体、transformBAI晶PM4000~400与LFKBr-BAI研匀，共旋转蒸发产物、cm-1压成透明薄片，LF的范围内测定于红外测定仪中在-BAI物理混合物Omnic红外光谱软件（Version8.0），数据用Nicolet2.3精化学计量比测定处理。100mL密量瓶中，称取LF加甲醇溶解定容至刻度，-BAI共旋转蒸发产物摇匀。采10mg于用以下高效液相检测方法检测，记录峰面积，计算以确证旋蒸产物的结合比例，上述样品平行测定2.43份。采用HPLC分析方法5μm），检测波长为UltimateLPpH至4.244C18色谱柱5）-nm90%，以（乙腈0.4.（1%6mm×25040∶磷酸水溶液mm，60）为流动10相，μL流速为。1.0mL/min，柱温为30℃，进样体积为围是LF0.2~100的线性范围是μg/mL，具有良好的线性。该方法分4~100μg/mL，BAI的线性范离度良好，2.2.5溶出度重复性好，准确度高。IDR5.）1特性溶出时药物与溶出介质接触面固定，特性溶出速率（intrinsicdissolutionrate，可以清晰地反映出单位时间内单位面积药物的溶出特性［20］。分别称取LF晶体、BAI晶体、LF-BAI共无定形物以及物理混合物（PM）粉末过80目筛后各150mg，使用液压机压制成具有一定硬度、表面规整的规则圆形药片，1.33cm直径约13mm，面积为2，压制压力为1T。将片子封入蜂蜡中，使其只有一个圆形表面得与溶出介质接触。按照《中华人民共和国药典》（2015年版）通则0931第二法（桨法）装置，介质为pH3.0的磷酸盐缓冲盐溶液500mL，温度为37℃，转速为50r/min。在溶出过程中，使片子裸露面向下，以维持药片与介质的充150分接触，分别在5，10，15，30，45，60，充等温的溶出介质，180，210，240min80，120，3mL取出样液。取出样品经3mL，并0.立22刻μm补亲水PTFE微孔滤膜过滤，适当稀释后使用高效液相法按照上述色谱条件进行分析，每组样品平行cm测定3份。用单位表面积的累积溶出量（mg/2）与时间（min）绘制线性回归曲线，该曲线的斜率即为特性溶出速率，其中，IDR为特性溶出速率IDR=计算公式如下：(dW/d（tmg∙min)(1/S)-1∙cm-2）；dW（为1）药物溶出的变化量（mg）；dt为时间的变化量（min）；S为药片的表面积（5.2过饱和粉末溶出（supersaturated）。dissolu⁃0931）按照《中华人民共和国药典》（2015版）通则出，37晶体、℃以第三法小杯法的条件进行过饱和条件下溶，LF转速为PBS（pH-BAI共无定形物和503.r/min0）250，分别取过量的mL为溶出介质，PM粉末过LF80晶体、温度为目筛后，BAI4投入溶出介质中，并在5，10，15，30，45min及1，2，介质，6，83，12mL和。取出后的溶液经24h时取样3mL，0.并及时补充等温溶出22μm亲水PTFE微孔滤膜过滤，适当稀释后使用高效液相法按照上述色谱条件进行分析，2.6稳定性每组样品平行测定3份。255，10℃分别将一定量的，，60%RH20，30，60以及，9040LF-BAI共无定形物放置在d℃取，出75%RH适量样条件下，品使用分别于PXRD进行分析，观察粉末的物理稳定性。PLM、3结果与讨论3.3.11.1LF偏光显微镜分析-BAI的物理化学表征如图2所示，偏光显微（乙酸铵调节
第52卷第1期卢燕，等：共无定形体系提高甲磺酸乐伐替尼的溶出度及消除其凝胶化研究47镜视野中LF晶体（图2-A）、BAI晶体（图2-B）、LF旋蒸产物（图2-C）、BAI旋蒸产物（图2-D）均有清晰可见的双折射现象，说明无法制得LF和BAI的无定形态。而LF-BAI共旋蒸产物（图2-E）在偏光显微镜下呈现片状，形状不规则，且无晶体特征性的双折射现象，说明为无定形态，且为共无定形物，而非LF、BAI无定形的物理混合物，DSC结果可进一步确定。Figure2PolarizingmicroscopepicturesofcrystallineLF(A),crystal⁃lineproductBAIof(B),BAIrotary(D)andevaporationrotaryevaporationproductproductofLF(C),ofLFrotary-BAIevaporation(E)3.晶体的特征衍射峰位于为1.2X射线粉末衍射法分析6.24°和由图11.36°3可知，，BAILF晶体的特征衍射峰位于10.20°，11.32°，13.20°，15.26.32°，16.24°，18.28°，21.84°，23.02°晶体特征峰的叠加。二者的共旋转蒸发产物中所30°和28.82°。PM的衍射峰为LF与，BAI23.两种80°，有的特征峰均消失，整体为一个较大的衍射环，表明旋蒸产物为无定形态，这也与偏光显微镜下无双折射现象的结果一致。Figure3X-raypowderdiffractogramsforcrystallineLF(a),crystal⁃lineBAI(b),LF-BAIphysicalmixture(c)andcoamorphousLF-BAI(d)3.果1.如3图差示扫描量热法分析4所示，从图中可以看各样品的174.268.6℃有一个吸热峰，在223.2℃出开始放热降解。，LF晶DSC体在结一致［319℃］。晶体的物理混合物的为BAI晶体的熔融吸热峰，DSC与文献的报道结果与LF晶体的DSC结果相近，BAI尖锐的熔融峰消失可能是二者混合后组分之间存在相互影响且组分纯度降低所致的。LF-BAI共旋蒸产物在118.0℃出现单一PXRD的玻无晶体衍射峰，璃化转变温度（Tg），结合偏光显微镜及单相的无定形体系，即表明共旋转蒸发产物为二元LF-BAI共无定形物。Figure4Differentialscanningcalorimetrythermogramsforcrystal⁃linemorphousLF(a),LFcrystalline-BAI(d)BAI(b),LF-BAIphysicalmixture(c)andcoa⁃（1.a4）中傅里叶红外光谱分析v从图5-中可以看出1（N-H）峰的位置是3467.17cm，与-NH连的C=O的伸缩振动峰为1693.53cm-1，BAI（2相b）中1656.v（O-H）92峰的位置是cm3412.15cm-1，v（C=O）峰的位置是-1，该峰位BAI在分子内已经形成了氢键［21］。PM（c）为二者特征峰的叠加，特征峰的位置未发生改变。CM相比单独晶体峰强度减小，且出现宽化现象，可能是产生了氢键，对比峰的位移，可以发现BAI中的v（O-H）峰所在的位置在CM中发生宽化，同时在LF中的v-1（C=O）也从1693.53cm红移到1681.31cm-1且宽化现象明显，说明LF-BAI形成共无定形物后，BAI分子内部的氢键缔合体系被破坏，BAI中的O-H和LF中的C=O形成了分子间氢键，但由于氢键的产生导致CM的红外图谱严重钝化，3.2无法确定具体成键位点。通过对化学计量比测定LF和BAI的含量计算可以得出，LF的
48学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2021，52（1）：44-51第52卷生成，见图6。LF晶体、BAI晶体、晶体物理混合物及LF-BAI共无定形物在PBS（pH3.0）缓冲液中的特性溶出结果见图7，可以看出，PM和LF晶体的特性溶出曲线趋势相似，但由于溶出约1h后PM片掉落后暴露面增大，与溶出介质的接触面积增大，所以溶出速率略微高于LF晶体。相比晶体与PM，CM中的LF溶出较快，但水分会渗入CM片中，使得药片在30min后发生破裂，约1h后有少量部分药片掉落在溶出介质中，此时CM中的LF的溶出速率为晶体的2.2倍。Figure5Fouriertransforminfraredspectroscopyspectraforcrystal⁃lineLF(a),crystallineBAI(b),LF-BAIphysicalmixture(c)andcoa⁃morphousLF-BAI(d)含量为理论含量的（101.34±0.27）%，BAI的含量为理论含量的（100.52±0.84）%，符合理论投样量的比例，可证实BAI和LF按照物质的量比1∶1结合。3.33.3.1溶出度试验LF片表面就完全凝胶化，PM片在溶出约1h后有特性溶出速率LF晶体在溶出30min时Figure6IntrinsicdissolutionphenomenonofcrystallineLFtablet,凝胶生成，使药片体积膨胀从蜂蜡中掉出，而将LF与BAI制成共无定形物后，溶出全程中未见有凝胶physicalmixture(PM)tabletandcoamorphous(CM)tabletinPBS(pH3.0)solutionFigure7Intrinsicdissolutionof(A)LF,and(B)BAIfromcrystallinerawmaterial,physicalmixture(PM)andcoamorphous(CM)systeminPBS(pHˉ±s,n=3)3.0)solution(x检出溶出量，PM中的BAI也显示出较低的溶出度，但由于溶出1h后PM片掉出，导致后期溶出速率略高于晶体。而CM中的BAI则显示出良好的溶出特性，10min时即可检测到，前1h溶出速率保持恒定，为BAI晶体的25.4倍。至80min后溶出速率稍有下降，溶出曲线呈现凹形，原因可能是CMBAI在PBS（pH3.0）中溶出较差，45min仍未发生转晶和部分药片掉落后与介质接触面积增大的双重作用结果。3.3.2过饱和粉末溶出考察为了测量共无定形体系中LF和BAI的亚稳态溶解度，并确定它们在再结晶前保持的过饱和浓度时间跨度，研究粉末在过饱和条件下的溶出。过饱和溶出投样后，可以观察到LF和PM在溶出介质表面围绕着桨形
第52卷第1期卢燕，等：共无定形体系提高甲磺酸乐伐替尼的溶出度及消除其凝胶化研究49成凝胶，30min后药物全部形成片状凝胶，该凝胶发生团聚从界面上沉淀下来，形成团聚的片状凝胶，如图8所示。CM过饱和溶出现象与二者有较大区别，溶出时药物均匀地分散在介质中而未形成凝胶。LF晶体、BAI晶体、晶体物理混合物和LF-BAI共无定形物在PBS（pH3.0）溶液中的过饱和溶出结果见图9。物理混合物的溶出曲线与单独LF类似，而CM中LF呈现快速溶出达到过饱和状态，随着溶出试验的进行，LF浓度逐渐下降至单独LF的溶解度水平，这可能与溶剂介导的LF转晶有关。相比LF的溶出提高，CM中的BAI前期的溶出提高更为显著，随后由于转晶，介质中的BAI浓度迅速趋近于其晶体的溶解度。PM的样品均为半透明的凝胶状，而CM溶出后的样品为黄色细粉状，未见明显凝胶形成。CM溶出后峰，与BAI晶体特征峰相对应，表明CM中BAI已经转晶，但未观察到LF晶体特征峰，其可能是由于LF的结晶度较低，LF原料药的PXRD图谱（见图3-a）中的特征衍射峰强度也较低，所以CM溶出24h干燥样品的PXRD图谱中未观察到LF晶体特征峰。后将样品进行PLM观察（图10-B），为清晰可见的双折射现象，表明CM中LF和BAI都已转晶。3.4由图11看出，长期试验条件（25°C，60%RH）稳定性研究观察溶出后的干燥样品（图8）可以发现，LF和表明未发生转晶，稳定性良好；由图13看出，加速试验条件（40°C，75%RH）下LF-BAI共无定形物放置60d内仍无双折射现象，放置90d后可观察到极少量的双折射现象，有轻微转晶，而PXRD图中无晶体的特征衍射峰（图12-B），可能是转晶程度未达到PXRD的检测限。综上表明LF-BAI无定形物理稳定性良好，提高湿度和温度则会加速其转晶。样品的PXRD图谱（图10-A）中有明显的尖锐衍射Figure8solutionSupersaturateddissolutionphenomenonofcrystallineLF,下，LF-BAI共无定形物放置90d内仍无双折射现象，PXRD图中亦无晶体的特征衍射峰（图12-A），LF-BAIphysicalmixture(PM)andcoamorphous(CM)inPBS(pH3.0)Figure9Supersaturateddissolutionof(A)LF,and(B)BAIformcrystallinerawmaterial,physicalmixture(PM)andcoamorphous(CM)systeminˉ±s,n=3)PBS(pH3.0)solution(x
50学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2021，52（1）：44-51第52卷Figure10tionX-raypowderdiffractogram(A)andpolarizingmicroscopepicture(B)forcoamorphousLF-BAIdrypowderaftersupersaturateddissolu⁃Figure11PolarizingmicroscopepicturesofcoamorphousLF-BAIunderlong-termtestingconditionFigure12PXRDpatternsofcoamorphousLF-BAIunderlong-termtestingcondition(A)andacceleratedtestingcondition(B)Figure13PolarizingmicroscopepicturesofcoamorphousLF-BAIunderacceleratedtestingcondition4结论质中，不形成凝胶。且与LF晶体、BAI晶体相比，LF和BAI的溶出速率分别提高了2.2倍和25.4倍。稳定性试验表明，所制备的LF-BAI共无定形物在加速与长期试验条件下均具有良好的稳定性。这种将难溶性药物LF和合适的配体制成共无定形后具有提高其溶解度及溶出度的优势，且可本试验采用旋转蒸发法成功制得LF-BAI共无定形物，单一的玻璃化转变温度（Tg）为118.0℃，与LF原料药易出现溶出凝胶化的现象不同，LF-BAI共无定形物在溶出过程中粉末均匀分散在介
第52卷第1期卢燕，等：共无定形体系提高甲磺酸乐伐替尼的溶出度及消除其凝胶化研究51以有效地抑制LF的凝胶生成，为LF的进一步开发和临床应用提供了新的物质基础。References［1］DiL，FishPV，ngsolubilitybetweendrugdis⁃covery10）：pment［J］.DrugDiscovToday，2012，17（9/［2］ShiQ，MoinuddinSM，esincoamorphousdrug［3］LudeliveryWD，systemsRades［T，J］armJ，etSinalB.，Inhalable2019，9（co1）-：nideIntJPharm-，arginine2019，565dry：edbyspraydrying［J］.［4］MoinuddinSM，RuanSD，HuangYT，formationofcryogenicco-amorphousatenololpharmacokinetic-milling：profileenhancedand［J］.physicalhydrochlorothiazideIntJPharmstability，2017，dissolutionmixtures，532（1andvia［5］Guo393-HH400.）：，MiaoNN，LiTF，etal．Pharmaceuticalcoamorphous：aPrognewlyChemdefined（化学进展single）-，phase2014，26amorphous（2/3）：478binary-486．system［J］．［6］QianS，HengWL，WeiYF，etal．CoamorphouslurasidoneHydrochloridebondinginteraction-saccharinshowswithimprovedchargephysical-assistedstabilityhydrogenenhanceddissolutionwithpH-independentand［J］．CrystGrowthDes，2015，15（6）：2920-2928solubility．behavior［7］QianS，LiZ，HengWL，etal．Charge-assistedintermolecularhydrogenrelievethebondpHformed-dependentincoamorphoussolubilitybehaviorsystemisofimportanttoBaohydrochlorideXJ，Chen［XJ］，．WangRSCSRAdv，，et2016al．，6（Coamorphous108）：106396combinations-106412lurasidone［8］．oftadalafilpoorlyChinaPharmforwaterimproving-solubleUniv（中dissolutiondrugsdabigatran国药科大and学physicaletexilate学报），stabilitymesylate2019，［50J（］and5．）J：［9］Qian549-559S，Wang．SS，LiZ，-assistedbondN+ates［10］HengdissolutionthegelationWL，［SuJ］.MLIntof，JamorphousChengPharm，H2017lurasidone，et，oration（1/2hydrochlorideH）：335-duringmedi⁃x⁃ationintoacoamorphoussystemdramaticallyenhancesdissolu⁃tionride［andJ］.eliminatesMolPharmgelation，2020，of17（amorphous1）：donehydrochlo⁃［11］HongDS，KurzrockR，FalchookGS，1bstudyoflenvatinibmentof（E7080）melanomaincombination［J］.Oncotargetwithtemozolomide，2015，for6（treat⁃ed40）：［12］MatsuiJ，FunahashiY，UenakaT，-kinaseinhibitorE7080mammarysuppressesendothelialbreastgrowthtumorlymphfactorMDAnode-receptor-MBand-231lungviametastasesinhibition-R）2andofofVEGFvascularhumankinase［J］.ClinCancerRes，2008，（14VEGF（17）：5459-5465.-R3［13］MolinaAM，HutsonTE，LarkinJ，1bclinical（trialE7080of）theinmulticombination-targetedwithtyrosineeverolimuskinaseforinhibitortreatmentlenvatinibofmeta⁃staticmacolrenal，2014cell，73carcinoma（1）：181（-）［J］.CancerChemotherPhar⁃［14］IkedaM，OkusakaT，MitsunagaS，andpharmaco⁃kineticscarcinomaof［lenvatinibJ］.ClinCancerinpatientsRes，2016with，advanced22（6）：1385hepatocellular［15］SchlumbergerM，TaharaM，WirthLJ，placeboMed，2015in，radioiodine372（7）：dcancer［J］.NEnglJ［16］LorussoL，inib：anewoptionforthetreat⁃mentcancer［ofJ］？advancedFutureOncoliodine，2015refractory，11（12）differentiated：d［17］WangL，LingY，ChenY，oidbaicaleinsuppressesadhesionbreastcancer，migrationcells［J］.andCancerinvasionLett，2010ofMDA，297（-MB1）-：［18］MotooY，moreffectsofsaikosaponins，baicalinCancerLettand，1994baicalein，86（1）on：macelllines［J］.［19］HuangYT，ZhangBW，GaoY，ein-nicotinamidecocrystalbioavailabilitywith［J］solubilitySci，2014，，103dissolution（8）：2330，［20］LöbmannK，FloudaK，QiuDW，luenceofpres⁃［sureJ］.Pharmaceuticsontheintrinsic，dissolution2014，6（3）rate：thacin［21］LiuML，LiangXT，IinumaM，etal．Thestructureofrehderi⁃anin21（9）I，：706acorrection-707．［J］．ActaPharmSin（药学学报），1986，
2024年2月20日发(作者：休素华)
44学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2021，52（1）：44-51共无定形体系提高甲磺酸乐伐替尼的溶出度及消除其凝胶化研究卢燕，丛逢，钱帅，魏元锋，张建军，林以宁，高缘2（1中国药科大学中药学院，南京211198；中国药科大学药学院，南京211198）1111211*摘要甲磺酸乐伐替尼（LF）是一种多靶点酪氨酸酶抑制剂，主要用于治疗多种肿瘤。因其溶出过程中发生凝胶化而导致溶出度下降，生物利用度低。本研究通过旋蒸法制得甲磺酸乐伐替尼-黄芩素（LF-BAI）共无定形物（物质的量比为1∶1），以提高LF溶出度的同时消除其凝胶化。利用偏光显微观察、粉末X射线衍射法、差示扫描量热法、傅里叶变换红外光谱等手段进行表征，结果表明，共旋蒸产物为单相的共无定形物（Tg=118℃）。溶出试验发现LF-BAI共无定形可有效地消除LFLF-BAI共无定形物在25℃/60%RH和40℃/75%RH条件下稳定至少90d，表现出良好的物理稳定性。关键词甲磺酸乐伐替尼；黄芩素；共无定形；凝胶化；溶出度；稳定性R913文献标志码A文章编号中图分类号1000-5048（2021）01-0044-08在溶出过程中的凝胶化，且与LF晶体、BAI晶体相比，LF和BAI的溶出速率分别提高了2.2倍和25.4倍。稳定性试验表明，doi：10.11665/.1000-5048.20210106引用本文卢燕，丛逢，钱帅，等.共无定形体系提高甲磺酸乐伐替尼的溶出度及消除其凝胶化研究［J］.中国药科大学学报，2021，52（1）：44–isarticleas：LUYan，CONGFeng，QIANShuai，eddissolutionandeliminatedgelationoflenvatinibmesylatebycoamor⁃phoussystem［J］.JChinaPharmUniv，2021，52（1）：44–51.12LUYan1,CONGFeng1,QIANShuai1,WEIYuanfeng1,ZHANGJianjun2,LINYining1,GAOYuan1*SchoolofTraditionalChinesePharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing211198;SchoolofPharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing211198,ChinaEnhanceddissolutionandeliminatedgelationoflenvatinibmesylatebycoamorphoussystemAbstractLenvatinibmesylate(LF),amulti-targettyrosinaseinhibitormainlyusedinthetreatmentofavarietyofcancers,hasloworalburrentstudy,inordertoenhancedissolutionandeliminategelationofLF,asupramolecularcoamorphoussystemofLF-baicalein(BAI)(molarratio,1∶1)waspreparedbyrotaryevaporationandcharacterizedbyPLM,PXRD,sindicatedtheformationofcoamorphoussystemwithasingleTgof118°entfromoriginalLFcrystal,nogelattion,ile,itytestshowedthatthepreparedcoamorphoussystemhadagoodphysicalstabilityforatleast90daysunder25°C/60%RHand40°C/75%dslenvatinibmesylate;baicalein;coamorphous;gelation;dissolution;stabilityThisstudywassupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina(No.81703712,No.81773675,No.81873012)and收稿日期基金项目2020-08-10*通信作者Tel：E-mail：newgaoyuan@国家自然科学基金资助项目（No.81703712，No.81773675，No.81873012）；中国药科大学“双一流”建设资助项目（2018GY11，2018GY27）
第52卷第1期卢燕，等：共无定形体系提高甲磺酸乐伐替尼的溶出度及消除其凝胶化研究45theDoubleFirst-ClassProjectofChinaPharmaceuticalUniversity(2018GY11,2018GY27)目前，75%的候选药物存在水溶性差、生物利用度低的问题，严重影响其临床疗效［1］，共无定形技术可有效地提高难溶性药物的溶解速率和生物利用度［2］。药物共无定形体系是由两种或两种以上小分子物质（药物或辅料）以一定的化学计量比组合形成的具有单一玻璃化转变温度（Tg）的均匀单相无定形体系［3-4］，该体系中不同组分间可通过氢键、π-π堆积等非共价键连接或无相互作用力结合［5］。本课题组前期研究表明，将难溶性药物制成共无定形物，与无定形药物单体相比，不仅可进一步提高难溶性药物的表观溶解度和溶出速率，提高无定形物的物理稳定性［6-8］，同时可有效地改善一些无定形药物单体的溶解凝胶化现象［9-10］。甲磺酸乐伐替尼（lenvatinibmesylate，LF，图1［，对恶性黑色素瘤-A）是一种多靶点酪氨酸酶抑制剂11］［12］、肾癌［13］、肝癌［14］、甲状腺癌［15］等均有良好疗效。且由于LF为靶向药物，对非靶点的细胞和组织损伤较小，比传统抗肿瘤药物不良反应小，有很好的应用前景［16］。但是，LF在溶出时存在凝胶化现象，该凝胶具有很强黏性，使溶出速度变缓，对其吸收有一定影响。目前原研专利通过加入碳酸钙在胃中促发泡腾作用来减弱其凝胶现象，但会加重LF引起的胃肠道不良反应［14］。黄芩素（baicalein，BAI，图1-B）是临床上常用的中药黄芩的有效成分，具有抗炎、抗氧化、抑制肿瘤细胞（如乳腺癌［17］、肝癌［18］等）的生长等作用。BAI属于BCSⅡ类药物，溶解度极低，口服生物利用度差［19］。本研究选择BAI作为小分子配体，通过共无定形技术与LF制备成共无定形物，改变药物固体形态，旨在提高LF和BAI的溶出度，并消除LF的凝胶化现象。Figure1Chemicalstructuresoflenvatinibmesylate（LF）(A)andbaicalein（BAI）(B)1材料1.1LF药品与试剂限公司）原料药；BAI（（纯度：纯度：99.99.8%9%，上海曙灿实业有限公，南京方生和医药有司）；磷酸（色谱纯，阿拉丁试剂有限公司）；甲醇无锡亚盛化工有限公司）；乙酸铵（分析纯，淄博名聚化工有限公司）；乙腈（色谱纯，上海安谱试验科技股份有限公司）；试验用水为Milli-Q水纯化系统（Millipore，美国）滤过水；其余试剂为分析纯。1.2BS124S仪器司）；N-1100、旋BT25S转蒸电发仪子（上天平海（德爱朗国仪Sartorius器有限公公司）；RC-806智能溶出仪（天津市天大天发科技有限10AD公司）高效液相色谱仪；4350L液压（机（美SPD-国10ACarver检测器，公司）LC-；Solu⁃LC-tion线衍射仪色谱工作站，（德国Bruker日本岛津公司）AXS公司）；；D8AffinityAdvance-1S型傅X射里叶红外光谱仪（日本岛津公司）；204F1型差示扫描热分析仪（德国Netzsch公司）；PM6000偏光显微镜（南京江南永新光学有限公司）。2方法2.1采用旋转蒸发法制备样品的制备LF与BAI按1∶1的物质的量比投料，LF-BAI共无定形物。将药1.2g和BAI0.5g于烧杯中，加入甲醇称取200LF原料mL，溶解，0.22μm滤膜过滤后，在45℃下旋转蒸发去除溶剂。收集产物于25℃真空干燥箱中去除残余溶剂，即得LF-BAI共无定形物。同时使用上述方法制备LF和BAI的单独旋转蒸发产物。将LF原料药与BAI按物质的量比1∶1混合均匀制备物理混合物2.（PM）。2.2分别取2.1LF-BAI共无定形物的物理化学表征LF偏晶体、光显微BAI镜晶体以及制备的（polarizingmicroscopeLF-BAI，PLM共旋）转蒸发产物、LF和BAI的单独旋转蒸发产物适量置于载玻片上，用液体石蜡均匀分散开，在40×10倍偏光显微镜下观察，图像信息用D3K-MS软件（分析纯，
46学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2021，52（1）：44-51第52卷采集。2.2X射线粉末衍射（X-raypowderdiffracto⁃共旋转蒸发产物、，PXRD）分别取LF-BAILF物理混合物晶体、BAI晶体、PM约LF200-BAImg过Cu200目筛网后，使用X射线衍射仪进行观测，以单针靶孔Kα准射线为光源，直仪，以反使用石墨单色仪和射模式进行样品的3mm测量。管电压和电流强度分别设定为40mA，测定波长为1.5406Å，步长0.02°40，扫描速kV和度为2.2（°）差/mincalorimetry2.3，收集3~40°/2θ范围内的谱图。晶体、BAI，示晶体、DSC扫）描量LF-采用差示扫描热分析仪对热分析（differentialscanningBAI共旋转蒸发产物、LF-BAILF物理混合物PM进行热行为测试。将上述样品置于坩埚中，升温速率10℃/min，范围为50~300℃，氮Thermal气保护is，流速软件处理。20mL/min，数据用PerkinElmerinfrared2.4体、spectroscopy傅里叶红，外FTIR光）谱分别取法（FourierLF晶体、transformBAI晶PM4000~400与LFKBr-BAI研匀，共旋转蒸发产物、cm-1压成透明薄片，LF的范围内测定于红外测定仪中在-BAI物理混合物Omnic红外光谱软件（Version8.0），数据用Nicolet2.3精化学计量比测定处理。100mL密量瓶中，称取LF加甲醇溶解定容至刻度，-BAI共旋转蒸发产物摇匀。采10mg于用以下高效液相检测方法检测，记录峰面积，计算以确证旋蒸产物的结合比例，上述样品平行测定2.43份。采用HPLC分析方法5μm），检测波长为UltimateLPpH至4.244C18色谱柱5）-nm90%，以（乙腈0.4.（1%6mm×25040∶磷酸水溶液mm，60）为流动10相，μL流速为。1.0mL/min，柱温为30℃，进样体积为围是LF0.2~100的线性范围是μg/mL，具有良好的线性。该方法分4~100μg/mL，BAI的线性范离度良好，2.2.5溶出度重复性好，准确度高。IDR5.）1特性溶出时药物与溶出介质接触面固定，特性溶出速率（intrinsicdissolutionrate，可以清晰地反映出单位时间内单位面积药物的溶出特性［20］。分别称取LF晶体、BAI晶体、LF-BAI共无定形物以及物理混合物（PM）粉末过80目筛后各150mg，使用液压机压制成具有一定硬度、表面规整的规则圆形药片，1.33cm直径约13mm，面积为2，压制压力为1T。将片子封入蜂蜡中，使其只有一个圆形表面得与溶出介质接触。按照《中华人民共和国药典》（2015年版）通则0931第二法（桨法）装置，介质为pH3.0的磷酸盐缓冲盐溶液500mL，温度为37℃，转速为50r/min。在溶出过程中，使片子裸露面向下，以维持药片与介质的充150分接触，分别在5，10，15，30，45，60，充等温的溶出介质，180，210，240min80，120，3mL取出样液。取出样品经3mL，并0.立22刻μm补亲水PTFE微孔滤膜过滤，适当稀释后使用高效液相法按照上述色谱条件进行分析，每组样品平行cm测定3份。用单位表面积的累积溶出量（mg/2）与时间（min）绘制线性回归曲线，该曲线的斜率即为特性溶出速率，其中，IDR为特性溶出速率IDR=计算公式如下：(dW/d（tmg∙min)(1/S)-1∙cm-2）；dW（为1）药物溶出的变化量（mg）；dt为时间的变化量（min）；S为药片的表面积（5.2过饱和粉末溶出（supersaturated）。dissolu⁃0931）按照《中华人民共和国药典》（2015版）通则出，37晶体、℃以第三法小杯法的条件进行过饱和条件下溶，LF转速为PBS（pH-BAI共无定形物和503.r/min0）250，分别取过量的mL为溶出介质，PM粉末过LF80晶体、温度为目筛后，BAI4投入溶出介质中，并在5，10，15，30，45min及1，2，介质，6，83，12mL和。取出后的溶液经24h时取样3mL，0.并及时补充等温溶出22μm亲水PTFE微孔滤膜过滤，适当稀释后使用高效液相法按照上述色谱条件进行分析，2.6稳定性每组样品平行测定3份。255，10℃分别将一定量的，，60%RH20，30，60以及，9040LF-BAI共无定形物放置在d℃取，出75%RH适量样条件下，品使用分别于PXRD进行分析，观察粉末的物理稳定性。PLM、3结果与讨论3.3.11.1LF偏光显微镜分析-BAI的物理化学表征如图2所示，偏光显微（乙酸铵调节
第52卷第1期卢燕，等：共无定形体系提高甲磺酸乐伐替尼的溶出度及消除其凝胶化研究47镜视野中LF晶体（图2-A）、BAI晶体（图2-B）、LF旋蒸产物（图2-C）、BAI旋蒸产物（图2-D）均有清晰可见的双折射现象，说明无法制得LF和BAI的无定形态。而LF-BAI共旋蒸产物（图2-E）在偏光显微镜下呈现片状，形状不规则，且无晶体特征性的双折射现象，说明为无定形态，且为共无定形物，而非LF、BAI无定形的物理混合物，DSC结果可进一步确定。Figure2PolarizingmicroscopepicturesofcrystallineLF(A),crystal⁃lineproductBAIof(B),BAIrotary(D)andevaporationrotaryevaporationproductproductofLF(C),ofLFrotary-BAIevaporation(E)3.晶体的特征衍射峰位于为1.2X射线粉末衍射法分析6.24°和由图11.36°3可知，，BAILF晶体的特征衍射峰位于10.20°，11.32°，13.20°，15.26.32°，16.24°，18.28°，21.84°，23.02°晶体特征峰的叠加。二者的共旋转蒸发产物中所30°和28.82°。PM的衍射峰为LF与，BAI23.两种80°，有的特征峰均消失，整体为一个较大的衍射环，表明旋蒸产物为无定形态，这也与偏光显微镜下无双折射现象的结果一致。Figure3X-raypowderdiffractogramsforcrystallineLF(a),crystal⁃lineBAI(b),LF-BAIphysicalmixture(c)andcoamorphousLF-BAI(d)3.果1.如3图差示扫描量热法分析4所示，从图中可以看各样品的174.268.6℃有一个吸热峰，在223.2℃出开始放热降解。，LF晶DSC体在结一致［319℃］。晶体的物理混合物的为BAI晶体的熔融吸热峰，DSC与文献的报道结果与LF晶体的DSC结果相近，BAI尖锐的熔融峰消失可能是二者混合后组分之间存在相互影响且组分纯度降低所致的。LF-BAI共旋蒸产物在118.0℃出现单一PXRD的玻无晶体衍射峰，璃化转变温度（Tg），结合偏光显微镜及单相的无定形体系，即表明共旋转蒸发产物为二元LF-BAI共无定形物。Figure4Differentialscanningcalorimetrythermogramsforcrystal⁃linemorphousLF(a),LFcrystalline-BAI(d)BAI(b),LF-BAIphysicalmixture(c)andcoa⁃（1.a4）中傅里叶红外光谱分析v从图5-中可以看出1（N-H）峰的位置是3467.17cm，与-NH连的C=O的伸缩振动峰为1693.53cm-1，BAI（2相b）中1656.v（O-H）92峰的位置是cm3412.15cm-1，v（C=O）峰的位置是-1，该峰位BAI在分子内已经形成了氢键［21］。PM（c）为二者特征峰的叠加，特征峰的位置未发生改变。CM相比单独晶体峰强度减小，且出现宽化现象，可能是产生了氢键，对比峰的位移，可以发现BAI中的v（O-H）峰所在的位置在CM中发生宽化，同时在LF中的v-1（C=O）也从1693.53cm红移到1681.31cm-1且宽化现象明显，说明LF-BAI形成共无定形物后，BAI分子内部的氢键缔合体系被破坏，BAI中的O-H和LF中的C=O形成了分子间氢键，但由于氢键的产生导致CM的红外图谱严重钝化，3.2无法确定具体成键位点。通过对化学计量比测定LF和BAI的含量计算可以得出，LF的
48学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2021，52（1）：44-51第52卷生成，见图6。LF晶体、BAI晶体、晶体物理混合物及LF-BAI共无定形物在PBS（pH3.0）缓冲液中的特性溶出结果见图7，可以看出，PM和LF晶体的特性溶出曲线趋势相似，但由于溶出约1h后PM片掉落后暴露面增大，与溶出介质的接触面积增大，所以溶出速率略微高于LF晶体。相比晶体与PM，CM中的LF溶出较快，但水分会渗入CM片中，使得药片在30min后发生破裂，约1h后有少量部分药片掉落在溶出介质中，此时CM中的LF的溶出速率为晶体的2.2倍。Figure5Fouriertransforminfraredspectroscopyspectraforcrystal⁃lineLF(a),crystallineBAI(b),LF-BAIphysicalmixture(c)andcoa⁃morphousLF-BAI(d)含量为理论含量的（101.34±0.27）%，BAI的含量为理论含量的（100.52±0.84）%，符合理论投样量的比例，可证实BAI和LF按照物质的量比1∶1结合。3.33.3.1溶出度试验LF片表面就完全凝胶化，PM片在溶出约1h后有特性溶出速率LF晶体在溶出30min时Figure6IntrinsicdissolutionphenomenonofcrystallineLFtablet,凝胶生成，使药片体积膨胀从蜂蜡中掉出，而将LF与BAI制成共无定形物后，溶出全程中未见有凝胶physicalmixture(PM)tabletandcoamorphous(CM)tabletinPBS(pH3.0)solutionFigure7Intrinsicdissolutionof(A)LF,and(B)BAIfromcrystallinerawmaterial,physicalmixture(PM)andcoamorphous(CM)systeminPBS(pHˉ±s,n=3)3.0)solution(x检出溶出量，PM中的BAI也显示出较低的溶出度，但由于溶出1h后PM片掉出，导致后期溶出速率略高于晶体。而CM中的BAI则显示出良好的溶出特性，10min时即可检测到，前1h溶出速率保持恒定，为BAI晶体的25.4倍。至80min后溶出速率稍有下降，溶出曲线呈现凹形，原因可能是CMBAI在PBS（pH3.0）中溶出较差，45min仍未发生转晶和部分药片掉落后与介质接触面积增大的双重作用结果。3.3.2过饱和粉末溶出考察为了测量共无定形体系中LF和BAI的亚稳态溶解度，并确定它们在再结晶前保持的过饱和浓度时间跨度，研究粉末在过饱和条件下的溶出。过饱和溶出投样后，可以观察到LF和PM在溶出介质表面围绕着桨形
第52卷第1期卢燕，等：共无定形体系提高甲磺酸乐伐替尼的溶出度及消除其凝胶化研究49成凝胶，30min后药物全部形成片状凝胶，该凝胶发生团聚从界面上沉淀下来，形成团聚的片状凝胶，如图8所示。CM过饱和溶出现象与二者有较大区别，溶出时药物均匀地分散在介质中而未形成凝胶。LF晶体、BAI晶体、晶体物理混合物和LF-BAI共无定形物在PBS（pH3.0）溶液中的过饱和溶出结果见图9。物理混合物的溶出曲线与单独LF类似，而CM中LF呈现快速溶出达到过饱和状态，随着溶出试验的进行，LF浓度逐渐下降至单独LF的溶解度水平，这可能与溶剂介导的LF转晶有关。相比LF的溶出提高，CM中的BAI前期的溶出提高更为显著，随后由于转晶，介质中的BAI浓度迅速趋近于其晶体的溶解度。PM的样品均为半透明的凝胶状，而CM溶出后的样品为黄色细粉状，未见明显凝胶形成。CM溶出后峰，与BAI晶体特征峰相对应，表明CM中BAI已经转晶，但未观察到LF晶体特征峰，其可能是由于LF的结晶度较低，LF原料药的PXRD图谱（见图3-a）中的特征衍射峰强度也较低，所以CM溶出24h干燥样品的PXRD图谱中未观察到LF晶体特征峰。后将样品进行PLM观察（图10-B），为清晰可见的双折射现象，表明CM中LF和BAI都已转晶。3.4由图11看出，长期试验条件（25°C，60%RH）稳定性研究观察溶出后的干燥样品（图8）可以发现，LF和表明未发生转晶，稳定性良好；由图13看出，加速试验条件（40°C，75%RH）下LF-BAI共无定形物放置60d内仍无双折射现象，放置90d后可观察到极少量的双折射现象，有轻微转晶，而PXRD图中无晶体的特征衍射峰（图12-B），可能是转晶程度未达到PXRD的检测限。综上表明LF-BAI无定形物理稳定性良好，提高湿度和温度则会加速其转晶。样品的PXRD图谱（图10-A）中有明显的尖锐衍射Figure8solutionSupersaturateddissolutionphenomenonofcrystallineLF,下，LF-BAI共无定形物放置90d内仍无双折射现象，PXRD图中亦无晶体的特征衍射峰（图12-A），LF-BAIphysicalmixture(PM)andcoamorphous(CM)inPBS(pH3.0)Figure9Supersaturateddissolutionof(A)LF,and(B)BAIformcrystallinerawmaterial,physicalmixture(PM)andcoamorphous(CM)systeminˉ±s,n=3)PBS(pH3.0)solution(x
50学报JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2021，52（1）：44-51第52卷Figure10tionX-raypowderdiffractogram(A)andpolarizingmicroscopepicture(B)forcoamorphousLF-BAIdrypowderaftersupersaturateddissolu⁃Figure11PolarizingmicroscopepicturesofcoamorphousLF-BAIunderlong-termtestingconditionFigure12PXRDpatternsofcoamorphousLF-BAIunderlong-termtestingcondition(A)andacceleratedtestingcondition(B)Figure13PolarizingmicroscopepicturesofcoamorphousLF-BAIunderacceleratedtestingcondition4结论质中，不形成凝胶。且与LF晶体、BAI晶体相比，LF和BAI的溶出速率分别提高了2.2倍和25.4倍。稳定性试验表明，所制备的LF-BAI共无定形物在加速与长期试验条件下均具有良好的稳定性。这种将难溶性药物LF和合适的配体制成共无定形后具有提高其溶解度及溶出度的优势，且可本试验采用旋转蒸发法成功制得LF-BAI共无定形物，单一的玻璃化转变温度（Tg）为118.0℃，与LF原料药易出现溶出凝胶化的现象不同，LF-BAI共无定形物在溶出过程中粉末均匀分散在介
第52卷第1期卢燕，等：共无定形体系提高甲磺酸乐伐替尼的溶出度及消除其凝胶化研究51以有效地抑制LF的凝胶生成，为LF的进一步开发和临床应用提供了新的物质基础。References［1］DiL，FishPV，ngsolubilitybetweendrugdis⁃covery10）：pment［J］.DrugDiscovToday，2012，17（9/［2］ShiQ，MoinuddinSM，esincoamorphousdrug［3］LudeliveryWD，systemsRades［T，J］armJ，etSinalB.，Inhalable2019，9（co1）-：nideIntJPharm-，arginine2019，565dry：edbyspraydrying［J］.［4］MoinuddinSM，RuanSD，HuangYT，formationofcryogenicco-amorphousatenololpharmacokinetic-milling：profileenhancedand［J］.physicalhydrochlorothiazideIntJPharmstability，2017，dissolutionmixtures，532（1andvia［5］Guo393-HH400.）：，MiaoNN，LiTF，etal．Pharmaceuticalcoamorphous：aPrognewlyChemdefined（化学进展single）-，phase2014，26amorphous（2/3）：478binary-486．system［J］．［6］QianS，HengWL，WeiYF，etal．CoamorphouslurasidoneHydrochloridebondinginteraction-saccharinshowswithimprovedchargephysical-assistedstabilityhydrogenenhanceddissolutionwithpH-independentand［J］．CrystGrowthDes，2015，15（6）：2920-2928solubility．behavior［7］QianS，LiZ，HengWL，etal．Charge-assistedintermolecularhydrogenrelievethebondpHformed-dependentincoamorphoussolubilitybehaviorsystemisofimportanttoBaohydrochlorideXJ，Chen［XJ］，．WangRSCSRAdv，，et2016al．，6（Coamorphous108）：106396combinations-106412lurasidone［8］．oftadalafilpoorlyChinaPharmforwaterimproving-solubleUniv（中dissolutiondrugsdabigatran国药科大and学physicaletexilate学报），stabilitymesylate2019，［50J（］and5．）J：［9］Qian549-559S，Wang．SS，LiZ，-assistedbondN+ates［10］HengdissolutionthegelationWL，［SuJ］.MLIntof，JamorphousChengPharm，H2017lurasidone，et，oration（1/2hydrochlorideH）：335-duringmedi⁃x⁃ationintoacoamorphoussystemdramaticallyenhancesdissolu⁃tionride［andJ］.eliminatesMolPharmgelation，2020，of17（amorphous1）：donehydrochlo⁃［11］HongDS，KurzrockR，FalchookGS，1bstudyoflenvatinibmentof（E7080）melanomaincombination［J］.Oncotargetwithtemozolomide，2015，for6（treat⁃ed40）：［12］MatsuiJ，FunahashiY，UenakaT，-kinaseinhibitorE7080mammarysuppressesendothelialbreastgrowthtumorlymphfactorMDAnode-receptor-MBand-231lungviametastasesinhibition-R）2andofofVEGFvascularhumankinase［J］.ClinCancerRes，2008，（14VEGF（17）：5459-5465.-R3［13］MolinaAM，HutsonTE，LarkinJ，1bclinical（trialE7080of）theinmulticombination-targetedwithtyrosineeverolimuskinaseforinhibitortreatmentlenvatinibofmeta⁃staticmacolrenal，2014cell，73carcinoma（1）：181（-）［J］.CancerChemotherPhar⁃［14］IkedaM，OkusakaT，MitsunagaS，andpharmaco⁃kineticscarcinomaof［lenvatinibJ］.ClinCancerinpatientsRes，2016with，advanced22（6）：1385hepatocellular［15］SchlumbergerM，TaharaM，WirthLJ，placeboMed，2015in，radioiodine372（7）：dcancer［J］.NEnglJ［16］LorussoL，inib：anewoptionforthetreat⁃mentcancer［ofJ］？advancedFutureOncoliodine，2015refractory，11（12）differentiated：d［17］WangL，LingY，ChenY，oidbaicaleinsuppressesadhesionbreastcancer，migrationcells［J］.andCancerinvasionLett，2010ofMDA，297（-MB1）-：［18］MotooY，moreffectsofsaikosaponins，baicalinCancerLettand，1994baicalein，86（1）on：macelllines［J］.［19］HuangYT，ZhangBW，GaoY，ein-nicotinamidecocrystalbioavailabilitywith［J］solubilitySci，2014，，103dissolution（8）：2330，［20］LöbmannK，FloudaK，QiuDW，luenceofpres⁃［sureJ］.Pharmaceuticsontheintrinsic，dissolution2014，6（3）rate：thacin［21］LiuML，LiangXT，IinumaM，etal．Thestructureofrehderi⁃anin21（9）I，：706acorrection-707．［J］．ActaPharmSin（药学学报），1986，