2024年2月24日发(作者：森莱)
现代医ModernMedicalJournal学2020，Aug；48（8）：1，300（5627）：1966-1970．Science，·1093·2004，30（1）：61-64．南预防医学，［29］EuropeanCentreforDiseaseControlandPrevention．SevererespiratorydiseaseassociatedwithMiddleEastrespiratorysyndromecoronavirus（MEＲS-CoV）［EB/OL］．［2020-03-．https：∥www．ecdc．europa．eu/en/publications-data/11］rapid-risk-assessment-severe-respiratory-disease-associated-middle-east-4．［30］中国疾病预防控制中心新型冠状病毒肺炎应急响应机制J］．流行病学组．新型冠状病毒肺炎流行病学特征分析［2020，41（2）：145-151．中华流行病学杂志，［31］LEUNGGM，HEDLEYAJ，HOLM，etal．Theepidemiologyofsevereacuterespiratorysyndromeinthe2003HongKongepidemic：ananalysisofall1755patients［J］．AnnIntern2004，141（9）：662-673．Med，［32］LAUEH，HSIUNGCA，COWLINGBJ，etal．AcomparativeBeijingandepidemiologicanalysisofSAＲSinHongKong，Taiwan［J］．BMCInfectDis，2010，10：50．［33］LLOYD-SMITHJO，SCHＲEIBEＲSJ，KOPPEE，etal．Su-perspreadingandtheeffectofindividualvariationondiseaseemergence［J］．Nature，2005，438（7066）：355-359．［34］LIPSITCHM，COHENT，COOPEＲB，etal．Transmissiondy-namicsandcontrolofsevereacuterespiratorysyndrome［J］．［35］VIＲLOGEUXV，FANGVJ，PAＲKM，etal．ComparisonofincubationperioddistributionofhumaninfectionswithMEＲS-CoVinSouthKoreaandSaudiArabia［J］．SciＲep，2016，6：35839．［36］KUCHAＲSKIAJ，ALTHAUSCL．TheroleofsuperspreadinginMiddleEastrespiratorysyndromecoronavirus（MEＲS-CoV）transmission［J］．EuroSurveill，2015，20（25）：14-18．［37］CAUCHEMEZS，NOUVELLETP，COＲIA，etal．UnravelingthedriversofMEＲS-CoVtransmission［J］．ProcNatlAcad2016，113（32）：9081-9086．SciUSA，［38］GUANWJ，NIZY，HUY，etal．Clinicalcharacteristicsofcoronavirusdisease2019inChina［J］．NEnglJMed，2020，382（18）：1708-1720．［39］HEZ，ZHAOC，DONGQ，etal．Effectsofsevereacutere-spiratorysyndrome（SAＲS）coronavirusinfectiononperipher-albloodlymphocytesandtheirsubsets［J］．IntJInfectDis，2005，9（6）：323-330．［40］朱正保，仲崇科，张凯欣，等．中国内地新型冠状病毒肺炎J］．中华预防医学杂志，2020，54（6）：620-流行趋势分析［624．·综·述类风湿关节炎相关间质性肺病的研究进展常文静，蔡辉［东部战区总医院（原南京军区南京总医院）中医结合科，江苏南京210002］［ILD）是类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，ＲA）患者常见的并发摘要］间质性肺病（interstitiallungdisease，且与ＲA患者发病率和死亡率增加有关。大约1/3的患者有不同程度的功能障碍的亚临床症状。症之一，尽管ＲA-ILD的风险已明确（如高龄、男性、吸烟史、血清类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体阳性），但对于疾病治疗和监测的研究较少。ＲA-ILD患者还存在感染和药物毒性的高风险，与合并症一起使治疗更为的评估、不同的临床表型、自然病程和预后。ＲA-ILD亚型普通型间质复杂。ＲA-ILD具有不同的组织病理学类型，UIP）与特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）具有许多相同性肺炎（usualinterstitialpneumonia，的临床及组织病理学特征，表明存在相同的发病机制和治疗靶点。我们对ＲA-ILD的认识仍存在很大的差对研发更有效、更安全的药物很有帮助。距。我们对ＲA-UIP和其他ＲA-ILD亚型发病机制的阐明，［关键词］类风湿关节炎；间质性肺病；结缔组织病；特发性肺纤维化；特发性间质性肺炎［收稿日期］2019-03-04［修回日期］2020-08-03［作者简介］常文静（1987－），女，河南平舆人，主治医师。E-mail：changwenjing_8@126．com［通信作者］蔡辉E-mail：caihuipdh@163．com［引文格式］常文静，2020，48（8）：1093-1099．蔡辉．类风湿关节炎相关间质性肺病的研究进展［J］．现代医学，
·1094·［中图分类号］Ｒ392．1［文献标识码］A现代医学（ModernMedicalJournal）［文章编号］1671-7562（2020）08-1093-072020年8月，48（8）doi：10．3969/j．issn．1671-7562．2020．08．032Advancesinresearchonrheumatoidarthritis－associatedinterstitiallungdiseaseCHANGWenjing，CAIHui（DepartmentofTraditionalChineseMedicine，GeneralHospitalofEasternTheater，Nanjing210002，China）［Abstract］Interstitiallungdisease（ILD）isanincreasinglyrecognizedcomplicationofrheumatoidarthritis（ＲA）andisassociatedwithsignificantmorbidityandmortality．Inaddition，approximatelyone-thirdofpatientshavesub-clinicaldiseasewithvaryingdegreesoffunctionalimpairment．WhileriskfactorsforＲA-ILDarewellestablished（olderage，malegender，eversmokinghistoryandseropositivitytorheumatoidfactorandanti-cycliccitrullinatedpeptideantibodies）littleisknownaboutoptimaldiseaseassessment，treatmentandmonitoring，particularlyinpa-tientswithprogressivedisease．PatientswithＲA-ILDarealsoathighriskofinfectionanddrugtoxicity，which，alongwithcomorbidities，complicatefurthertreatmentdecisionmaking．Therearedistincthistopathologicpatternsnaturalhistoryandprognosis．Ofthese，theusualinterstitialpneumo-ofＲA-ILDwithdifferentclinicalphenotypes，nia（UIP）subtypeofＲA-ILDsharesanumberofclinicalandhistopathologicfeatureswithidiopathicpulmonaryfi-brosis（IPF），themostcommonandsevereoftheidiopathicinterstitialpneumonias，suggestingtheexistenceofcommonmechanisticpathwaysandpossiblytherapeutictargets．TherestillaresubstantialgapsinourknowledgeofＲA-ILD．OurelucidationofthepathogenesisofＲA-UIPandotherＲA-ILDsubtypesishelpfulindevelopingmoreeffectiveandsaferdrugs．［Keywords］rheumatoidarthritis；interstitiallungdisease；connectivetissuedisease；idiopathicpulmonaryfibro-sis；idiopathicinterstitialpneumonias肺部受累是类风湿关节炎（rheumatoidarthritis）常［1-2］。ＲA占ＲA患者的60%～80%见的关节外表现，相关的肺部疾病可影响到任何肺室，可能是继发于潜也可能是ＲA治疗的并发症，如机会性感染在的ＲA，和药物毒性。间质性肺病（interstitiallungdisease，ILD）是ＲA肺部受累的一种特殊类型，且与ＲA患者的发病率和死亡率显著相关。本文将对ＲA相关ILD的研究做一综述。常是临床显著症状的患者。无论是否存在症状，接受称筛查的ＲA患者通常在HＲCT上具有放射学异常，为亚临床ILD和/或间质性肺异常（interstitiallungab-ILA）。亚临床ILD的患病率为19%～67%。normalities，据报道，大约50%的病例是有影像学进展的，并且与缺乏预测进展呼吸道症状和肺功能受损相关。然而，为临床显著ＲA-ILD风险的工具。ＲA-ILD公认的危险因素有年龄较大、男性、吸烟血清类风湿因子（seropositivitytorheumatoidfactor，史、ＲF）或抗环瓜氨酸肽（cycliccitrullinatedpeptide，CCP）-1流行病学和风险因素ＲA-ILD确切的患病率和发病率未知，根据研究［1，38］。有一项基于美国波动在1%～58%方法不同，抗体阳性。有趣的是，吸烟与ＲA风险增加和ＲA-ILD发生风险增加有关。ＲA病变活动也与ＲA-ILD的发尽管这些关联尚不清楚。生有关，根据高分辨率计算机断层扫描（high人口的研究显示，HＲCT）、resolutioncomputedtomography，肺功能检查和ILD临床表现的异常，经随访10年，有显著临床表现的ＲA-ILD累积发病率为5%年为6．8%［1］［9］2发病机制ＲA-ILD的发病机制知之甚少，但认为遗传和环，15年为6．3%［10］，30。另一项关于美国ＲA患者死亡证明的有显著临床表现ILD的女性患者占6．8%研究发现，［3］和男性患者占9．8%。然而，临床上观察的病例通境因素起作用。人白细胞抗原（humanleukocyteanti-HLA）-B54、HLA-DQ1B*0601、HLA-B40和α-1gen，蛋白酶抑制剂的位点编码与ＲA患者ILD风险增加有
常文静，等．类风湿关节炎相关间质性肺病的研究进展关。此外，位于HLA-DＲβ链70-74的保守氨基酸序列（QKＲAA、ＲＲＲAA或QＲＲAA）与ＲA相关的HLA-DＲ等位基因具有共有表位（assharedepitope，SE）。值得注意的是，SE使ＲA发生具有易感性，且与抗CCP抗体的存在高度相关。瓜氨酸化是精氨酸向瓜氨酸转化的翻译后酶。在SE的患者中，瓜氨酸化残基可能作为新表位破坏免疫耐受并成为自身免疫的目标。这一初始事件启动的地方尚不清楚，但有证据表明是黏膜位点。有两种将关节和肺部受累联系起来的途径。一种是，ＲA-ILD起始于滑膜组织中的瓜氨酸化蛋白的免疫应答，瓜氨酸化蛋白随后与肺中的类似抗原交叉反应。该假设的合理性源于观察到大多数ＲA-ILD患者在肺部受累之前发生关节病。在这种情况下，肺组织学将表现出炎性非普通型间质性肺炎（usualinterstitialpneumonia，UIP）。另一种是，免疫耐受被破坏发生在肺部，ILD（包括UIP）继发了针对瓜氨酸化蛋白的免疫应答，继而扩散至关节。观察到ILD可能先于ＲA的肺外表现数年，ＲA-ILD患者肺实质中可见增加的瓜氨酸肽，并且肺可能局部产生ＲA相关的自身免疫。吸烟在ＲA-ILD的发病机制中起重要作用。吸烟引起的肺损伤和其他氧化应激源可能促进蛋白的瓜氨酸化和新表位的产生，从而引发SE限制的自身免疫反应，其特征在于细胞浸润和促纤维细胞因子［如IL-4、IL-13和转化生长因子（transforminggrowthfactor，TGF）-β］、趋化因子和生长因子的释放。血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）和血小板衍生生长因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）促进成纤维细胞增殖和向肌成纤维细胞分化。另外，吸烟也可能通过对肺泡上皮的重复损伤来诱导促纤维化途径的活化。从受损上皮细胞释放的基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs），可以进一步促进细胞募集和促进细胞因子和促纤维化介质的活化，从而放大炎症和组织重塑之间的途径。3临床表现ＲA-ILD的临床表现类似于特发性间质性肺炎（idiopathicintersitialpneumonias，IIPs），与IIPs相比，患者虽然存在着显著的放射学异常，但可保持无症状。最常见的症状包括劳力性呼吸困难、干咳。患有严重关节疼痛患者的呼吸困难可能被行动不便掩盖。尽管存在放射学异常，但呼吸受累的体征可能很小或不存在，但是呼吸急促和双侧吸气性噼啪声很常见，也可能听到胸膜摩擦音，并且在疾病晚期，可能出现紫绀、水·1095·肿和PH。与其他结缔组织病一样，在有症状或运动诱导的动脉氧饱和度与肺部受累的严重程度不成比例的ＲA患者应怀疑有PH。据报道，多达75%的ＲA-UIP患者存在杵状指，但在其他ＲA-ILD亚型患者中更少见［11］。关节病与ILD之间的时间关系是可变的。一项研究报告显示，从ＲA到ILD诊断的中位时间为4．9年［12］，但肺部病变也可能先于关节表现。尽管高滴度的ＲF是ILD发展的危险因素，但肺部受累的严重程度与ＲA的严重程度并不一定相关。4疾病表型ＲA-ILD患者存在公认的表型，通常与UIP有着显著的区别。事实上，与其他CTD相关的ILD相反，如系统性硬化症（systemicsclerosis，SSc）、特发性炎性肌炎、混合性结缔组织病是非特异性间质性肺炎（non-specificinterstitialpneumonia，NSIP）最常见，而ＲA患者无论在病理学上还是放射学上UIP是最常见的。与非患有UIP的ＲA-ILD患者相比，患有UIP的ＲA-ILD患者往往年龄更大，更常见于男性、吸烟者或有吸烟史者。另外，与非患有UIP的ＲA-ILD患者相比，患有UIP的ＲA-ILD患者呼吸相关的住院治疗和存活率更低。类似于特发性UIP，如特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF），ＲA-UIP的临床过程变化很大，通过“急性加重”来区分急性失代偿。在IPF中，急性发作定义为呼吸困难和肺功能在1个月内显著恶化或进展，在无心力衰竭和体液负担下伴有胸部X线或HＲCT上新的广泛肺部浸润。没有研究报道CTD-ILD急性发作的患病率，但患UIP患者无论基础疾病如何，这种并发症的风险似乎更高。在一项对51例ＲA-ILD患者的回顾性研究中，中位随访8．5年，多达22%的病例（11/51）发生AE，死亡率为64%（7/11）［13］。急性发作患者的生存率显著低于非急性发作的患者（P=0．001）。急性发作组患者总体1年患病率为2．8%，UIP组为6．5%，非UIP组为1．7%。诊断时年龄较大、UIP型和甲氨蝶呤使用与单变量分析的急性发作发生相关，而该研究量太小而无法进行多变量分析［13］。与IPF患者相比，UIP分型的ＲA-ILD患者具有相似的年龄、性别和吸烟史。ＲA-UIP和IPF之间临床死亡预测因子似乎相似。大约1/3的ＲA-ILD患者发生NSIP，但与UIP相比，关节表现持续时间较长、疾病进展风险较低、治疗反应较好以及总体结果较好。最常见的症状是持续数周和数月的呼吸困难和咳嗽。也有最初被诊断为特发性NSIP的患者可能随着时间的推
·1096·现代医学（ModernMedicalJournal）2020年8月，48（8）移发展为ＲA。ＲA-NSIP的临床过程是异质的，一些患者保持相对稳定，而另一些少数患者则是快速恶化。另外，较不常见的ＲA-ILD分型包括机化性肺炎（or-ganizingpneumonia，OP）、淋巴细胞间质性肺炎（lym-phocyticinterstitialpneumonia，LIP）、弥漫性肺泡损伤（diffusealveolardamage，DAD）和脱屑性间质性肺炎（desquamativeinterstitialpneumonia，DIP）。5成像放射学检查对于ＲA患者的ILD是不敏感和不精确的。在一项对无症状早期疾病患者的前瞻性研究中，胸片显示ILD的特征为6%，而HＲCT为33%［8］。胸片可显示双侧磨玻璃影、网状和结节变化及蜂窝状。在疾病晚期，中央肺动脉扩大和周围血管改变可能提示PH。ILD在HＲCT上异常多见于男性、严重关节变形和高滴度ＲF患者。在一项84例长期ＲA患者的研究中，无症状患者HＲCT异常多达29%（11/38），而有症状患者为69%（27/39）［14］。可以观察到的实质变化包括磨玻璃影、支气管扩张或细支气管扩张、线状影和蜂窝状。网状改变、牵拉性支气管扩张或细支气管扩张和蜂窝状与UIP一致，大面积的磨玻璃样改变提示NSIP、急性间质性肺炎或DIP；胸膜下实变提示OP。在一项针对ＲA相关肺病患者的大型研究中，HＲCT确定了四种主要疾病，即UIP（37%）、NSIP（30%）、闭塞性细支气管炎（17%）和OP（8%），结果显示，接受肺活检患者CT结果与大多数病例的病理结果相关［15］。最近的一项研究表明，在ＲA-ILD患者中，以HＲCT上基底、胸膜下网状影、牵拉性支气管扩张和蜂窝状为特征的UIP对组织病理学确定的UIP具有96%的特异性和45%的敏感性，表明放射学ＲA-UIP显示的特征也可模拟其他疾病，如NSIP［16］。这一点发现很重要，因为ＲA-ILD患者很少接受肺活检。CT上的弥散磨玻璃影可能与DIP难以区分，特别是在吸烟的ＲA患者中。然而，DIP的诊断需要组织学确诊。相反，ＲA-ILD患者DIP的特征通常与NSIP和UIP的特征重叠。同样，虽然LIP可能存在于ＲA患者组织学标本中，但它的磨玻璃影、网状结构与肺囊肿的CT特征在ＲA-ILD患者中并不常见。当评估新发病或已确诊的ＲA-ILD患者时，可以在成像中看到几种非ILD的肺部特征。气道受累包括滤泡性细支气管炎、支气管扩张和闭塞性细支气管炎。毛滤泡性细支气管炎的特征是HＲCT为直径1～12mm的小叶中心结节，与支气管周围结节和磨玻璃影不一致，而闭塞性细支气管炎的CT表现通常是CT扫描呼气时相空气滞留的马赛克衰减型。轻度支气管扩张和壁增厚是常见的伴随特征。类风湿结节通常与皮下结节并存，并且可能会增长和消退。它们可以是单个的或多个的，从几毫米到几厘米不等，边界清楚且具有空化倾向。胸膜下类风湿结节可能引起支气管胸膜瘘或气胸。类风湿性结节应在临床和放射学上密切监测，以与肺肿瘤、肺淋巴瘤或淀粉样变性相区别。6肺功能检查肺功能检查对于ＲA-ILD患者来说可能是限制性通气障碍。即使是没有症状，肺一氧化碳弥散量（dif-fusingcapacityofthelungforcarbonmonoxide，DLCO）也会降低。有一项研究显示，33%早期ＲA患者DLCO＜80%，而只有14%患者有症状［8］。DLCO对预测ILD的存在具有高敏感性，而肺容量可能比DLCO更有用于评估疾病程度。与IPF类似，临床相关的随时间变化包括6～12个月内用力肺活量（FVC）降低≥10%或DLCO降低≥15%［17］。7支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗（bronchoalveolarlavage，BAL）在ＲA-ILD患者中经常是异常的，但又是非特异性的。中性粒细胞计数在UIP是增加的，而淋巴细胞计数在NSIP和OP是增加的。BAL淋巴细胞增多在非ILD的ＲA患者中也是常见的。然而，BAL细胞成分异常对疾病预后或疗效反应无用，因此，BAL在ＲA-ILD患者的诊断检查中不常规进行。但对ＲA患者急性疾病或恶化的呼吸道症状和放射学异常的患者，BAL可用于排除ＲA-ILD、恶性肿瘤或感染以外的ILD。8病理ＲA可能与多种胸膜和肺部病变有关，包括ILD、胸膜炎、细支气管炎、血管异常和类风湿结节。然而，除类风湿结节外，ＲA患者的组织学病变很少是独特的，虽然大多数显示与其他实体（如UIP、IPF）的特征相重叠。据报道，在尸检研究中，多达70%的ＲA患者胸膜受累［18］，然而，大多数病例无症状且无临床相关性。通常，胸腔积液具有无菌性，低pH（＜7．3）、低葡萄糖（＜60mg·dL－1）和高乳酸脱氢酶（＞700IU·L－1）。慢性胸膜炎的特征是纤维结缔组织和慢性淋巴细胞、浆细胞浸润的脏层胸膜增厚。在类风湿胸膜炎的早期，常见嗜中性白细胞渗出的纤维蛋白沉积，晚期以垂直于胸膜表面的成纤维细胞和细长组织细胞的间皮增生的慢性炎症浸润为特征。细胞间质性肺炎伴
常文静，等．类风湿关节炎相关间质性肺病的研究进展淋巴组织聚集，而滤泡性支气管炎、细支气管炎是由支气管周围、细支气管周围淋巴滤泡和继发性生发中心组成。ＲA因一系列ILD表型而复杂，UIP比NSIP更常见。UIP的特征是蜂窝变化的斑片异质纤维化和活跃的成纤维细胞灶，可在28%～61%的ＲA-ILD患者中看到［16，19］。与IPF相比，ＲA-UIP的特点是并发慢性胸膜炎、间质慢性浸润的滤泡性细支气管炎或细胞性细支气管炎。此外，与IPF患者相比，ＲA-UIP患者肺活检组织CD4+淋巴细胞增加。ＲA-ILD患者通常不需要进行有创肺活检，除非CTD的诊断不清或未确定，如当ILD发生在ＲA关节表现之前。细支气管慢性炎症浸润、小叶间淋巴组织增生、细胞间质性肺炎、DIP和闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎，是ＲA-ILD的其他组织学表现。ＲA患者的肺部异常也可能继发于药物毒性（如甲氨蝶呤）或叠加的机会性感染。因此，病理科医师应该熟悉治疗ＲA的免疫抑制药物可能导致的药物性肺损伤，因为几乎所有用于治疗ＲA的药物均可引起肺毒性，其类型与ＲA-ILD中观察到的类型相同，如有或无肉芽肿的细胞NSIP（甲氨蝶呤），OP和细胞间质性肺炎（利妥昔单抗）和弥漫性肺泡损伤（来氟米特）。有一小部分ＲA患者患有类风湿结节，可能是单发或多发，通常位于小叶间隔或胸膜表面。ＲA-ILD患者也应考虑可能危及生命的感染的发生。对疑似病例检查BAL或肺组织时应进行特殊染色，如methenamine银染、PAS和Ziehl-Neelsen。9管理ＲA-ILD的最佳治疗尚未确定，且数据主要来源于其他CTD-ILD，尤其是SSc相关的ILD。因此，应特别注意疾病严重程度的评估、表现（急性、亚急性和慢性）以及每个人治疗的风险和益处。一般而言，治疗应考虑临床、功能或放射学恶化以及UIP以外的组织病理学类型（如NSIP、OP和LIP）的患者。然而，一项回顾性研究显示，84例ＲA-UIP患者中29例因肺功能不良或ILD进展而接受治疗，单独使用皮质类固醇或联合免疫抑制剂可改善或稳定50%的患者［20］。这与IPF相反，其皮质类固醇和免疫抑制治疗是禁忌的。皮质类固醇是临床治疗的基石，通常以口服泼尼松（每日剂量为0．5mg·kg－1）开始，根据临床疗效数周至数月内逐渐减量。免疫抑制剂，如霉酚酸酯（myco-phenolatemofetil，MMF）或硫唑嘌呤可能用于对皮质类固醇无反应或难以忍受其副作用的患者，但这些证据仅限于病例研究。而ＲA-ILD患者通常会因肺毒性避·1097·免使用甲氨蝶呤。MMF的安全性和有效性已在一项CTD-ILD患者（n=125）的研究中得到证实，其中包含18例ＲA-ILD，MMF治疗的中位数为897天。总体而言，该药物耐受性良好，不良事件的中止率低于10%［21］。此外，MMF能改善无UIP亚组患者FVC和DLCO预测值的百分比，且在UIP患者中这些相同参数也具有稳定性。ＲA-ILD患者FVC预测值的百分比在MMF治疗开始之前呈下降趋势，在MMF治疗之后呈上升趋势。一项观察性研究显示，利妥昔单抗治疗700例ＲA患者，其中包括56例ＲA-ILD患者，大多数患者在长期随访期间经治疗后病情稳定或改善［22］。值得注意的是，恶化或死亡的患者在利妥昔单抗治疗前ILD最严重。对严重和进展性ＲA-ILD来说，肺移植是合理的选择。尽管肺外疾病表现可能使移植复杂化，但长期ＲA治疗的副作用可能是禁忌症，例如骨质疏松症。然而，在对接受肺移植的ＲA-ILD患者（n=10）进行回顾性研究时发现，其1年生存率与IPF肺移植受者相当（分别为67%和69%）［23］。10治疗类风湿关节炎药物的肺毒性用于治疗ＲA的几种药物可能诱发肺毒性。甲氨蝶呤是治疗ＲA关节表现的常用有效药物。一项随机对照试验的荟萃分析报道，甲氨蝶呤使ＲA患者的肺部并发症风险增加［24］。另一项研究表明，甲氨蝶呤可能是临床前ILD进展的危险因素［4］。然而，一项大型前瞻性研究显示，223例患者，其中包含154例ＲA患者服用低剂量甲氨蝶呤，只有约1%患者患有肺炎，这表明这种并发症并不像以前认为的那样常见［25］。同样，对甲氨蝶呤单药治疗的21项前瞻性研究进行系统的文献检索发现，3463例接受低剂量甲氨蝶呤的患者仅有15例患有肺炎，最长治疗可达36．5个月［26］。相反，甲氨蝶呤能增加既往有ILD患者肺毒性的风险，因此，应该在这种情况下避免使用［27］。有关肿瘤坏死因子抑制剂（tumournecrosisfactorinhibitors，TNFi）和利妥昔单抗也存在争议，有研究显示ILD改善，而另一报道ILD恶化或进展［28-29］。然而，最近的综述和荟萃分析表明，TNFi导致的严重呼吸道不良事件可能被高估了［30］。必须仔细权衡这些药物的风险和益处，但对于广泛或进展性肺病的患者来说，潜在的益处往往大于药物毒性的风险。11ＲA-ILD和感染风险由于肺部疾病、免疫抑制治疗和免疫系统异常，
·1098·现代医学（ModernMedicalJournal）2020年8月，48（8）ＲA-ILD患者发生严重感染的风险增加了。有研究报道，随着免疫抑制剂剂量的增加，感染的风险也相应增加［31］。另有研究显示，在ILD诊断后的第一年和OP（与UIP和NSIP相比）患者每日强的松剂量＞10mg/天，需要抗生素或住院的患者严重感染的风险增加。感染率为7．4/100人/年，肺炎、败血症和机会性感染是最常见的感染类型。值得注意的是，21%（15/72）的死归因于感染［32］。12预测ILD是导致ＲA患者死亡的主要原因之一，仅次于心脏病。有研究报道，肺纤维化是ＲA患者主要的死因，死亡率为3．9%（18/459），且在另17例（3．7%）死亡患者中是起促进作用或合并症［33］。此外，ILD相关的PH可能是导致ＲA患者心血管死亡的高发病率。虽然认为PH通常发生在老年和疾病持续时间较长的患者，但PH通常发生在ＲA-ILD背景下。ＲA-ILD有几个死亡预测因子。年龄、男性、通过DLCO和FVC评估的疾病严重程度、HＲCT上的纤维化程度、UIP分型、AE和ＲA疾病活动是ＲA-ILD预后不良的重要预测因子。与无ＲA女性相比，血清阳性ＲA女性因患呼吸道疾病（慢性阻塞性肺病、哮喘、胸膜炎、肺脓肿、支气管扩张和肺纤维化）导致的死亡风险增加了近3倍［34］。13IPF特异性抗纤维化药物ＲA-ILD，特别是ＲA-UIP，与IPF具有许多表型特征，因此，它们在生物学和治疗上可能一样。然而，虽然ＲA-ILD的治疗通常由抗炎或免疫抑制剂组成，但在IPF中免疫抑制硫唑嘌呤、泼尼松和N-乙酰半胱氨酸的联合治疗与全因死亡率、住院率和严重不良事件相关。由于大部分ＲA-ILD的患者是UIP，所以他们可能不会受益于免疫抑制治疗。吡非尼酮是一种具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用的化合物。nintedanib是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于治疗IPF。鉴于与IPF的机制相似，ＲA-UIP患者可能从抗纤维化治疗中获益，因此，目前研究正在评估抗纤维化药物在ＲA-ILD中的安全性、耐受性和疗效。尽管有其合理性，但没有关于ＲA-ILD抗纤维化治疗的公开数据。有学者担心吡非尼酮可能会增加关节炎症，尽管关节疼痛在IPF患者的吡非尼酮临床试验中是一种罕见的不良事件。14小结ILD是ＲA的常见并发症，并且与发病率和死亡率增加有关。尽管在该领域进行了广泛的研究，但在以下方面仍存在着以下差距：（1）ＲA患者亚临床ILD的鉴定、临床意义和管理方面；（2）ＲA-ILD的评估、分期和监测；（3）确定疾病进展和死亡风险较高的患者；（4）进展性疾病的管理；（5）抗纤维化治疗在ＲA-UIP中潜在的效用；（6）ＲA-ILD中IPF的发病机制，例如端粒生物学和遗传的改变在其机制中的作用。这还需要专家们做很大努力来解决这些问题。［参考文献］1］TUＲESSONCO，FALLONWM，CＲOWSONCS，etal．Extra-articulardiseasemanifestationsinrheumatoidarthritis：inci-dencetrendsandriskfactorsover46years［J］．AnnＲheumDis，2003，62（8）：722-727．2］COＲTETB，PEＲEZT，ＲOUXN，etal．Pulmonaryfunctiontestsandhighresolutioncomputedtomographyofthelungsinpatientswithrheumatoidarthritis［J］．AnnＲheumDis，1997，56（10）：596-600．3］OLSONAL，SWIGＲISJJ，SPＲUNGEＲDB，etal．Ｒheuma-toidarthritis-interstitiallungdisease-associatedmortality［J］．AmJＲespirCritCareMed，2011，183（3）：372-378．4］GOCHUICOBＲ，AVILANA，CHOWCK，etal．Progressivepreclinicalinterstitiallungdiseaseinrheumatoidarthritis［J］．ArchInternMed，2008，168（2）：159-166．5］NOＲTONS，KODUＲIG，NIKIPHOＲOUE，etal．Astudyofbaselineprevalenceandcumulativeincidenceofcomorbidityandextra-articularmanifestationsinＲAandtheirimpactonoutcome［J］．Ｒheumatology（Oxford），2013，52（1）：99-110．6］CAＲMONAL，GONZALEZ-ALVAＲOI，BALSAA，etal．Ｒheumatoidarthritisinspain：occurrenceofextra-articularmanifestationsandestimatesofdiseaseseverity［J］．AnnＲheumDis，2003，62（9）：897-900．7］MOＲIS，CHOI，KOGAY，etal．Comparisonofpulmonaryab-normalitiesonhigh-resolutioncomputedtomographyinpatientswithearlyversuslongstandingrheumatoidarthritis［J］．JＲheumatol，2008，35（8）：1513-1521．8］GABBAYE，TAＲALAＲ，WILLＲ，etal．Interstitiallungdis-easeinrecentonsetrheumatoidarthritis［J］．AmJＲespirCritCareMed，1997，156（2）：528-535．9］MYASOEDOVAE，CＲOWSONCS，TUＲESSONC，etal．Inci-denceofextraarticularrheumatoidarthritisinolmstedcounty，minnesota，in1995-2007versus1985-1994：apopulation-basedstudy［J］．JＲheumatol，2011，38（6）：983-989．10］KODUＲIG，NOＲTONS，YOUNGA，etal．Interstitiallungdiseasehasapoorprognosisinrheumatoidarthritis：resultsfromaninceptioncohort［J］．Ｒheumatology（Oxford），2010，49（8）：1483-1489．［［［［［［［［［［
常文静，等．类风湿关节炎相关间质性肺病的研究进展［11］ＲAJASEKAＲANBA，SHOVLIND，LOＲDP，etal．Intersti-tiallungdiseaseinpatientswithrheumatoidarthritis：acom-parisonwithcryptogenicfibrosingalveolitis［J］．Ｒheumatolo-gy（Oxford），2001，40（9）：1022-1025．［12］ZAMOＲA-LEGOFFJA，KＲAUSEML，CＲOWSONCS，etal．Patternsofinterstitiallungdiseaseandmortalityinrheu-matoidarthritis［J］．Ｒheumatology（Oxford），2017，56（3）：344-350．［13］HOZUMIH，NAKAMUＲAY，JOHKOHT，etal．Acuteexac-erbationinrheumatoidarthritis-associatedinterstitiallungdisease：aretrospectivecasecontrolstudy［J］．BMJOpen，2013，3（9）：e003132．［14］ＲEMY-JAＲDINM，ＲEMYJ，COＲTETB，etal．Lungchangesinrheumatoidarthritis：CTfindings［J］．Ｒadiology1994，193（2）：375-382．［15］TANAKAN，KIMJS，NEWELLJD，etal．Ｒheumatoidar-thritis-relatedlungdiseases：CTfindings［J］．Ｒadiology，2004，232（1）：81-91．［16］ASSAYAGD，ELICKEＲBM，UＲBANIATH，etal．Ｒheu-matoidarthritis-associatedinterstitiallungdisease：radiologicidentificationofusualinterstitialpneumoniapattern［J］．Ｒa-diology，2014，270（2）：583-588．［17］BＲADLEYB，BＲANLEYHM，EGANJJ，etal．Interstitiallungdiseaseguideline：thebritishthoracicsocietyincollabo-rationwiththethoracicsocietyofaustraliaandnewzealandandtheirishthoracicsociety［J］．Thorax，2008，63Suppl5：v1-v58．［18］COＲCOＲANJP，AHMADM，MUKHEＲJEEＲ，etal．Pleuro-pulmonarycomplicationsofrheumatoidarthritis［J］．ＲespirCare，2014，59（4）：e55-e59．［19］LAMBLINC，BEＲGOINC，SAELENST，etal．Interstitiallungdiseasesincollagenvasculardiseases［J］．EurＲespirJSuppl，2001，32：S69-80．［20］SONGJW，LEEHK，LEECK，etal．Clinicalcourseandoutcomeofrheumatoidarthritis-relatedusualinterstitialpneumonia［J］．SarcoidosisVascDiffuseLungDis，2013，30（2）：103-112．［21］FISCHEＲA，BＲOWNKK，DUBOISＲM，etal．Mycopheno-latemofetilimproveslungfunctioninconnectivetissuedis-ease-associatedinterstitiallungdisease［J］．JＲheumatol，2013，40（5）：640-646．［22］MDYUSMY，KABIAA，DAＲBYM，etal．Effectofritux-imabontheprogressionofrheumatoidarthritis-relatedinter-stitiallungdisease：10years＇experienceatasinglecentre［J］．Ｒheumatology（Oxford），2017，56（8）：1348-1357．·1099·［23］YAZDANIA，SINGEＲLG，STＲANDV，etal．Survivalandqualityoflifeinrheumatoidarthritis-associatedinterstitiallungdiseaseafterlungtransplantation［J］．JHeartLungTransplant，2014，33（5）：514-520．［24］CONWAYＲ，LOWC，COUGHLANＲJ，etal．Methotrexateandlungdiseaseinrheumatoidarthritis：ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials［J］．ArthritisＲheumatol，2014，66（4）：803-812．［25］SATHIN，CHIKUＲAB，KAUSHIKVV，etal．Howcommonismethotrexatepneumonitis？Alargeprospectivestudyinves-tigates［J］．ClinＲheumatol，2012，31（1）：79-83．［26］SALLIOTC，vanderHEIJDED．Long-termsafetyofmetho-trexatemonotherapyinpatientswithrheumatoidarthritis：asystematicliteratureresearch［J］．AnnＲheumDis，2009，68（7）：1100-1104．［27］ＲOUBILLEC，HAＲAOUIB．Interstitiallungdiseasesin-ducedorexacerbatedbyDMAＲDSandbiologicagentsinrheumatoidarthritis：asystematicliteraturereview［J］．SeminArthritisＲheum，2014，43（5）：613-626．［28］KEIＲGJ，MAHEＲTM，MINGD，etal．Ｒituximabinse-vere，treatment-refractoryinterstitiallungdisease［J］．Ｒespi-rology，2014，19（3）：353-359．［29］PEＲEZ-ALVAＲEZＲ，PEＲEZ-de-LISM，DIAZ-LAGAＲESC，etal．Interstitiallungdiseaseinducedorexacerbatedbytnf-targetedtherapies：analysisof122cases［J］．SeminAr-thritisＲheum，2011，41（2）：256-264．［30］JANIM，HIＲANIN，MATTESONEL，etal．Thesafetyofbi-ologictherapiesinＲA-associatedinterstitiallungdisease［J］．NatＲevＲheumatol，2014，10（5）：284-294．［31］SINGHJA，CAMEＲONC，NOOＲBALOOCHIS，etal．Ｒiskofseriousinfectioninbiologicaltreatmentofpatientswithrheumatoidarthritis：asystematicreviewandmeta-analysis［J］．Lancet，2015，386（9990）：258-265．［32］ZAMOＲA-LEGOFFJA，KＲAUSEML，CＲOWSONCS，etal．Ｒiskofseriousinfectioninpatientswithrheumatoidar-thritis-associatedinterstitiallungdisease［J］．ClinＲheuma-tol，2016，35（10）：2585-2589．［33］YOUNGA，KODUＲIG，BATLEYM，etal．Mortalityinrheu-matoidarthritis．Increasedintheearlycourseofdisease，inischaemicheartdiseaseandinpulmonaryfibrosis［J］．Ｒheu-matology（Oxford），2007，46（2）：350-357．［34］SPAＲKSJA，CHANGSC，LIAOKP，etal．Ｒheumatoidar-thritisandmortalityamongwomenduring36yearsofpro-spectivefollow-up：resultsfromthenurses＇healthstudy［J］．ArthritisCareＲes（Hoboken），2016，68（6）：753-762．
2024年2月24日发(作者：森莱)
现代医ModernMedicalJournal学2020，Aug；48（8）：1，300（5627）：1966-1970．Science，·1093·2004，30（1）：61-64．南预防医学，［29］EuropeanCentreforDiseaseControlandPrevention．SevererespiratorydiseaseassociatedwithMiddleEastrespiratorysyndromecoronavirus（MEＲS-CoV）［EB/OL］．［2020-03-．https：∥www．ecdc．europa．eu/en/publications-data/11］rapid-risk-assessment-severe-respiratory-disease-associated-middle-east-4．［30］中国疾病预防控制中心新型冠状病毒肺炎应急响应机制J］．流行病学组．新型冠状病毒肺炎流行病学特征分析［2020，41（2）：145-151．中华流行病学杂志，［31］LEUNGGM，HEDLEYAJ，HOLM，etal．Theepidemiologyofsevereacuterespiratorysyndromeinthe2003HongKongepidemic：ananalysisofall1755patients［J］．AnnIntern2004，141（9）：662-673．Med，［32］LAUEH，HSIUNGCA，COWLINGBJ，etal．AcomparativeBeijingandepidemiologicanalysisofSAＲSinHongKong，Taiwan［J］．BMCInfectDis，2010，10：50．［33］LLOYD-SMITHJO，SCHＲEIBEＲSJ，KOPPEE，etal．Su-perspreadingandtheeffectofindividualvariationondiseaseemergence［J］．Nature，2005，438（7066）：355-359．［34］LIPSITCHM，COHENT，COOPEＲB，etal．Transmissiondy-namicsandcontrolofsevereacuterespiratorysyndrome［J］．［35］VIＲLOGEUXV，FANGVJ，PAＲKM，etal．ComparisonofincubationperioddistributionofhumaninfectionswithMEＲS-CoVinSouthKoreaandSaudiArabia［J］．SciＲep，2016，6：35839．［36］KUCHAＲSKIAJ，ALTHAUSCL．TheroleofsuperspreadinginMiddleEastrespiratorysyndromecoronavirus（MEＲS-CoV）transmission［J］．EuroSurveill，2015，20（25）：14-18．［37］CAUCHEMEZS，NOUVELLETP，COＲIA，etal．UnravelingthedriversofMEＲS-CoVtransmission［J］．ProcNatlAcad2016，113（32）：9081-9086．SciUSA，［38］GUANWJ，NIZY，HUY，etal．Clinicalcharacteristicsofcoronavirusdisease2019inChina［J］．NEnglJMed，2020，382（18）：1708-1720．［39］HEZ，ZHAOC，DONGQ，etal．Effectsofsevereacutere-spiratorysyndrome（SAＲS）coronavirusinfectiononperipher-albloodlymphocytesandtheirsubsets［J］．IntJInfectDis，2005，9（6）：323-330．［40］朱正保，仲崇科，张凯欣，等．中国内地新型冠状病毒肺炎J］．中华预防医学杂志，2020，54（6）：620-流行趋势分析［624．·综·述类风湿关节炎相关间质性肺病的研究进展常文静，蔡辉［东部战区总医院（原南京军区南京总医院）中医结合科，江苏南京210002］［ILD）是类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，ＲA）患者常见的并发摘要］间质性肺病（interstitiallungdisease，且与ＲA患者发病率和死亡率增加有关。大约1/3的患者有不同程度的功能障碍的亚临床症状。症之一，尽管ＲA-ILD的风险已明确（如高龄、男性、吸烟史、血清类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体阳性），但对于疾病治疗和监测的研究较少。ＲA-ILD患者还存在感染和药物毒性的高风险，与合并症一起使治疗更为的评估、不同的临床表型、自然病程和预后。ＲA-ILD亚型普通型间质复杂。ＲA-ILD具有不同的组织病理学类型，UIP）与特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）具有许多相同性肺炎（usualinterstitialpneumonia，的临床及组织病理学特征，表明存在相同的发病机制和治疗靶点。我们对ＲA-ILD的认识仍存在很大的差对研发更有效、更安全的药物很有帮助。距。我们对ＲA-UIP和其他ＲA-ILD亚型发病机制的阐明，［关键词］类风湿关节炎；间质性肺病；结缔组织病；特发性肺纤维化；特发性间质性肺炎［收稿日期］2019-03-04［修回日期］2020-08-03［作者简介］常文静（1987－），女，河南平舆人，主治医师。E-mail：changwenjing_8@126．com［通信作者］蔡辉E-mail：caihuipdh@163．com［引文格式］常文静，2020，48（8）：1093-1099．蔡辉．类风湿关节炎相关间质性肺病的研究进展［J］．现代医学，
·1094·［中图分类号］Ｒ392．1［文献标识码］A现代医学（ModernMedicalJournal）［文章编号］1671-7562（2020）08-1093-072020年8月，48（8）doi：10．3969/j．issn．1671-7562．2020．08．032Advancesinresearchonrheumatoidarthritis－associatedinterstitiallungdiseaseCHANGWenjing，CAIHui（DepartmentofTraditionalChineseMedicine，GeneralHospitalofEasternTheater，Nanjing210002，China）［Abstract］Interstitiallungdisease（ILD）isanincreasinglyrecognizedcomplicationofrheumatoidarthritis（ＲA）andisassociatedwithsignificantmorbidityandmortality．Inaddition，approximatelyone-thirdofpatientshavesub-clinicaldiseasewithvaryingdegreesoffunctionalimpairment．WhileriskfactorsforＲA-ILDarewellestablished（olderage，malegender，eversmokinghistoryandseropositivitytorheumatoidfactorandanti-cycliccitrullinatedpeptideantibodies）littleisknownaboutoptimaldiseaseassessment，treatmentandmonitoring，particularlyinpa-tientswithprogressivedisease．PatientswithＲA-ILDarealsoathighriskofinfectionanddrugtoxicity，which，alongwithcomorbidities，complicatefurthertreatmentdecisionmaking．Therearedistincthistopathologicpatternsnaturalhistoryandprognosis．Ofthese，theusualinterstitialpneumo-ofＲA-ILDwithdifferentclinicalphenotypes，nia（UIP）subtypeofＲA-ILDsharesanumberofclinicalandhistopathologicfeatureswithidiopathicpulmonaryfi-brosis（IPF），themostcommonandsevereoftheidiopathicinterstitialpneumonias，suggestingtheexistenceofcommonmechanisticpathwaysandpossiblytherapeutictargets．TherestillaresubstantialgapsinourknowledgeofＲA-ILD．OurelucidationofthepathogenesisofＲA-UIPandotherＲA-ILDsubtypesishelpfulindevelopingmoreeffectiveandsaferdrugs．［Keywords］rheumatoidarthritis；interstitiallungdisease；connectivetissuedisease；idiopathicpulmonaryfibro-sis；idiopathicinterstitialpneumonias肺部受累是类风湿关节炎（rheumatoidarthritis）常［1-2］。ＲA占ＲA患者的60%～80%见的关节外表现，相关的肺部疾病可影响到任何肺室，可能是继发于潜也可能是ＲA治疗的并发症，如机会性感染在的ＲA，和药物毒性。间质性肺病（interstitiallungdisease，ILD）是ＲA肺部受累的一种特殊类型，且与ＲA患者的发病率和死亡率显著相关。本文将对ＲA相关ILD的研究做一综述。常是临床显著症状的患者。无论是否存在症状，接受称筛查的ＲA患者通常在HＲCT上具有放射学异常，为亚临床ILD和/或间质性肺异常（interstitiallungab-ILA）。亚临床ILD的患病率为19%～67%。normalities，据报道，大约50%的病例是有影像学进展的，并且与缺乏预测进展呼吸道症状和肺功能受损相关。然而，为临床显著ＲA-ILD风险的工具。ＲA-ILD公认的危险因素有年龄较大、男性、吸烟血清类风湿因子（seropositivitytorheumatoidfactor，史、ＲF）或抗环瓜氨酸肽（cycliccitrullinatedpeptide，CCP）-1流行病学和风险因素ＲA-ILD确切的患病率和发病率未知，根据研究［1，38］。有一项基于美国波动在1%～58%方法不同，抗体阳性。有趣的是，吸烟与ＲA风险增加和ＲA-ILD发生风险增加有关。ＲA病变活动也与ＲA-ILD的发尽管这些关联尚不清楚。生有关，根据高分辨率计算机断层扫描（high人口的研究显示，HＲCT）、resolutioncomputedtomography，肺功能检查和ILD临床表现的异常，经随访10年，有显著临床表现的ＲA-ILD累积发病率为5%年为6．8%［1］［9］2发病机制ＲA-ILD的发病机制知之甚少，但认为遗传和环，15年为6．3%［10］，30。另一项关于美国ＲA患者死亡证明的有显著临床表现ILD的女性患者占6．8%研究发现，［3］和男性患者占9．8%。然而，临床上观察的病例通境因素起作用。人白细胞抗原（humanleukocyteanti-HLA）-B54、HLA-DQ1B*0601、HLA-B40和α-1gen，蛋白酶抑制剂的位点编码与ＲA患者ILD风险增加有
常文静，等．类风湿关节炎相关间质性肺病的研究进展关。此外，位于HLA-DＲβ链70-74的保守氨基酸序列（QKＲAA、ＲＲＲAA或QＲＲAA）与ＲA相关的HLA-DＲ等位基因具有共有表位（assharedepitope，SE）。值得注意的是，SE使ＲA发生具有易感性，且与抗CCP抗体的存在高度相关。瓜氨酸化是精氨酸向瓜氨酸转化的翻译后酶。在SE的患者中，瓜氨酸化残基可能作为新表位破坏免疫耐受并成为自身免疫的目标。这一初始事件启动的地方尚不清楚，但有证据表明是黏膜位点。有两种将关节和肺部受累联系起来的途径。一种是，ＲA-ILD起始于滑膜组织中的瓜氨酸化蛋白的免疫应答，瓜氨酸化蛋白随后与肺中的类似抗原交叉反应。该假设的合理性源于观察到大多数ＲA-ILD患者在肺部受累之前发生关节病。在这种情况下，肺组织学将表现出炎性非普通型间质性肺炎（usualinterstitialpneumonia，UIP）。另一种是，免疫耐受被破坏发生在肺部，ILD（包括UIP）继发了针对瓜氨酸化蛋白的免疫应答，继而扩散至关节。观察到ILD可能先于ＲA的肺外表现数年，ＲA-ILD患者肺实质中可见增加的瓜氨酸肽，并且肺可能局部产生ＲA相关的自身免疫。吸烟在ＲA-ILD的发病机制中起重要作用。吸烟引起的肺损伤和其他氧化应激源可能促进蛋白的瓜氨酸化和新表位的产生，从而引发SE限制的自身免疫反应，其特征在于细胞浸润和促纤维细胞因子［如IL-4、IL-13和转化生长因子（transforminggrowthfactor，TGF）-β］、趋化因子和生长因子的释放。血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）和血小板衍生生长因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）促进成纤维细胞增殖和向肌成纤维细胞分化。另外，吸烟也可能通过对肺泡上皮的重复损伤来诱导促纤维化途径的活化。从受损上皮细胞释放的基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs），可以进一步促进细胞募集和促进细胞因子和促纤维化介质的活化，从而放大炎症和组织重塑之间的途径。3临床表现ＲA-ILD的临床表现类似于特发性间质性肺炎（idiopathicintersitialpneumonias，IIPs），与IIPs相比，患者虽然存在着显著的放射学异常，但可保持无症状。最常见的症状包括劳力性呼吸困难、干咳。患有严重关节疼痛患者的呼吸困难可能被行动不便掩盖。尽管存在放射学异常，但呼吸受累的体征可能很小或不存在，但是呼吸急促和双侧吸气性噼啪声很常见，也可能听到胸膜摩擦音，并且在疾病晚期，可能出现紫绀、水·1095·肿和PH。与其他结缔组织病一样，在有症状或运动诱导的动脉氧饱和度与肺部受累的严重程度不成比例的ＲA患者应怀疑有PH。据报道，多达75%的ＲA-UIP患者存在杵状指，但在其他ＲA-ILD亚型患者中更少见［11］。关节病与ILD之间的时间关系是可变的。一项研究报告显示，从ＲA到ILD诊断的中位时间为4．9年［12］，但肺部病变也可能先于关节表现。尽管高滴度的ＲF是ILD发展的危险因素，但肺部受累的严重程度与ＲA的严重程度并不一定相关。4疾病表型ＲA-ILD患者存在公认的表型，通常与UIP有着显著的区别。事实上，与其他CTD相关的ILD相反，如系统性硬化症（systemicsclerosis，SSc）、特发性炎性肌炎、混合性结缔组织病是非特异性间质性肺炎（non-specificinterstitialpneumonia，NSIP）最常见，而ＲA患者无论在病理学上还是放射学上UIP是最常见的。与非患有UIP的ＲA-ILD患者相比，患有UIP的ＲA-ILD患者往往年龄更大，更常见于男性、吸烟者或有吸烟史者。另外，与非患有UIP的ＲA-ILD患者相比，患有UIP的ＲA-ILD患者呼吸相关的住院治疗和存活率更低。类似于特发性UIP，如特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF），ＲA-UIP的临床过程变化很大，通过“急性加重”来区分急性失代偿。在IPF中，急性发作定义为呼吸困难和肺功能在1个月内显著恶化或进展，在无心力衰竭和体液负担下伴有胸部X线或HＲCT上新的广泛肺部浸润。没有研究报道CTD-ILD急性发作的患病率，但患UIP患者无论基础疾病如何，这种并发症的风险似乎更高。在一项对51例ＲA-ILD患者的回顾性研究中，中位随访8．5年，多达22%的病例（11/51）发生AE，死亡率为64%（7/11）［13］。急性发作患者的生存率显著低于非急性发作的患者（P=0．001）。急性发作组患者总体1年患病率为2．8%，UIP组为6．5%，非UIP组为1．7%。诊断时年龄较大、UIP型和甲氨蝶呤使用与单变量分析的急性发作发生相关，而该研究量太小而无法进行多变量分析［13］。与IPF患者相比，UIP分型的ＲA-ILD患者具有相似的年龄、性别和吸烟史。ＲA-UIP和IPF之间临床死亡预测因子似乎相似。大约1/3的ＲA-ILD患者发生NSIP，但与UIP相比，关节表现持续时间较长、疾病进展风险较低、治疗反应较好以及总体结果较好。最常见的症状是持续数周和数月的呼吸困难和咳嗽。也有最初被诊断为特发性NSIP的患者可能随着时间的推
·1096·现代医学（ModernMedicalJournal）2020年8月，48（8）移发展为ＲA。ＲA-NSIP的临床过程是异质的，一些患者保持相对稳定，而另一些少数患者则是快速恶化。另外，较不常见的ＲA-ILD分型包括机化性肺炎（or-ganizingpneumonia，OP）、淋巴细胞间质性肺炎（lym-phocyticinterstitialpneumonia，LIP）、弥漫性肺泡损伤（diffusealveolardamage，DAD）和脱屑性间质性肺炎（desquamativeinterstitialpneumonia，DIP）。5成像放射学检查对于ＲA患者的ILD是不敏感和不精确的。在一项对无症状早期疾病患者的前瞻性研究中，胸片显示ILD的特征为6%，而HＲCT为33%［8］。胸片可显示双侧磨玻璃影、网状和结节变化及蜂窝状。在疾病晚期，中央肺动脉扩大和周围血管改变可能提示PH。ILD在HＲCT上异常多见于男性、严重关节变形和高滴度ＲF患者。在一项84例长期ＲA患者的研究中，无症状患者HＲCT异常多达29%（11/38），而有症状患者为69%（27/39）［14］。可以观察到的实质变化包括磨玻璃影、支气管扩张或细支气管扩张、线状影和蜂窝状。网状改变、牵拉性支气管扩张或细支气管扩张和蜂窝状与UIP一致，大面积的磨玻璃样改变提示NSIP、急性间质性肺炎或DIP；胸膜下实变提示OP。在一项针对ＲA相关肺病患者的大型研究中，HＲCT确定了四种主要疾病，即UIP（37%）、NSIP（30%）、闭塞性细支气管炎（17%）和OP（8%），结果显示，接受肺活检患者CT结果与大多数病例的病理结果相关［15］。最近的一项研究表明，在ＲA-ILD患者中，以HＲCT上基底、胸膜下网状影、牵拉性支气管扩张和蜂窝状为特征的UIP对组织病理学确定的UIP具有96%的特异性和45%的敏感性，表明放射学ＲA-UIP显示的特征也可模拟其他疾病，如NSIP［16］。这一点发现很重要，因为ＲA-ILD患者很少接受肺活检。CT上的弥散磨玻璃影可能与DIP难以区分，特别是在吸烟的ＲA患者中。然而，DIP的诊断需要组织学确诊。相反，ＲA-ILD患者DIP的特征通常与NSIP和UIP的特征重叠。同样，虽然LIP可能存在于ＲA患者组织学标本中，但它的磨玻璃影、网状结构与肺囊肿的CT特征在ＲA-ILD患者中并不常见。当评估新发病或已确诊的ＲA-ILD患者时，可以在成像中看到几种非ILD的肺部特征。气道受累包括滤泡性细支气管炎、支气管扩张和闭塞性细支气管炎。毛滤泡性细支气管炎的特征是HＲCT为直径1～12mm的小叶中心结节，与支气管周围结节和磨玻璃影不一致，而闭塞性细支气管炎的CT表现通常是CT扫描呼气时相空气滞留的马赛克衰减型。轻度支气管扩张和壁增厚是常见的伴随特征。类风湿结节通常与皮下结节并存，并且可能会增长和消退。它们可以是单个的或多个的，从几毫米到几厘米不等，边界清楚且具有空化倾向。胸膜下类风湿结节可能引起支气管胸膜瘘或气胸。类风湿性结节应在临床和放射学上密切监测，以与肺肿瘤、肺淋巴瘤或淀粉样变性相区别。6肺功能检查肺功能检查对于ＲA-ILD患者来说可能是限制性通气障碍。即使是没有症状，肺一氧化碳弥散量（dif-fusingcapacityofthelungforcarbonmonoxide，DLCO）也会降低。有一项研究显示，33%早期ＲA患者DLCO＜80%，而只有14%患者有症状［8］。DLCO对预测ILD的存在具有高敏感性，而肺容量可能比DLCO更有用于评估疾病程度。与IPF类似，临床相关的随时间变化包括6～12个月内用力肺活量（FVC）降低≥10%或DLCO降低≥15%［17］。7支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗（bronchoalveolarlavage，BAL）在ＲA-ILD患者中经常是异常的，但又是非特异性的。中性粒细胞计数在UIP是增加的，而淋巴细胞计数在NSIP和OP是增加的。BAL淋巴细胞增多在非ILD的ＲA患者中也是常见的。然而，BAL细胞成分异常对疾病预后或疗效反应无用，因此，BAL在ＲA-ILD患者的诊断检查中不常规进行。但对ＲA患者急性疾病或恶化的呼吸道症状和放射学异常的患者，BAL可用于排除ＲA-ILD、恶性肿瘤或感染以外的ILD。8病理ＲA可能与多种胸膜和肺部病变有关，包括ILD、胸膜炎、细支气管炎、血管异常和类风湿结节。然而，除类风湿结节外，ＲA患者的组织学病变很少是独特的，虽然大多数显示与其他实体（如UIP、IPF）的特征相重叠。据报道，在尸检研究中，多达70%的ＲA患者胸膜受累［18］，然而，大多数病例无症状且无临床相关性。通常，胸腔积液具有无菌性，低pH（＜7．3）、低葡萄糖（＜60mg·dL－1）和高乳酸脱氢酶（＞700IU·L－1）。慢性胸膜炎的特征是纤维结缔组织和慢性淋巴细胞、浆细胞浸润的脏层胸膜增厚。在类风湿胸膜炎的早期，常见嗜中性白细胞渗出的纤维蛋白沉积，晚期以垂直于胸膜表面的成纤维细胞和细长组织细胞的间皮增生的慢性炎症浸润为特征。细胞间质性肺炎伴
常文静，等．类风湿关节炎相关间质性肺病的研究进展淋巴组织聚集，而滤泡性支气管炎、细支气管炎是由支气管周围、细支气管周围淋巴滤泡和继发性生发中心组成。ＲA因一系列ILD表型而复杂，UIP比NSIP更常见。UIP的特征是蜂窝变化的斑片异质纤维化和活跃的成纤维细胞灶，可在28%～61%的ＲA-ILD患者中看到［16，19］。与IPF相比，ＲA-UIP的特点是并发慢性胸膜炎、间质慢性浸润的滤泡性细支气管炎或细胞性细支气管炎。此外，与IPF患者相比，ＲA-UIP患者肺活检组织CD4+淋巴细胞增加。ＲA-ILD患者通常不需要进行有创肺活检，除非CTD的诊断不清或未确定，如当ILD发生在ＲA关节表现之前。细支气管慢性炎症浸润、小叶间淋巴组织增生、细胞间质性肺炎、DIP和闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎，是ＲA-ILD的其他组织学表现。ＲA患者的肺部异常也可能继发于药物毒性（如甲氨蝶呤）或叠加的机会性感染。因此，病理科医师应该熟悉治疗ＲA的免疫抑制药物可能导致的药物性肺损伤，因为几乎所有用于治疗ＲA的药物均可引起肺毒性，其类型与ＲA-ILD中观察到的类型相同，如有或无肉芽肿的细胞NSIP（甲氨蝶呤），OP和细胞间质性肺炎（利妥昔单抗）和弥漫性肺泡损伤（来氟米特）。有一小部分ＲA患者患有类风湿结节，可能是单发或多发，通常位于小叶间隔或胸膜表面。ＲA-ILD患者也应考虑可能危及生命的感染的发生。对疑似病例检查BAL或肺组织时应进行特殊染色，如methenamine银染、PAS和Ziehl-Neelsen。9管理ＲA-ILD的最佳治疗尚未确定，且数据主要来源于其他CTD-ILD，尤其是SSc相关的ILD。因此，应特别注意疾病严重程度的评估、表现（急性、亚急性和慢性）以及每个人治疗的风险和益处。一般而言，治疗应考虑临床、功能或放射学恶化以及UIP以外的组织病理学类型（如NSIP、OP和LIP）的患者。然而，一项回顾性研究显示，84例ＲA-UIP患者中29例因肺功能不良或ILD进展而接受治疗，单独使用皮质类固醇或联合免疫抑制剂可改善或稳定50%的患者［20］。这与IPF相反，其皮质类固醇和免疫抑制治疗是禁忌的。皮质类固醇是临床治疗的基石，通常以口服泼尼松（每日剂量为0．5mg·kg－1）开始，根据临床疗效数周至数月内逐渐减量。免疫抑制剂，如霉酚酸酯（myco-phenolatemofetil，MMF）或硫唑嘌呤可能用于对皮质类固醇无反应或难以忍受其副作用的患者，但这些证据仅限于病例研究。而ＲA-ILD患者通常会因肺毒性避·1097·免使用甲氨蝶呤。MMF的安全性和有效性已在一项CTD-ILD患者（n=125）的研究中得到证实，其中包含18例ＲA-ILD，MMF治疗的中位数为897天。总体而言，该药物耐受性良好，不良事件的中止率低于10%［21］。此外，MMF能改善无UIP亚组患者FVC和DLCO预测值的百分比，且在UIP患者中这些相同参数也具有稳定性。ＲA-ILD患者FVC预测值的百分比在MMF治疗开始之前呈下降趋势，在MMF治疗之后呈上升趋势。一项观察性研究显示，利妥昔单抗治疗700例ＲA患者，其中包括56例ＲA-ILD患者，大多数患者在长期随访期间经治疗后病情稳定或改善［22］。值得注意的是，恶化或死亡的患者在利妥昔单抗治疗前ILD最严重。对严重和进展性ＲA-ILD来说，肺移植是合理的选择。尽管肺外疾病表现可能使移植复杂化，但长期ＲA治疗的副作用可能是禁忌症，例如骨质疏松症。然而，在对接受肺移植的ＲA-ILD患者（n=10）进行回顾性研究时发现，其1年生存率与IPF肺移植受者相当（分别为67%和69%）［23］。10治疗类风湿关节炎药物的肺毒性用于治疗ＲA的几种药物可能诱发肺毒性。甲氨蝶呤是治疗ＲA关节表现的常用有效药物。一项随机对照试验的荟萃分析报道，甲氨蝶呤使ＲA患者的肺部并发症风险增加［24］。另一项研究表明，甲氨蝶呤可能是临床前ILD进展的危险因素［4］。然而，一项大型前瞻性研究显示，223例患者，其中包含154例ＲA患者服用低剂量甲氨蝶呤，只有约1%患者患有肺炎，这表明这种并发症并不像以前认为的那样常见［25］。同样，对甲氨蝶呤单药治疗的21项前瞻性研究进行系统的文献检索发现，3463例接受低剂量甲氨蝶呤的患者仅有15例患有肺炎，最长治疗可达36．5个月［26］。相反，甲氨蝶呤能增加既往有ILD患者肺毒性的风险，因此，应该在这种情况下避免使用［27］。有关肿瘤坏死因子抑制剂（tumournecrosisfactorinhibitors，TNFi）和利妥昔单抗也存在争议，有研究显示ILD改善，而另一报道ILD恶化或进展［28-29］。然而，最近的综述和荟萃分析表明，TNFi导致的严重呼吸道不良事件可能被高估了［30］。必须仔细权衡这些药物的风险和益处，但对于广泛或进展性肺病的患者来说，潜在的益处往往大于药物毒性的风险。11ＲA-ILD和感染风险由于肺部疾病、免疫抑制治疗和免疫系统异常，
·1098·现代医学（ModernMedicalJournal）2020年8月，48（8）ＲA-ILD患者发生严重感染的风险增加了。有研究报道，随着免疫抑制剂剂量的增加，感染的风险也相应增加［31］。另有研究显示，在ILD诊断后的第一年和OP（与UIP和NSIP相比）患者每日强的松剂量＞10mg/天，需要抗生素或住院的患者严重感染的风险增加。感染率为7．4/100人/年，肺炎、败血症和机会性感染是最常见的感染类型。值得注意的是，21%（15/72）的死归因于感染［32］。12预测ILD是导致ＲA患者死亡的主要原因之一，仅次于心脏病。有研究报道，肺纤维化是ＲA患者主要的死因，死亡率为3．9%（18/459），且在另17例（3．7%）死亡患者中是起促进作用或合并症［33］。此外，ILD相关的PH可能是导致ＲA患者心血管死亡的高发病率。虽然认为PH通常发生在老年和疾病持续时间较长的患者，但PH通常发生在ＲA-ILD背景下。ＲA-ILD有几个死亡预测因子。年龄、男性、通过DLCO和FVC评估的疾病严重程度、HＲCT上的纤维化程度、UIP分型、AE和ＲA疾病活动是ＲA-ILD预后不良的重要预测因子。与无ＲA女性相比，血清阳性ＲA女性因患呼吸道疾病（慢性阻塞性肺病、哮喘、胸膜炎、肺脓肿、支气管扩张和肺纤维化）导致的死亡风险增加了近3倍［34］。13IPF特异性抗纤维化药物ＲA-ILD，特别是ＲA-UIP，与IPF具有许多表型特征，因此，它们在生物学和治疗上可能一样。然而，虽然ＲA-ILD的治疗通常由抗炎或免疫抑制剂组成，但在IPF中免疫抑制硫唑嘌呤、泼尼松和N-乙酰半胱氨酸的联合治疗与全因死亡率、住院率和严重不良事件相关。由于大部分ＲA-ILD的患者是UIP，所以他们可能不会受益于免疫抑制治疗。吡非尼酮是一种具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用的化合物。nintedanib是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于治疗IPF。鉴于与IPF的机制相似，ＲA-UIP患者可能从抗纤维化治疗中获益，因此，目前研究正在评估抗纤维化药物在ＲA-ILD中的安全性、耐受性和疗效。尽管有其合理性，但没有关于ＲA-ILD抗纤维化治疗的公开数据。有学者担心吡非尼酮可能会增加关节炎症，尽管关节疼痛在IPF患者的吡非尼酮临床试验中是一种罕见的不良事件。14小结ILD是ＲA的常见并发症，并且与发病率和死亡率增加有关。尽管在该领域进行了广泛的研究，但在以下方面仍存在着以下差距：（1）ＲA患者亚临床ILD的鉴定、临床意义和管理方面；（2）ＲA-ILD的评估、分期和监测；（3）确定疾病进展和死亡风险较高的患者；（4）进展性疾病的管理；（5）抗纤维化治疗在ＲA-UIP中潜在的效用；（6）ＲA-ILD中IPF的发病机制，例如端粒生物学和遗传的改变在其机制中的作用。这还需要专家们做很大努力来解决这些问题。［参考文献］1］TUＲESSONCO，FALLONWM，CＲOWSONCS，etal．Extra-articulardiseasemanifestationsinrheumatoidarthritis：inci-dencetrendsandriskfactorsover46years［J］．AnnＲheumDis，2003，62（8）：722-727．2］COＲTETB，PEＲEZT，ＲOUXN，etal．Pulmonaryfunctiontestsandhighresolutioncomputedtomographyofthelungsinpatientswithrheumatoidarthritis［J］．AnnＲheumDis，1997，56（10）：596-600．3］OLSONAL，SWIGＲISJJ，SPＲUNGEＲDB，etal．Ｒheuma-toidarthritis-interstitiallungdisease-associatedmortality［J］．AmJＲespirCritCareMed，2011，183（3）：372-378．4］GOCHUICOBＲ，AVILANA，CHOWCK，etal．Progressivepreclinicalinterstitiallungdiseaseinrheumatoidarthritis［J］．ArchInternMed，2008，168（2）：159-166．5］NOＲTONS，KODUＲIG，NIKIPHOＲOUE，etal．Astudyofbaselineprevalenceandcumulativeincidenceofcomorbidityandextra-articularmanifestationsinＲAandtheirimpactonoutcome［J］．Ｒheumatology（Oxford），2013，52（1）：99-110．6］CAＲMONAL，GONZALEZ-ALVAＲOI，BALSAA，etal．Ｒheumatoidarthritisinspain：occurrenceofextra-articularmanifestationsandestimatesofdiseaseseverity［J］．AnnＲheumDis，2003，62（9）：897-900．7］MOＲIS，CHOI，KOGAY，etal．Comparisonofpulmonaryab-normalitiesonhigh-resolutioncomputedtomographyinpatientswithearlyversuslongstandingrheumatoidarthritis［J］．JＲheumatol，2008，35（8）：1513-1521．8］GABBAYE，TAＲALAＲ，WILLＲ，etal．Interstitiallungdis-easeinrecentonsetrheumatoidarthritis［J］．AmJＲespirCritCareMed，1997，156（2）：528-535．9］MYASOEDOVAE，CＲOWSONCS，TUＲESSONC，etal．Inci-denceofextraarticularrheumatoidarthritisinolmstedcounty，minnesota，in1995-2007versus1985-1994：apopulation-basedstudy［J］．JＲheumatol，2011，38（6）：983-989．10］KODUＲIG，NOＲTONS，YOUNGA，etal．Interstitiallungdiseasehasapoorprognosisinrheumatoidarthritis：resultsfromaninceptioncohort［J］．Ｒheumatology（Oxford），2010，49（8）：1483-1489．［［［［［［［［［［
常文静，等．类风湿关节炎相关间质性肺病的研究进展［11］ＲAJASEKAＲANBA，SHOVLIND，LOＲDP，etal．Intersti-tiallungdiseaseinpatientswithrheumatoidarthritis：acom-parisonwithcryptogenicfibrosingalveolitis［J］．Ｒheumatolo-gy（Oxford），2001，40（9）：1022-1025．［12］ZAMOＲA-LEGOFFJA，KＲAUSEML，CＲOWSONCS，etal．Patternsofinterstitiallungdiseaseandmortalityinrheu-matoidarthritis［J］．Ｒheumatology（Oxford），2017，56（3）：344-350．［13］HOZUMIH，NAKAMUＲAY，JOHKOHT，etal．Acuteexac-erbationinrheumatoidarthritis-associatedinterstitiallungdisease：aretrospectivecasecontrolstudy［J］．BMJOpen，2013，3（9）：e003132．［14］ＲEMY-JAＲDINM，ＲEMYJ，COＲTETB，etal．Lungchangesinrheumatoidarthritis：CTfindings［J］．Ｒadiology1994，193（2）：375-382．［15］TANAKAN，KIMJS，NEWELLJD，etal．Ｒheumatoidar-thritis-relatedlungdiseases：CTfindings［J］．Ｒadiology，2004，232（1）：81-91．［16］ASSAYAGD，ELICKEＲBM，UＲBANIATH，etal．Ｒheu-matoidarthritis-associatedinterstitiallungdisease：radiologicidentificationofusualinterstitialpneumoniapattern［J］．Ｒa-diology，2014，270（2）：583-588．［17］BＲADLEYB，BＲANLEYHM，EGANJJ，etal．Interstitiallungdiseaseguideline：thebritishthoracicsocietyincollabo-rationwiththethoracicsocietyofaustraliaandnewzealandandtheirishthoracicsociety［J］．Thorax，2008，63Suppl5：v1-v58．［18］COＲCOＲANJP，AHMADM，MUKHEＲJEEＲ，etal．Pleuro-pulmonarycomplicationsofrheumatoidarthritis［J］．ＲespirCare，2014，59（4）：e55-e59．［19］LAMBLINC，BEＲGOINC，SAELENST，etal．Interstitiallungdiseasesincollagenvasculardiseases［J］．EurＲespirJSuppl，2001，32：S69-80．［20］SONGJW，LEEHK，LEECK，etal．Clinicalcourseandoutcomeofrheumatoidarthritis-relatedusualinterstitialpneumonia［J］．SarcoidosisVascDiffuseLungDis，2013，30（2）：103-112．［21］FISCHEＲA，BＲOWNKK，DUBOISＲM，etal．Mycopheno-latemofetilimproveslungfunctioninconnectivetissuedis-ease-associatedinterstitiallungdisease［J］．JＲheumatol，2013，40（5）：640-646．［22］MDYUSMY，KABIAA，DAＲBYM，etal．Effectofritux-imabontheprogressionofrheumatoidarthritis-relatedinter-stitiallungdisease：10years＇experienceatasinglecentre［J］．Ｒheumatology（Oxford），2017，56（8）：1348-1357．·1099·［23］YAZDANIA，SINGEＲLG，STＲANDV，etal．Survivalandqualityoflifeinrheumatoidarthritis-associatedinterstitiallungdiseaseafterlungtransplantation［J］．JHeartLungTransplant，2014，33（5）：514-520．［24］CONWAYＲ，LOWC，COUGHLANＲJ，etal．Methotrexateandlungdiseaseinrheumatoidarthritis：ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials［J］．ArthritisＲheumatol，2014，66（4）：803-812．［25］SATHIN，CHIKUＲAB，KAUSHIKVV，etal．Howcommonismethotrexatepneumonitis？Alargeprospectivestudyinves-tigates［J］．ClinＲheumatol，2012，31（1）：79-83．［26］SALLIOTC，vanderHEIJDED．Long-termsafetyofmetho-trexatemonotherapyinpatientswithrheumatoidarthritis：asystematicliteratureresearch［J］．AnnＲheumDis，2009，68（7）：1100-1104．［27］ＲOUBILLEC，HAＲAOUIB．Interstitiallungdiseasesin-ducedorexacerbatedbyDMAＲDSandbiologicagentsinrheumatoidarthritis：asystematicliteraturereview［J］．SeminArthritisＲheum，2014，43（5）：613-626．［28］KEIＲGJ，MAHEＲTM，MINGD，etal．Ｒituximabinse-vere，treatment-refractoryinterstitiallungdisease［J］．Ｒespi-rology，2014，19（3）：353-359．［29］PEＲEZ-ALVAＲEZＲ，PEＲEZ-de-LISM，DIAZ-LAGAＲESC，etal．Interstitiallungdiseaseinducedorexacerbatedbytnf-targetedtherapies：analysisof122cases［J］．SeminAr-thritisＲheum，2011，41（2）：256-264．［30］JANIM，HIＲANIN，MATTESONEL，etal．Thesafetyofbi-ologictherapiesinＲA-associatedinterstitiallungdisease［J］．NatＲevＲheumatol，2014，10（5）：284-294．［31］SINGHJA，CAMEＲONC，NOOＲBALOOCHIS，etal．Ｒiskofseriousinfectioninbiologicaltreatmentofpatientswithrheumatoidarthritis：asystematicreviewandmeta-analysis［J］．Lancet，2015，386（9990）：258-265．［32］ZAMOＲA-LEGOFFJA，KＲAUSEML，CＲOWSONCS，etal．Ｒiskofseriousinfectioninpatientswithrheumatoidar-thritis-associatedinterstitiallungdisease［J］．ClinＲheuma-tol，2016，35（10）：2585-2589．［33］YOUNGA，KODUＲIG，BATLEYM，etal．Mortalityinrheu-matoidarthritis．Increasedintheearlycourseofdisease，inischaemicheartdiseaseandinpulmonaryfibrosis［J］．Ｒheu-matology（Oxford），2007，46（2）：350-357．［34］SPAＲKSJA，CHANGSC，LIAOKP，etal．Ｒheumatoidar-thritisandmortalityamongwomenduring36yearsofpro-spectivefollow-up：resultsfromthenurses＇healthstudy［J］．ArthritisCareＲes（Hoboken），2016，68（6）：753-762．