2024年3月17日发(作者：勾芙蓉)
β-环糊精包合物的制备及对苯佐卡因水解速度的影响
焦姣;王高峰;张稳婵;鱼银虎;任琰晨;王鑫
【摘 要】通过优化β-环糊精-苯佐卡因包合物(β-CD-benzocaine,β-CD-ben)的制
备条件,研究其对苯佐卡因水解速度的影响.具体以β-环糊精、苯佐卡因为原料,水
溶液搅拌法为制备方法,在不同投料比(苯佐卡因:β-CD分别为1∶0.5、1∶1、1∶2
和1∶3)、搅拌时间(3h、5h和8h)、包合温度(40℃、55℃和80℃)、干燥后产物
洗涤剂(甲醇、乙醇和异丙醇)的条件下,优化包合物的最佳制备条件,即投料比,苯佐
卡因:β-CD=1∶1,搅拌时间5h,包合温度55℃,干燥后产物洗涤剂选择异丙醇.通过
形态表观、电镜分析及X-射线衍射分析对包合物进行表征,并考察5×10-6g/mL
的苯佐卡因溶液和β-CD-ben包合物溶液在碱性条件下的水解速度.结果表明:优化
条件下制备的β-CD-ben包合物在一定程度上降低了苯佐卡因的水解程度.该研究
结果对β-CD-ben包合物制备中的影响因素进行了补充,为增加不稳定药物稳定性
提供了一定借鉴.
【期刊名称】《贵州师范大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2019(037)001
【总页数】7页(P30-36)
【关键词】β-环糊精;苯佐卡因;包合物;水解速度
【作 者】焦姣;王高峰;张稳婵;鱼银虎;任琰晨;王鑫
【作者单位】运城学院 应用化学系,山西运城044000;运城学院 应用化学系,山西
运城044000;运城学院 应用化学系,山西运城044000;运城学院 应用化学系,山西
运城044000;运城学院 应用化学系,山西运城044000;运城学院 应用化学系,山西
运城044000
【正文语种】中 文
【中图分类】R94
0 引言
近些年，随着技术的不断发展，越来越多的材料应用于药品及食品工业，β-环糊
精(β-Cyclodextrin，β-CD)便是其中之一。β-CD是由环糊精水解环合而成的3种
产物中的其中一种，其在水中的溶解度较小但易形成稳定的水合物，且易从水中析
出晶体，因而常用作医药辅料、食品添加剂等。β-CD呈圆筒状结构(如图1所示)，
结构显示其两端和外表面为亲水性，圆筒内部为疏水性。因此我们可以借助范德华
力将一些大小和形状合适的物质(如卤素、挥发油等)包含于圆筒状结构中，形成超
微囊状包合物，外层的大分子β-CD称为“主分子”，被包合于主分子之内的小分
子物质称为“客分子”。
β-CD是近年来发展起来的一种新型辅料，因其具有改良某些物质本身的物理化学
性质而在很多领域中已得到广泛应用，尤其是药学领域。β-CD可增加一些药物的
溶解度，有研究发现将薄荷油[1] 、桉叶油[2] 制成β-CD包合物后，其溶解度可
增加约30倍；对于一些不稳定的药物，使用环糊精包合技术可增加药物的稳定性，
特别是一些易氧化、水解、挥发的药物[3] 形成包合物后，药物分子得到了保护；
环糊精包合物还可使液体药物粉末化，便于加工成其他剂型，如红花油、牡荆油
β-CD包合物[4] 均呈粉末状：环糊精所制备的包合物还能减少药物的刺激性，降
低毒副作用，如5-氟尿嘧啶与β-CD包合物；当使用β-CD包合大蒜油时，可掩
盖大蒜的臭味[5] ；某些环糊精包合物还可调节药物的释药速度，提高生物利用度。
苯佐卡因(Benzocaine)是一种传统的局部麻醉药物，常用于创面、溃疡面及痔疮
的镇痛。但由于其水中溶解度低、且碱性条件下易氧化而导致病人吸收差起效慢
[6] ，限制了苯佐卡因的临床应用。苯佐卡因为一小分子药物，且分子中含有氨基，
因此，考虑将苯佐卡因与β-CD制备成包合物，目的在于提高其溶解度、降低其水
解速度。在包合物的制备过程中，许多因素会造成影响，如物料比、搅拌时间、包
合温度、洗涤溶剂等。针对此问题，高永良等[7] 进行了先前的研究，证明了β-
CD-ben的可行性。到目前为止，还没有报道此包合物制备过程中多种影响因素的
研究，对制备条件也未进行优化分析。因此，通过优化β-CD-ben包合物的制备
条件，并对此包合物进行表征确定其最终形态，同时研究了其相对于苯佐卡因溶液
的水解速度，为β-CD一类的包合物制备提供一个新思路。
图1 β-环糊精的结构图Fig.1 The structure of β-CD
1 实验部分
1.1 仪器
BS124s电子分析天平(德国，Sartorius)，电热恒温干燥箱(上海一恒科学仪器有限
公司)，FD-3/4型冷冻干燥机(山东电信七厂)，DF-101S磁力搅拌器(巩义市英峪
予华仪器厂)，85-2数显恒温力搅拌器(山东电信七厂)，Y-2000 X-射线衍射仪(丹
东奥龙射线仪器有限公司)，Cary5000紫外-可见-近红外分光光度计(德国布鲁克
公司)，Invia型显微共焦拉曼光谱仪(英国雷尼绍公司)，S-4800型扫描电镜显微
镜(日本日立公司)，KQ5200B型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)。
1.2 试剂与药品
β-环糊精(β-CD，BR，天津市大茂化学试剂厂)、苯佐卡因(Benzocaine，高纯级，
天津市大茂化学试剂厂)、无水乙醇(分析纯，洛阳昊华化学试剂有限公司)、异丙
醇(分析纯，洛阳昊华化学试剂有限公司)、氢氧化钠(分析纯，天津市瑞金特化学
品有限公司)、浓盐酸(分析纯，洛阳昊华化学试剂有限公司)。
1.3 实验方法
通过水溶液搅拌法[8-9] 制备β-CD-ben，具体过程为：β-CD置于西林瓶中，恒
温水浴中加5.0 mL水使之溶解，苯佐卡因以3 mL无水乙醇溶解，并将其逐滴加
入西林瓶中，1 h后停止加热，使用恒温磁力搅拌装置继续搅拌一定时间，搅拌停
止后静置，抽滤，将所得产物放置于恒温干燥箱中干燥，洗涤剂洗脱，即得包合物。
上述方法制得的包合物，准确称量，记为m1，投入的β-CD初始量记为m0，按
以下公式计算产率：m1/m0×100%。上述方法搅拌停止后的溶液，精密移取0.1
mL两份，一份溶液加入1.0 mL 0.1 mol/L HCL溶液，再加入1.0 mL乙醇并定
容至10 mL，摇匀后于293.5 nm波长下测定吸光度值，记为Atot；另一份溶液
静置后抽滤，得的包合物以0.1 mL的蒸馏水溶解，加入1.0 mL 0.1 mol/L HCL
溶液，再加入1.0 mL乙醇并定容至10 mL，摇匀后于293.5 nm波长下测定吸光
度值，记为Aβ-CD-ben，按以下公式计算包合率：(Aβ-CD-ben/Atot)×100%。
2 结果与讨论
2.1 β-CD-ben制备条件的选择
2.1.1 苯佐卡因与β-CD投料比的选择
形成包合物的主体和客体分子不是化学键结合，而是由范德华力、氢键的作用下形
成的，故其包合作用力是通过物理作用结合而成。本文制备的β-CD-ben，是客体
分子苯佐卡因进入主体分子环糊精的孔洞内[10] 。而主客体分子的浓度，即二者
之间的投料比会直接影响客体分子进入环糊精空腔内的效果。考察苯佐卡因∶β-
CD 4种投料比，摩尔比分别为1∶0.5、1∶1、1∶2和1∶3进行一系列实验。
称取处方量(如表1所示投料量值)的β-CD于5.0 mL的水中使之溶解，苯佐卡因
溶解于3 mL无水乙醇中，并将其逐滴加入β-CD中，两者混合均匀后于55 ℃加
热1 h，使用恒温磁力搅拌装置连续搅拌5 h，取出，静置，抽滤，放置于恒温干
燥箱中干燥，异丙醇洗脱，得到包合物，用紫外可见分光光度计测其产率和包合率。
不同投料比的结果如表1所示。
表1 苯佐卡因与β-CD不同投料比结果Tab.1 The different weight ratio of
benzocaine and β-CD投料比投料量(g)Benβ-CD产率(%)包合率(%)1∶050.581
81.992 220.221.221∶10.580 33.978 445.947.791∶20.579 97.001
240.526.081∶30.582 911.912 524.201.82
由表1的结果可知，当投料比为1∶1时，包合物的产率和包合率分别达到45.94%
和7.79%，是此条件下的最高值，包合效果也最好。
2.1.2 β-CD-ben包合温度的选择
环糊精在25 ℃下的溶解度为1.8 g/100mL，在40 ℃下的溶解度为3.7 g/100mL，
在60 ℃下的溶解度为8.0 g/100mL，在80 ℃下的溶解度为18.3 g/100mL[11] 。
所以推测环糊精的溶解度较大时，可能利于药品的包合。故对于包合温度进行考察，
此处选择3个参考水平，分别为40 ℃、55 ℃、80 ℃。以苯佐卡因、β-CD投料
比1∶1称取原料，β-CD于5.0 mL的水中使之溶解，苯佐卡因溶解于3 mL无水
乙醇中，并将其逐滴加入β-CD中，两者混合均匀后于不同温度下加热1 h，使用
恒温磁力搅拌装置连续搅拌5 h，取出，静置，抽滤，放置于恒温干燥箱中干燥，
异丙醇洗脱，得到包合物，用紫外可见分光光度计测其产率和包合率。结果如表2
所示。
表2 不同温度下包合物产率、包合率结果Tab.2 The productivity and inclusion
rate of β-CD-ben in different temperature温度(℃)投料量(g)Benβ-CD产率(%)
包合率(%)400.577 67.031 713.855.42550.579 97.001 240.526.08800.580
86.985 786.793.42
从表2的结果可以观察到，不同包合温度下，随温度升高，产率逐渐增加，依次
为13.85%、40.52%和86.79%，但包合率并不是增加趋势，80 ℃下，产率虽然
很高，但是包合率明显低于55 ℃下的6.08%包合率，所以我们选择55 ℃作为试
验最佳包合温度。
2.1.3 β-CD-ben包合过程中搅拌时间的选择
包合的过程需要一定的时间，不同搅拌时间会对包合物的产率和含药量造成一定影
响。因此在其它条件相同的情况下，分别制备3组β-环糊精-苯佐卡因，搅拌时间
分别设置为3 h、5 h和8 h，测定不同搅拌时间下包合物的产率和包合率。
表3 不同搅拌时间下包合物产率、包合率结果Tab.3 The productivity and
inclusion rate of β-CD-ben in different mixing time搅拌时间(h)投料量
(g)Benβ-CD产率(%)包合率(%)30.580 87.012 359.193.8150.579 97.001
240.526.0880.585 86.989 137.184.42
由表3可知，在搅拌3 h的情况下，β-CD-ben包合物的产率虽然很高，但是包
合率明显低于搅拌5 h的包合率。而对于搅拌8 h的情况，产率明显低于搅拌5 h
的产率。综合以上结果，搅拌时间5 h为最优。
2.1.4 干燥后产物洗涤溶剂的选择
经过干燥后的产物，不仅包含有包合物，同时还有苯佐卡因和β-环糊精等原料，
因此，需采用有机溶剂将杂质洗涤除去，提高目标产物包合物的纯净度。固定其它
条件不变，分别用乙醇、异丙醇、甲醇洗涤干燥后的产物。结果如表4所示。
表4 不同洗涤溶剂下包合物产率、包合率结果Tab.4 The productivity and
inclusion rate of β-CD-ben in different cleaning solvent洗涤溶剂产率(%)包
合率(%)甲醇75.125.13乙醇66.784.62异丙醇70.596.08
由上表4可知，乙醇作为洗涤溶剂时，产率和包合率均较低；异丙醇作为洗涤溶
剂时，得到产物的产率与甲醇洗涤剂得到的结果相差不大，但较包合率而言，前者
的结果要高。因此，在此条件下我们最终采用异丙醇作为最优洗涤溶剂。
2.2 β-CD-ben的表征
经过上述实验条件的优化，最终选择苯佐卡因/β-CD投料比为1∶1，55 ℃下加热
1 h，连续搅拌5 h，以异丙醇洗脱剂制备包合物β-CD-ben，通过观察外观、扫
描电子显微镜和X射线衍射分析对其进行鉴别和表征。
2.2.1 形态表观
仔细观察制得的包合物，既不同于苯佐卡因呈现的较粗白色晶体状粉末，又不同于
β-环糊精细腻的白色结晶状粉末，是介于两者之间的白色，较为细腻，晶状的粉
末，无嗅无味，结果如图2所示。
图2 苯佐卡因-β-环糊精包合物Fig.2 The appearance of β-CD-ben
2.2.2 电镜分析
把苯佐卡因、β-环糊精、两者物理混合物(1∶1)以及制备的包合物β-CD-ben，通
过电子显微镜分别观察它们的形态结构，结果如图3所示。
从图3中可以清晰地看到，苯佐卡因和环糊精的结构互不相同，二者混合物也不
具备规则的结构，但是β-CD-ben包合物呈现出很明显的层状堆积结构，且堆积
密集，这说明制得的包合物包合效果较好。
2.2.3 X-射线衍射分析
将制备得到的样品，取少量压片，设置衍射系统，采集数据。比较苯佐卡因、β-
环糊精及二者物理混合物(1∶1)以及β-CD-ben包合物的数据和谱图，结果如图4
所示。
图3 苯佐卡因、β-环糊精及二者物理混合物(1∶1)和β-CD-ben包合物的电镜图
Fig.3 The electron micrographs of benzocaine, β-CD, physical mixture (1∶1)
and β-CD-benz.(a) benzocaine; (b) β-CD; (c) physical mixture (1∶1); (d) β-
CD-ben
图4 苯佐卡因、β-环糊精、二者物理混合物(1∶1)和β-CD-ben包合物的X-射线
衍射图Fig.4 The X-ray diffraction pattern of benzocaine,β-CD,physical
mixture (1∶1) and β-CD-ben. 1 for benzocaine;2 for β-CD; 3 for physical
mixture (1∶1); 4 for β-CD-ben
从图4中可以看出，苯佐卡因和β-CD均具有较强的衍射峰，而二者的物理混合
所得到的XRD图恰为苯佐卡因和β-CD二者的特征衍射峰的叠加；比较β-CD-
ben包合物与二者物理混合物的XRD表征结果，说明β-CD-ben包合物是无定型
状态，没有强衍射峰，进一步验证通过试验过程，β-CD-ben包合物形成了新的物
相结构。
2.3 苯佐卡因标准曲线的绘制和β-CD-ben包合物水解速度的测定
2.3.1 苯佐卡因标准曲线的绘制
精密称取苯佐卡因0.5 g，溶于无水乙醇中，定容至100 mL容量瓶中，配成5
mg/mL的标准溶液，再分别量取标准溶液2.0 mL，4.0 mL，6.0 mL，8.0 mL，
10.0 mL于100 mL容量瓶中，加无水乙醇定容，摇匀，配得0.1 mg/mL，0.2
mg/mL，0.3 mg/mL，0.4 mg/mL，0.5 mg/mL的苯佐卡因标准溶液，在
293.5 nm处测定吸收值，绘制标准曲线[11] ，结果如图5所示。结果表明，在该
浓度范围内呈良好的线性关系，其线性方程为：Y=116.77X+0.178 7，R2=0.999
3。
图5 苯佐卡因的标准曲线Fig.5 The standard curve of benzocaine
2.3.2 苯佐卡因与包合物中苯佐卡因水解速度的比较
通常情况下，苯佐卡因水解产物为对氨基苯甲酸，但由于在自然条件下，其水溶液
的水解作用比较缓慢，故选用0.1 mol/L的NaOH溶液作为溶媒，促使苯佐卡因
加速水解。配制苯佐卡因5×10﹣6 g/mL的0.1 mol/L NaOH溶液，静置，使其
水解，取1次样/h，共取6次样，加入0.1 mL乙醇，于293.5 nm处测定相应的
吸收值。
称取和苯佐卡因等量的β-CD-ben包合物，配成β-CD-ben相当于5×10-6g/mL
的0.1 mol/L NaOH溶液，静置，使其水解，分别于1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、
6 h间隔1 h取样，并加入0.1 mL 0.1 mol/L HCL溶液，再加入0.1 mL乙醇，
测定吸收值。
图6 苯佐卡因和β-CD-ben包合物的水解速度曲线Fig.6 The hydrolysis rate
curve of benzocaine and β-CD-ben
由图6可知，苯佐卡因和β-CD-ben包合物二者曲线的水解趋势基本相同，水解
量从快速上升到趋于平缓，在1～4 h内水解较快，4～6 h内水解明显变慢。根据
斜率的不同，明显发现β-CD-ben包合物的水解速度慢于苯佐卡因，且水解量也
较少。
3 结果与讨论
1)β-CD将客体分子包入其空腔内，外部的水分子很难与客体分子的活性基团作用，
从而起到保护作用。即使外部条件(温度、pH、溶剂改变发生)改变，仍能保持药
物的稳定。根据上述机理，将苯佐卡因制备成苯佐卡因-β-环糊精包合物，从而对
苯佐卡因起着保护的作用。但该包合物的制备过程受多种因素限制，通过考察包合
物在制备过程中，主客分子比例即投料比、包合温度、搅拌时间和洗涤溶剂种类等
各种因素对包合物制备的影响，以求找到最优制备条件。结果显示，制备β-CD-
ben的最优条件为：投料比苯佐卡因∶β-CD=1∶1，搅拌时间5 h，包合温度
55 ℃，干燥后产物洗涤剂为异丙醇，在此实验条件下，可以获得较高的产率和包
合率。进一步对最优条件下制备的β-CD-ben进行外观、电镜、X-射线衍射分析，
均证实了此包合物形成了新的物相，且外观良好，易于储存、便于携带、产率和包
合率均较高的苯佐卡因-β-环糊精包合物。
2)结果显示，投料比苯佐卡因∶β-CD=1∶1时，包合效果较好，包合部位可能是
苯佐卡因中的苯环部分与β-环糊精内腔之间形成范德华作用力[12] 。而包合温度
的影响，随着温度的升高，产率呈现增大趋势，因为温度升高一定程度增加了苯佐
卡因和β-环糊精在水溶液中的溶解度，但对应包合物的包合率并未增加，可能是
因为温度升高，溶液中分子运动增强，易破坏β-环糊精腔内的范德华作用力而导
致β-CD-ben的包合率降低。此外，搅拌时间的因素影响，随着搅拌时间的延长，
包合物的产率有所增加，但包合率并没有相关性，推测搅拌时间的延长，利于苯佐
卡因通过范德华力作用于β-环糊精，同时也增加了此范德华力的解离，因此搅拌
时间存在一个最佳条件，使范德华力的形成速率大于其解离速率。洗脱剂的影响结
果说明，采用甲醇、乙醇和异丙醇分别得到的包合物的产率和包合率各不相同，此
结果可以从环糊精在不同溶剂中存在着不同的溶解度角度来解释[13-14] 。
3)苯佐卡因的结构中含有一个酯键，易于水解，通过将苯佐卡因制备成环糊精包合
物后，一定程度上可以降低苯佐卡因的水解速率，提高其稳定性。β-CD-ben包合
物中苯佐卡因的水解速度在给定的时间范围内相对于苯佐卡因水溶液而言，均有极
大程度的降低，有力的说明了β-CD-ben提高了苯佐卡因的稳定性，更有利于苯
佐卡因的储存和使用。综上，实验首先探究制备β-环糊精-苯佐卡因包合物的最优
条件，并通过不同技术手段表征加以确定，最后探究了环糊精包合物对苯佐卡因水
解速度的影响。此试验条件下得到的结论对其它药物β-环糊精包合物的制备提供
了一定的参考。
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2024年3月17日发(作者：勾芙蓉)
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【摘 要】通过优化β-环糊精-苯佐卡因包合物(β-CD-benzocaine,β-CD-ben)的制
备条件,研究其对苯佐卡因水解速度的影响.具体以β-环糊精、苯佐卡因为原料,水
溶液搅拌法为制备方法,在不同投料比(苯佐卡因:β-CD分别为1∶0.5、1∶1、1∶2
和1∶3)、搅拌时间(3h、5h和8h)、包合温度(40℃、55℃和80℃)、干燥后产物
洗涤剂(甲醇、乙醇和异丙醇)的条件下,优化包合物的最佳制备条件,即投料比,苯佐
卡因:β-CD=1∶1,搅拌时间5h,包合温度55℃,干燥后产物洗涤剂选择异丙醇.通过
形态表观、电镜分析及X-射线衍射分析对包合物进行表征,并考察5×10-6g/mL
的苯佐卡因溶液和β-CD-ben包合物溶液在碱性条件下的水解速度.结果表明:优化
条件下制备的β-CD-ben包合物在一定程度上降低了苯佐卡因的水解程度.该研究
结果对β-CD-ben包合物制备中的影响因素进行了补充,为增加不稳定药物稳定性
提供了一定借鉴.
【期刊名称】《贵州师范大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2019(037)001
【总页数】7页(P30-36)
【关键词】β-环糊精;苯佐卡因;包合物;水解速度
【作 者】焦姣;王高峰;张稳婵;鱼银虎;任琰晨;王鑫
【作者单位】运城学院 应用化学系,山西运城044000;运城学院 应用化学系,山西
运城044000;运城学院 应用化学系,山西运城044000;运城学院 应用化学系,山西
运城044000;运城学院 应用化学系,山西运城044000;运城学院 应用化学系,山西
运城044000
【正文语种】中 文
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0 引言
近些年，随着技术的不断发展，越来越多的材料应用于药品及食品工业，β-环糊
精(β-Cyclodextrin，β-CD)便是其中之一。β-CD是由环糊精水解环合而成的3种
产物中的其中一种，其在水中的溶解度较小但易形成稳定的水合物，且易从水中析
出晶体，因而常用作医药辅料、食品添加剂等。β-CD呈圆筒状结构(如图1所示)，
结构显示其两端和外表面为亲水性，圆筒内部为疏水性。因此我们可以借助范德华
力将一些大小和形状合适的物质(如卤素、挥发油等)包含于圆筒状结构中，形成超
微囊状包合物，外层的大分子β-CD称为“主分子”，被包合于主分子之内的小分
子物质称为“客分子”。
β-CD是近年来发展起来的一种新型辅料，因其具有改良某些物质本身的物理化学
性质而在很多领域中已得到广泛应用，尤其是药学领域。β-CD可增加一些药物的
溶解度，有研究发现将薄荷油[1] 、桉叶油[2] 制成β-CD包合物后，其溶解度可
增加约30倍；对于一些不稳定的药物，使用环糊精包合技术可增加药物的稳定性，
特别是一些易氧化、水解、挥发的药物[3] 形成包合物后，药物分子得到了保护；
环糊精包合物还可使液体药物粉末化，便于加工成其他剂型，如红花油、牡荆油
β-CD包合物[4] 均呈粉末状：环糊精所制备的包合物还能减少药物的刺激性，降
低毒副作用，如5-氟尿嘧啶与β-CD包合物；当使用β-CD包合大蒜油时，可掩
盖大蒜的臭味[5] ；某些环糊精包合物还可调节药物的释药速度，提高生物利用度。
苯佐卡因(Benzocaine)是一种传统的局部麻醉药物，常用于创面、溃疡面及痔疮
的镇痛。但由于其水中溶解度低、且碱性条件下易氧化而导致病人吸收差起效慢
[6] ，限制了苯佐卡因的临床应用。苯佐卡因为一小分子药物，且分子中含有氨基，
因此，考虑将苯佐卡因与β-CD制备成包合物，目的在于提高其溶解度、降低其水
解速度。在包合物的制备过程中，许多因素会造成影响，如物料比、搅拌时间、包
合温度、洗涤溶剂等。针对此问题，高永良等[7] 进行了先前的研究，证明了β-
CD-ben的可行性。到目前为止，还没有报道此包合物制备过程中多种影响因素的
研究，对制备条件也未进行优化分析。因此，通过优化β-CD-ben包合物的制备
条件，并对此包合物进行表征确定其最终形态，同时研究了其相对于苯佐卡因溶液
的水解速度，为β-CD一类的包合物制备提供一个新思路。
图1 β-环糊精的结构图Fig.1 The structure of β-CD
1 实验部分
1.1 仪器
BS124s电子分析天平(德国，Sartorius)，电热恒温干燥箱(上海一恒科学仪器有限
公司)，FD-3/4型冷冻干燥机(山东电信七厂)，DF-101S磁力搅拌器(巩义市英峪
予华仪器厂)，85-2数显恒温力搅拌器(山东电信七厂)，Y-2000 X-射线衍射仪(丹
东奥龙射线仪器有限公司)，Cary5000紫外-可见-近红外分光光度计(德国布鲁克
公司)，Invia型显微共焦拉曼光谱仪(英国雷尼绍公司)，S-4800型扫描电镜显微
镜(日本日立公司)，KQ5200B型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)。
1.2 试剂与药品
β-环糊精(β-CD，BR，天津市大茂化学试剂厂)、苯佐卡因(Benzocaine，高纯级，
天津市大茂化学试剂厂)、无水乙醇(分析纯，洛阳昊华化学试剂有限公司)、异丙
醇(分析纯，洛阳昊华化学试剂有限公司)、氢氧化钠(分析纯，天津市瑞金特化学
品有限公司)、浓盐酸(分析纯，洛阳昊华化学试剂有限公司)。
1.3 实验方法
通过水溶液搅拌法[8-9] 制备β-CD-ben，具体过程为：β-CD置于西林瓶中，恒
温水浴中加5.0 mL水使之溶解，苯佐卡因以3 mL无水乙醇溶解，并将其逐滴加
入西林瓶中，1 h后停止加热，使用恒温磁力搅拌装置继续搅拌一定时间，搅拌停
止后静置，抽滤，将所得产物放置于恒温干燥箱中干燥，洗涤剂洗脱，即得包合物。
上述方法制得的包合物，准确称量，记为m1，投入的β-CD初始量记为m0，按
以下公式计算产率：m1/m0×100%。上述方法搅拌停止后的溶液，精密移取0.1
mL两份，一份溶液加入1.0 mL 0.1 mol/L HCL溶液，再加入1.0 mL乙醇并定
容至10 mL，摇匀后于293.5 nm波长下测定吸光度值，记为Atot；另一份溶液
静置后抽滤，得的包合物以0.1 mL的蒸馏水溶解，加入1.0 mL 0.1 mol/L HCL
溶液，再加入1.0 mL乙醇并定容至10 mL，摇匀后于293.5 nm波长下测定吸光
度值，记为Aβ-CD-ben，按以下公式计算包合率：(Aβ-CD-ben/Atot)×100%。
2 结果与讨论
2.1 β-CD-ben制备条件的选择
2.1.1 苯佐卡因与β-CD投料比的选择
形成包合物的主体和客体分子不是化学键结合，而是由范德华力、氢键的作用下形
成的，故其包合作用力是通过物理作用结合而成。本文制备的β-CD-ben，是客体
分子苯佐卡因进入主体分子环糊精的孔洞内[10] 。而主客体分子的浓度，即二者
之间的投料比会直接影响客体分子进入环糊精空腔内的效果。考察苯佐卡因∶β-
CD 4种投料比，摩尔比分别为1∶0.5、1∶1、1∶2和1∶3进行一系列实验。
称取处方量(如表1所示投料量值)的β-CD于5.0 mL的水中使之溶解，苯佐卡因
溶解于3 mL无水乙醇中，并将其逐滴加入β-CD中，两者混合均匀后于55 ℃加
热1 h，使用恒温磁力搅拌装置连续搅拌5 h，取出，静置，抽滤，放置于恒温干
燥箱中干燥，异丙醇洗脱，得到包合物，用紫外可见分光光度计测其产率和包合率。
不同投料比的结果如表1所示。
表1 苯佐卡因与β-CD不同投料比结果Tab.1 The different weight ratio of
benzocaine and β-CD投料比投料量(g)Benβ-CD产率(%)包合率(%)1∶050.581
81.992 220.221.221∶10.580 33.978 445.947.791∶20.579 97.001
240.526.081∶30.582 911.912 524.201.82
由表1的结果可知，当投料比为1∶1时，包合物的产率和包合率分别达到45.94%
和7.79%，是此条件下的最高值，包合效果也最好。
2.1.2 β-CD-ben包合温度的选择
环糊精在25 ℃下的溶解度为1.8 g/100mL，在40 ℃下的溶解度为3.7 g/100mL，
在60 ℃下的溶解度为8.0 g/100mL，在80 ℃下的溶解度为18.3 g/100mL[11] 。
所以推测环糊精的溶解度较大时，可能利于药品的包合。故对于包合温度进行考察，
此处选择3个参考水平，分别为40 ℃、55 ℃、80 ℃。以苯佐卡因、β-CD投料
比1∶1称取原料，β-CD于5.0 mL的水中使之溶解，苯佐卡因溶解于3 mL无水
乙醇中，并将其逐滴加入β-CD中，两者混合均匀后于不同温度下加热1 h，使用
恒温磁力搅拌装置连续搅拌5 h，取出，静置，抽滤，放置于恒温干燥箱中干燥，
异丙醇洗脱，得到包合物，用紫外可见分光光度计测其产率和包合率。结果如表2
所示。
表2 不同温度下包合物产率、包合率结果Tab.2 The productivity and inclusion
rate of β-CD-ben in different temperature温度(℃)投料量(g)Benβ-CD产率(%)
包合率(%)400.577 67.031 713.855.42550.579 97.001 240.526.08800.580
86.985 786.793.42
从表2的结果可以观察到，不同包合温度下，随温度升高，产率逐渐增加，依次
为13.85%、40.52%和86.79%，但包合率并不是增加趋势，80 ℃下，产率虽然
很高，但是包合率明显低于55 ℃下的6.08%包合率，所以我们选择55 ℃作为试
验最佳包合温度。
2.1.3 β-CD-ben包合过程中搅拌时间的选择
包合的过程需要一定的时间，不同搅拌时间会对包合物的产率和含药量造成一定影
响。因此在其它条件相同的情况下，分别制备3组β-环糊精-苯佐卡因，搅拌时间
分别设置为3 h、5 h和8 h，测定不同搅拌时间下包合物的产率和包合率。
表3 不同搅拌时间下包合物产率、包合率结果Tab.3 The productivity and
inclusion rate of β-CD-ben in different mixing time搅拌时间(h)投料量
(g)Benβ-CD产率(%)包合率(%)30.580 87.012 359.193.8150.579 97.001
240.526.0880.585 86.989 137.184.42
由表3可知，在搅拌3 h的情况下，β-CD-ben包合物的产率虽然很高，但是包
合率明显低于搅拌5 h的包合率。而对于搅拌8 h的情况，产率明显低于搅拌5 h
的产率。综合以上结果，搅拌时间5 h为最优。
2.1.4 干燥后产物洗涤溶剂的选择
经过干燥后的产物，不仅包含有包合物，同时还有苯佐卡因和β-环糊精等原料，
因此，需采用有机溶剂将杂质洗涤除去，提高目标产物包合物的纯净度。固定其它
条件不变，分别用乙醇、异丙醇、甲醇洗涤干燥后的产物。结果如表4所示。
表4 不同洗涤溶剂下包合物产率、包合率结果Tab.4 The productivity and
inclusion rate of β-CD-ben in different cleaning solvent洗涤溶剂产率(%)包
合率(%)甲醇75.125.13乙醇66.784.62异丙醇70.596.08
由上表4可知，乙醇作为洗涤溶剂时，产率和包合率均较低；异丙醇作为洗涤溶
剂时，得到产物的产率与甲醇洗涤剂得到的结果相差不大，但较包合率而言，前者
的结果要高。因此，在此条件下我们最终采用异丙醇作为最优洗涤溶剂。
2.2 β-CD-ben的表征
经过上述实验条件的优化，最终选择苯佐卡因/β-CD投料比为1∶1，55 ℃下加热
1 h，连续搅拌5 h，以异丙醇洗脱剂制备包合物β-CD-ben，通过观察外观、扫
描电子显微镜和X射线衍射分析对其进行鉴别和表征。
2.2.1 形态表观
仔细观察制得的包合物，既不同于苯佐卡因呈现的较粗白色晶体状粉末，又不同于
β-环糊精细腻的白色结晶状粉末，是介于两者之间的白色，较为细腻，晶状的粉
末，无嗅无味，结果如图2所示。
图2 苯佐卡因-β-环糊精包合物Fig.2 The appearance of β-CD-ben
2.2.2 电镜分析
把苯佐卡因、β-环糊精、两者物理混合物(1∶1)以及制备的包合物β-CD-ben，通
过电子显微镜分别观察它们的形态结构，结果如图3所示。
从图3中可以清晰地看到，苯佐卡因和环糊精的结构互不相同，二者混合物也不
具备规则的结构，但是β-CD-ben包合物呈现出很明显的层状堆积结构，且堆积
密集，这说明制得的包合物包合效果较好。
2.2.3 X-射线衍射分析
将制备得到的样品，取少量压片，设置衍射系统，采集数据。比较苯佐卡因、β-
环糊精及二者物理混合物(1∶1)以及β-CD-ben包合物的数据和谱图，结果如图4
所示。
图3 苯佐卡因、β-环糊精及二者物理混合物(1∶1)和β-CD-ben包合物的电镜图
Fig.3 The electron micrographs of benzocaine, β-CD, physical mixture (1∶1)
and β-CD-benz.(a) benzocaine; (b) β-CD; (c) physical mixture (1∶1); (d) β-
CD-ben
图4 苯佐卡因、β-环糊精、二者物理混合物(1∶1)和β-CD-ben包合物的X-射线
衍射图Fig.4 The X-ray diffraction pattern of benzocaine,β-CD,physical
mixture (1∶1) and β-CD-ben. 1 for benzocaine;2 for β-CD; 3 for physical
mixture (1∶1); 4 for β-CD-ben
从图4中可以看出，苯佐卡因和β-CD均具有较强的衍射峰，而二者的物理混合
所得到的XRD图恰为苯佐卡因和β-CD二者的特征衍射峰的叠加；比较β-CD-
ben包合物与二者物理混合物的XRD表征结果，说明β-CD-ben包合物是无定型
状态，没有强衍射峰，进一步验证通过试验过程，β-CD-ben包合物形成了新的物
相结构。
2.3 苯佐卡因标准曲线的绘制和β-CD-ben包合物水解速度的测定
2.3.1 苯佐卡因标准曲线的绘制
精密称取苯佐卡因0.5 g，溶于无水乙醇中，定容至100 mL容量瓶中，配成5
mg/mL的标准溶液，再分别量取标准溶液2.0 mL，4.0 mL，6.0 mL，8.0 mL，
10.0 mL于100 mL容量瓶中，加无水乙醇定容，摇匀，配得0.1 mg/mL，0.2
mg/mL，0.3 mg/mL，0.4 mg/mL，0.5 mg/mL的苯佐卡因标准溶液，在
293.5 nm处测定吸收值，绘制标准曲线[11] ，结果如图5所示。结果表明，在该
浓度范围内呈良好的线性关系，其线性方程为：Y=116.77X+0.178 7，R2=0.999
3。
图5 苯佐卡因的标准曲线Fig.5 The standard curve of benzocaine
2.3.2 苯佐卡因与包合物中苯佐卡因水解速度的比较
通常情况下，苯佐卡因水解产物为对氨基苯甲酸，但由于在自然条件下，其水溶液
的水解作用比较缓慢，故选用0.1 mol/L的NaOH溶液作为溶媒，促使苯佐卡因
加速水解。配制苯佐卡因5×10﹣6 g/mL的0.1 mol/L NaOH溶液，静置，使其
水解，取1次样/h，共取6次样，加入0.1 mL乙醇，于293.5 nm处测定相应的
吸收值。
称取和苯佐卡因等量的β-CD-ben包合物，配成β-CD-ben相当于5×10-6g/mL
的0.1 mol/L NaOH溶液，静置，使其水解，分别于1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、
6 h间隔1 h取样，并加入0.1 mL 0.1 mol/L HCL溶液，再加入0.1 mL乙醇，
测定吸收值。
图6 苯佐卡因和β-CD-ben包合物的水解速度曲线Fig.6 The hydrolysis rate
curve of benzocaine and β-CD-ben
由图6可知，苯佐卡因和β-CD-ben包合物二者曲线的水解趋势基本相同，水解
量从快速上升到趋于平缓，在1～4 h内水解较快，4～6 h内水解明显变慢。根据
斜率的不同，明显发现β-CD-ben包合物的水解速度慢于苯佐卡因，且水解量也
较少。
3 结果与讨论
1)β-CD将客体分子包入其空腔内，外部的水分子很难与客体分子的活性基团作用，
从而起到保护作用。即使外部条件(温度、pH、溶剂改变发生)改变，仍能保持药
物的稳定。根据上述机理，将苯佐卡因制备成苯佐卡因-β-环糊精包合物，从而对
苯佐卡因起着保护的作用。但该包合物的制备过程受多种因素限制，通过考察包合
物在制备过程中，主客分子比例即投料比、包合温度、搅拌时间和洗涤溶剂种类等
各种因素对包合物制备的影响，以求找到最优制备条件。结果显示，制备β-CD-
ben的最优条件为：投料比苯佐卡因∶β-CD=1∶1，搅拌时间5 h，包合温度
55 ℃，干燥后产物洗涤剂为异丙醇，在此实验条件下，可以获得较高的产率和包
合率。进一步对最优条件下制备的β-CD-ben进行外观、电镜、X-射线衍射分析，
均证实了此包合物形成了新的物相，且外观良好，易于储存、便于携带、产率和包
合率均较高的苯佐卡因-β-环糊精包合物。
2)结果显示，投料比苯佐卡因∶β-CD=1∶1时，包合效果较好，包合部位可能是
苯佐卡因中的苯环部分与β-环糊精内腔之间形成范德华作用力[12] 。而包合温度
的影响，随着温度的升高，产率呈现增大趋势，因为温度升高一定程度增加了苯佐
卡因和β-环糊精在水溶液中的溶解度，但对应包合物的包合率并未增加，可能是
因为温度升高，溶液中分子运动增强，易破坏β-环糊精腔内的范德华作用力而导
致β-CD-ben的包合率降低。此外，搅拌时间的因素影响，随着搅拌时间的延长，
包合物的产率有所增加，但包合率并没有相关性，推测搅拌时间的延长，利于苯佐
卡因通过范德华力作用于β-环糊精，同时也增加了此范德华力的解离，因此搅拌
时间存在一个最佳条件，使范德华力的形成速率大于其解离速率。洗脱剂的影响结
果说明，采用甲醇、乙醇和异丙醇分别得到的包合物的产率和包合率各不相同，此
结果可以从环糊精在不同溶剂中存在着不同的溶解度角度来解释[13-14] 。
3)苯佐卡因的结构中含有一个酯键，易于水解，通过将苯佐卡因制备成环糊精包合
物后，一定程度上可以降低苯佐卡因的水解速率，提高其稳定性。β-CD-ben包合
物中苯佐卡因的水解速度在给定的时间范围内相对于苯佐卡因水溶液而言，均有极
大程度的降低，有力的说明了β-CD-ben提高了苯佐卡因的稳定性，更有利于苯
佐卡因的储存和使用。综上，实验首先探究制备β-环糊精-苯佐卡因包合物的最优
条件，并通过不同技术手段表征加以确定，最后探究了环糊精包合物对苯佐卡因水
解速度的影响。此试验条件下得到的结论对其它药物β-环糊精包合物的制备提供
了一定的参考。
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