2024年3月22日发(作者：巢含芙)
２０１２年５月第６卷第１Ｏ期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｙ １５ ２０１２ Ｖｏ１．６
５９４－６０１．
卵巢癌Ａ２７８０／ＤＤＰ细胞内顺铂浓度的影响．激光杂志，２０１１，３２：
Ｊａｃｋｓｏｎ ＪＫ，Ｐｉｒｍｏｒａｄｉ ＦＮ，Ｗａｎ ＣＰ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ
５０－５２．
ｐａｅｌｉｔａｘｅｌ ａｎｄ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｉｎ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ
［２６］ Ｙｕｄｉｎａ Ａ，ｄｅ Ｓｍｅｔ Ｍ，Ｌｅｐｅｉｆｔ—Ｃｏｉｆ６ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎ—
Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｕｌ￣ａｓｏｕｎｄ ｅｘｐｏｓｕｒｅ．Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ，２０１１，５１：
ｔｒａｅｅｌｌｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｕｓｉｎｇ ｍｉｃｒｏｂｕｂｂ￣ｓ ａｎｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ
９３２－９３９．
ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ．Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ．２０１ １．１５５：４４２ ８．
Ｃｏｃｈｒａｎ ＭＣ，Ｅｉｓｅｎｂｒｅｙ Ｊ，Ｏｕｍａ ＲＯ，ｅｔ ａ１．Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ａｎｄ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ
［２７］ Ｆａｎｇ Ｊ，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｈ，Ｍａｅｄａ Ｈ．Ｔｈｅ ＥＰＲ ｅｆｆｅｃｔ：ｕｎｉｑｕｅ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ
ｌｏａｄｅｄ ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ ｆｏｒ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｉｎｔ Ｊ
ｔｕｍｏｒ ｂｌｏｏｄ ｖｃ￣ｓｅｌｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ，ａｎｄ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ
Ｐｈａｒｍ，２０１１，４１４：１６１—１７０．
ａｎｄ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ．Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ，２０１１，６３：１３６—
Ｋｏｏｉｍａｎ Ｋ，Ｆｏｐｐｅｎ—Ｈａｒｔｅｖｅｌｄ Ｍ，ｖａｌｌ ｄｅｒ Ｓｔｅｅｎ ＡＦ，ｅｔ ａ１．Ｓｏｎｏｐｏｒａ－
１５１．
ｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｖｉｂｒａｔｉｎｇ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ．Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ
（收稿１３期：２０１２－０１－１７）
Ｒｅｌｅａｓｅ，２０１１，１５４：３５＿４１．
（本文编辑：张岚）
严宇，孙江川，常淑芳．超声破坏ＬＨＲＨａ靶向脂质微泡造影剂对
王玉，申锷，胡兵．超声联合微泡造影剂辅助肿瘤治疗的研究进展［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２０１２，６（１０）：２７５５－２７５７
ＡＣＥ２基因——肾脏纤维化干预新靶点
宋蓓钟久昌
近年来，肾脏纤维化已成为肾脏病学界的研究热点之一。 节，而细胞膜的裂解可受解聚素．基质金属蛋白酶（ＡＤＡＭ）超家
肾脏纤维化是慢性肾脏病（ＣＫＤ）共同的病理形态学特征，是指
族成员ＡＤＡＭ１７，即肿瘤坏死因子０【转化酶（ＴＡＣＥ）的调控。在
在各种致病因子如炎症、各种损伤、高血压、糖尿病等的作用下，
多种因子的刺激下，ＴＡＣＥ可切断ＡＣＥ２胞外膜旁结构，使具有
肾脏组织出现肾小管萎缩、大量炎症细胞浸润、肾间质成纤维细
酶活性的胞外结构域从细胞膜上脱落，进入细胞外环境而水解
胞增殖、活化及表型转分化，促使过量细胞外基质（ＥＣＭ）在肾间
多种底物 ．１ 。ＡＣＥ２与ＡＣＥ分子结构极为相近，两者在金属
质积聚，最终取代正常肾脏结构，导致肾小球硬化和小管间质的
蛋白酶的催化区约有４２％的同源性，其所包含的ｌ８个外显子与
纤维化，造成肾功能不全或衰竭 。肾脏纤维化为决定ＣＫＤ ＡＣＥ的头１７个外显子的大小、形态相似，说明这两个基因来自
的进展和预后的关键因素，是多种ＣＫＤ长期迁延最终导致终末
于同一个祖先基因［１０３。另外，ＡＣＥ２的Ｃ端跨膜区与新发现的
期肾衰竭的主要病理学基础。肾脏纤维化与肾素一血管紧张素 肾脏特异性膜蛋白Ｃｏｌｌｅｃｔｒｉｎ具有４８％的高度同源性，Ｃｏｌｌｅｃｔｒｉｎ
系统（ｒｅｎｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ）活性与表达异常密切相
是一种非催化蛋白，在肾切除增生肥大期表达明显上调【８’“ ，
关＿１ 。作为ＲＡＳ体系的新成员，血管紧张素转换酶２（ａｎｇｉｏｔｅｎ—
提示Ｃｏｌｌｅｃｔｒｉｎ可能为ＡＣＥ家族的一个新成员，参与了肾脏损伤
ｓｉｎ．ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２，ＡＣＥ２）基因通过调控机体内血管紧张素
后增生肥大的病理生理过程。
多肽的平衡、改善肾脏氧化应激、炎症介质与细胞外基质生成，
二、ＡＣＥ２与肾脏纤维化
减缓肾脏纤维化的病理过程，成为肾脏纤维化及ＣＫＤ干预新的 １．ＡＣＥ２在肾脏组织中的表达：人类肾脏组织中ＡＣＥ２基因
靶标＿１，４－７１。本文就ＡＣＥ２基因与肾脏纤维化关系及其防治最新
表达在肾小球和肾小管中均具有细胞特异性。ＡＣＥ２基因主要
研究进展作一综述。 于肾脏近端小管和远端小管表达，而在肾小球的表达水平相对
一
、
ＡＣＥ２基因的分子生物学基础
较低。有趣的是，在肾脏组织中发现ＡＣＥ２和ＡＣＥ均位于近端
作为ＲＡＳ关键的调节酶，ＡＣＥ２基因的发现是近年来人们 小管的刷状缘，ＡＣＥ２在近端小管的上皮细胞高表达，主要在上
在高血压、糖尿病及肾脏疾病防治新靶点研究中的一个重大突
皮细胞的顶端膜，但ＡＣＥ则在顶端膜和外侧基底膜均有分
破－ｌ－２１ Ｊ。人类ＡＣＥ２基因已被克隆并定位于Ｘ染色体的Ｘｐ２２
布 ’“ 。在肾小球中，ＡＣＥ２主要在肾小球足细胞中表达，肾小
位点上，全长４Ｏ ｋｂ，属于１型跨膜蛋白，由８０５个氨基酸组成，胞
球系膜细胞中表达较少，而ＡＣＥ仅表达于内皮细胞。在肾小动
外结构域为锌调节催化部位。ＡＣＥ２主要表达在肾脏、心脏、睾
脉中，ＡＣＥ２主要表达于血管的中膜层，而ＡＣＥ在血管内皮细胞
丸、肺脏、肝脏、胃肠道及中枢神经系统中［３，５，ｓｑｔ］。ＡＣＥ２酶活性
中高表达－ｌ 。另外，在大鼠肾脏中研究发现，ＡＣＥ２基因在肾小
可通过其在细胞膜上的裂解暴露酶活性外功能区的水平来调 球中的表达显著高于肾小管。除了亨利袢的升支粗段，几乎所
有的肾单位均有ＡＣＥ２的表达，而在近端小管、内髓集合管及直
ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１２．１０．０４３
行小血管中表达相对较为丰富 Ｊ。
基金项目：国家自然科学基金（３０９７３５２２＆８１１７０２４６）；上海市浦江
２．Ａｎｇ与肾脏纤维化：作为ＲＡＳ系统主要活性多肽，Ａｎｇ １１
人才计划项目（１１ＰＪ１４０８３００）；上海交通大学医学院“新百人计划”项目
通过其１型受体ＡＴ１可触发和介导肾脏氧化应激、炎症介质生
作者单位：２０００２５上海交通大学医学院附属瑞金医院医学基因组
学国家重点实验室；上海市高血压研究所上海市血管生物学重点实验室
成及胶原增生 。一方面，ＡｎｇⅡ可通过肾上腺髓质及交
通讯作者：钟久昌，Ｅｍａｉｌ：ｊｉｕｃｈａｎｇｚｈｏｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｅｎ
感。肾上腺系统促进醛固酮分泌增加，促进肾脏纤维化形成。通
生 月第６卷第１０期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃ￣ｍｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ）．Ｍａｙ１５．２０１２．Ｖｏ１．６．Ｎｏ．１０
表１ ＡＣＥ２基因缺失、过表达与肾脏纤维化及其他肾脏表型
注：ＡＣＥ２：血管紧张素转换酶２；ＫＯ：基因敲除；Ａｎｇ ＩＩ：血管紧张素Ⅱ； ：下降；ｔ：上升；一：无变化
过激活ＡＴ１受体，ＡｎｇⅡ可促进肾脏组织细胞核酸合成，同时刺
激肾成纤维细胞增殖、活化；另一方面，Ａｎｇ Ｉ１还可通过激活各
大鼠和高盐饮食致高血压的大鼠中，肾脏中ＡＣＥ２表达下调 Ｊ。
ｚｈｏｎｇ等…研究发现，ＡＣＥ２基因干预治疗后高血压小鼠体内肾
种生长因子如转化生长因子Ｂ（ＴＧＦ—ｐ）、血小板衍生生长因子
（ＰＤＧＦ）及内皮素一１等加速肾脏成纤维细胞的生长发育、刺激胶
原纤维增生以及ＥＣＭ沉积 五 Ｊ。Ａｎｇ ＩＩ可直接或问接通过诱
导ＴＧＦ．１３信号刺激结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）表达增强，促使
ＥＣＭ生成增加及肾间质纤维化发生 －３１ Ｊ。ＥＣＭ的降解减少亦
是造成肾脏纤维化的一个重要方面。Ａｎｇ ＩＩ通过激活纤溶酶原
激活因子的抑制因子－１及调节基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）－２活性
促进肾脏纤维化的发生 “Ｊ。另外，Ａｎｇ ｌＩ还可通过促使丝裂
原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）／细胞外信号调节激酶１／２（ＥＲＫ１／２）
以及Ｊａｎｕｓ激酶（ＪＡＫ）－信号转导子与转录激活子（ＳＴＡＴ）磷酸化
信号增加，最终促使肾脏纤维化形成 。
３．ＡＣＥ２与肾脏纤维化：在新的ＲＡＳ体系中，ＡＣＥ２基因不
仅能直接高效降解ＡＣＥ的作用产物Ａｎｇ ＩＩ而生成Ａｎｇ一（１－７），
还能竞争性地作用于ＡＣＥ的底物Ａｎｇ Ｉ，使之产生Ａｎｇ一（１－９），
后者经ＡＣＥ或ＮＥＰ作用进一步水解为Ａｎｇ一（１－７） 。ＡＣＥ２
基因通过拮抗ＡＣＥｄＡｎｇ ＩＩ信号的作用，发挥其抗肾脏炎症、抗
氧化应激及抗肾脏纤维化的功效 １－３，１０－１１，１４］。ＡＣＥ２基因敲除小
鼠中出现肾脏组织Ａｎｇ ＩＩ水平增高，伴有ＮＡＤＰＨ氧化酶的活性
增加、炎症因子如白细胞介素１Ｂ（ＩＬ一１Ｂ）和趋化因子ＣＣＬ５表达
的增加，肾脏纤维连接蛋白、胶原蛋白以及ＥＣＭ沉积增加，导致
肾间质纤维化形成 ＡＳ］（表１）。研究表明，ＡＣＥ２基因可能通过
以下几种途径减轻肾脏纤维化的发生：（１）改善一氧化氮（ＮＯ）
生成与氧化应激水平。ＡＣＥ２通过增加Ａｎｇ－（１－７）的形成和促进
ＮＯ的释放，发挥其扩血管、抗氧化应激及抗炎症功效，拮抗Ａｎｇ
Ⅱ介导的促肾纤维化作用 ５１”Ｉｌ５＿。（２）抑制细胞增殖信号。
ＡＣＥ２通过抑制肾脏组织ＴＧＦ一１３１、ＭＡＰＫ及ＪＡＫ—ＳＴＡＴ磷酸化信
号，进而改善肾脏成纤维细胞增生 Ｊ。（３）调节ＭＭＰ活性与
ＥＣＭ生成。ＡＣＥ２通过调节ＭＭＰｓ的活性，降低肾脏组织胶原表
达进而减轻肾脏纤维化的发生” ’ Ｊ。（４）抑制醛固酮分泌。研
究发现醛固酮通过促进ＴＧＦ—Ｂ与ＭＡＰＫ磷酸化信号、纤维蛋白
原及胶原合成，促使肾小球系膜细胞增殖及足细胞凋亡，加重肾
小球硬化及纤维化 。而ＡＣＥ２通过对抗Ａｎｇ ＩＩ的作用，可降
低醛固酮释放，改善肾脏纤维化的形成 ’ Ｊ。
三、ＡＣＥ２与肾脏疾病的防治
１．高血压肾病：肾脏是高血压相关损害的重要靶器官之一。
通过各种手段早期对进行性肾纤维化进程实施预防和阻断，可
以控制或延缓高血压肾损害的发生发展。作为ＲＡＳ系统新成
员，ＡＣＥ２与高血压肾损害的防治关系日益受到关注…。在高血
压肾病的患者中发现，ＡＣＥ２的表达水平降低伴有ＡＣＥ表达水
平升高 ，提示着肾脏ＡＣＥ２／ＡＣＥ水平失衡在高血压肾病发病
过程中可能起着重要的作用。新近研究报道，在自发性高血压
脏组织中ＡｎｇⅡ水平降低，伴有ＩＬｌ、ＣＣＩ．５等炎症因子以及胶原
水平降低，促使肾脏纤维化减轻，提示ＡＣＥ２基因可以发挥肾脏
保护功效。另外，临床上一些经典的降压药物，如血管紧张素受
体阻滞剂（ＡＲＢ）与ＡＣＥ抑制剂，在降低血压水平的同时，还可
改善ＡＣＥ２／Ａｎｇ－（１－７）信号表达及活性，最终延缓高血压肾损害
的发生、发展。在高血压转基因大鼠（ｍＲｅｎ－２）中，ＡＣＥ抑制剂
和ＡＲＢ均可增加肾脏皮质中ＡＣＥ２基因的表达与活性 Ｊ。提示
ＡＣＥ抑制剂与ＡＲＢ是通过调节ＡＣＥ２的活性来实现其肾脏保护
功效。
２．糖尿病肾病：研究证实，肾脏局部ＲＡＳ新组分ＡＣＥ２基因
在糖尿病具有肾脏保护功效 。在１型糖尿病的小鼠模型中，
ＡＣＥ２也在早期表达升高和在糖尿病肾病的晚期减少 Ｊ。Ｍｉ．
ｚｕｉｒｉ等 通过肾活检发现，糖尿病肾病患者肾小管间质和。肾小
球组织中ＡＣＥ２表达减少，而ＡＣＥ表达增加。Ｗｏｎｇ等” 研究
发现，与正常Ａｋｉｔａ大鼠相比，伴有ＡＣＥ２基因敲除的Ａｋｉｔａ大鼠
中尿白蛋白增加，肾小球基底膜增厚及纤维连接蛋白表达增加。
Ｏｕｄｉｔ等 报道，ＡＣＥ２干预治疗后Ａｋｉｔａ小鼠体内血压水平和
ＮＡＤＰＨ氧化酶活性降低，肾脏组织损害减轻。新近研究证实
ＡＣＥ２干预治疗后ＳＴＺ诱导的糖尿病大鼠中肾脏组织Ａｎｇ １Ｉ水
平降低，肾脏氧化应激损伤减轻，尿白蛋白、肌酐清除率降低及
Ⅳ型胶原蛋白表达下调，最终促使肾间质纤维化减轻 （表
１），提示ＡＣＥ２基因通过减轻氧化应激、炎症介质及ＥＣＭ生成，
延缓肾纤维化的发生，进而发挥其肾脏保护功效。
３．其他肾病：Ｌｅｌｙ等 报道尽管在原发性和继发性肾脏疾
病如ＩｇＡ肾小球病、微小病变型肾病、局灶性肾小球硬化、膜性
肾病患者及肾移植患者中进行肾活检发现ＡＣＥ２基因表达无明
显改变，但是肾小球和肾小管周毛细血管内皮细胞中均发现有
新的ＡＣＥ２的表达。以上各肾脏疾病之间ＡＣＥ２表达差异不明
显。另外，在脂多糖诱导的急性肾衰竭和内毒素诱导的肾损害
大鼠模型中肾脏组织ＡＣＥ２基因表达下调，而在蛋白尿肾损伤的
大鼠模型中出现ＡＣＥ２表达减少且有肾间质的损害 Ｊ。目前越
来越多的证据提示，ＡＣＥ２基因在各种ＣＫＤ的治疗中有着重要
的调节功效，ＡＣＥ２基因有望成为肾脏纤维化及ＣＫＤ药物治疗
的新靶点。
参考文献
［１］ Ｚｈｏｎｇ ＪＣ，Ｇｕｏ Ｄ，Ｃｈｅｎ ＣＢ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ—ｍｅｄｉａ—
ｔｅｄ ｒｅｎａｌ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—
ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０１ １，５７：３１４－３２２．
［２］Ｍｅｚｚａｎｏ ＳＡ，Ｒｕｉｚ—Ｏｒｔｅｇａ Ｍ，Ｅｇｉｄｏ ｊ．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｅ—
２０１２年５月第６卷第１Ｏ期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｙ ， ，Ｖ０ ． ： Ｑ
１６３・
ｓｉｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００１，３８：６３５－６３８．
［１４］
Ｒｔｌｓｔｅｒ Ｃ，Ｗｏｌｆ Ｇ．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｓ ａ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ
［３］
金海燕，宋蓓，钟久昌．ＡＣＥ２基因：高血压防治新的靶点［Ｊ／ＣＤ］．
ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１１，２２：１１８９—１１９９．
中华临床医师杂志：电子版，２０１１，５：１０２—１０４． ［１５］
Ｏｕｄｉｔ ＧＹ，Ｈｅｒｚｅｎｂｅｒｇ ＡＭ，Ｋａｓｓｉｒｉ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒ－
［４］
Ｌｅｌｙ ＡＴ，Ｈａｍｍｉｎｇ Ｉ，ｖｇｕ Ｇｏｎｒ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｎａｌ ＡＣＥ２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕ—
ｉｒｎｇ ｅｎｚｙｍｅ－２ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｔｈｅ ｌａｔｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ－・ｄｅｐｅｎｄ＿’
ｍａｎ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ。２００４，２０４：５８７－５９３．
ｅｎｔ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｍｓｉｓ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２００６，１６８：１８０８—１８２０．
［５］
蒋毅弘，钟久昌．血管紧张素转换酶２、氧化应激与高血压．中华高 ［１６］
Ｗｏｎｇ ＤＷ，Ｏｕｄｉｔ ＧＹ，Ｒｅｉｃｈ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ・ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ
血压杂志，２０１ １，１９：５１８－５２０．
ｅｎｚｙｍｅ－２（ＡＣＥ２）ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ｄｉｂａｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，
［６］
Ｂａｔｌｌｅ Ｄ，Ｗｙｓｏｃｋｉ Ｊ，Ｓｏｌｅｒ ＭＪ，ｅｔ ａ１．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２：
２００７，１７１：４３８．４５１．
ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ
［１７］
Ｓｈｉｏｔａ Ａ。Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｋ。Ｏｈｉｓｈｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｓｓ ｏｆＡＣＥ２ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ｔｉｍｅ－
ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２０１２，８１：５２０－５２８．
ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇ１０ｍｅｒｕｌ ａｎｄ ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉｌａ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ—
［７］
Ｌｉｕ ＣＸ，Ｈｕ Ｑ，Ｗａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ（ＡＣＥ）２
ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｒｅｓ，２０１０，３３：２９８－３０７．
ｏｖｅｒｅｘｐｒｏｓｓｉｏｎ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｇｌｏｍｅｍｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ［１８］
Ｒａｆｉｑ Ｋ，Ｈｉｔｏｍｉ Ｈ，Ｎａｋａｎｏ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ａｌｄｏ—
ｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ：ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｍｏｌ Ｍｅｄ，２０１ １，１７：
ｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｍｉｎｅｒｌａｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｋｉｄｎｅｙ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ，
５９－６９．
２０１１，１１５：１－７．
［８］
１ｗａｔａ Ｍ，Ｓｉｌｖａ Ｅｎｃｉｓｏ ＪＥ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ＢＨ．Ｓｅｌｃｏｔｉ；，ｅ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｒｅｇｕｌａ－
［１９］
Ｋｏｋａ Ｖ，Ｈｕａｎｇ ＸＲ，Ｃｈｕｎｇ ＡＣ，ｅｔ ａ１．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｌｌ—
ｔｉｏｎ ｏｆ ｅｃｔｏｄｏｍａｉｎ ｓｈｅｄｄｉｎｇ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２ ｂｙ
ｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ｉ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ（ＡＣＥ），ｂｕｔ ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＡＣＥ２ ｖｉａ
ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ ｔｈｅ ＡＴ１－ＥＲＫ／ｐ３８ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２００８，１７２：
Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００９，２９７：Ｃ１３１８－１３２９．
１１７４．１１８３．
［９］
金海燕，钟久昌，宋蓓，等．替米沙坦对高血压大鼠血管ＡＣＥ２表
［２０］
Ｗｙｓｃｏｋｉ Ｊ，Ｙｅ Ｍ，Ｓｏｌｅｒ ＭＪ，ｅｔ ａ１．ＡＣＥ ａｎｄ ＡＣＥ２ ａｃｔｉｉｖｔｙ ｉｎ ｄｉｂａｅｔｉｃ
达及氧化应激水平的影响．中国药理学通报，２０１２，２８：５４＿５８．
ｍｉｃｅ．Ｄｉｂａｅｔｅｓ，２００６，５５：２１３２－２１３９．
［１Ｏ］
钟久昌．高血压发病机制的研究进展．葛均波，主编．现代心脏病
［２１］
Ｍｉｚｕｉｒｉ Ｓ，Ｈｅｍｍｉ Ｈ，Ａｒｉｔａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＡＣＥ ａｎｄ ＡＣＥ２ ｉｎ
学．上海：复旦大学出版社，２０１１：４１１－４２３．
ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｗｉｔｈ ｄｉｂａｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈｙ ｃｏｎｔｏｒｌｓ．Ａｍ Ｊ
［１１］
ＯｕｄｉｔＧＹ，ＣｒａｃｋｏｗｅｒＭＡ，Ｂａｃｋｘ ＰＨ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅｒｏｌｅ ｏｆＡＣＥ２ｉｎ ｃａｒｄｉ— ｉＫｄｎｅｙ Ｄｉｓ，２００８，５１：６１３－６２３．
ｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｍｅｄ，２００３，１３：９３—１０１．
［２２］
Ｏｕｄｉｔ ＧＹ，Ｈｕ ＧＣ，Ｚｈｏｎｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＡＣＥ２ ｒｅｄｕｃｅｓ
［１２］
Ｃｌａｒｋｅ ＮＥ。Ｔｕｒｎｅｒ ＡＪ．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２：ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｄｅｃ－
ｈｔｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｄｉｂａｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｄｉｂａｅｔｅｓ，２０１０，５９：５２９－５３８．
ａｄｅ．Ｉｎｔ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２０１２，２０１２：３０７３１５．
（收稿日期：２０１２－０３－０１）
［１３］
Ｓｏｌｅｒ ＭＪ，Ｙｅ Ｍ，Ｗｙｓｃｏｋｉ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＣＥ２ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｎａｌ
（本文编辑：张岚）
ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ：ａｍｐｌｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｔｙｐｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｕ－
ｓｉｎｇ ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００９，２９６：１７３９８－４０５．
宋蓓，钟久昌．ＡＣＥ２基因——肾脏纤维化干预新靶点［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２０１２，６（１０）：２７５８－２７６０
・
消
欢迎订阅《中华保健医学杂志》
《中华保健医学杂志》是总后勤部卫生部主管，保健局主办，解放军总医院老年医学研究所承办及编辑、出版的全国中老年医疗
保健医学学术期刊。２００７年６月纳入国家科技统计源期刊（中国科技核心期刊）。主要报道中老年病的临床诊断及治疗新技术、新
方法、流行病学、临床与基础科研学术成果，疗养院建设与发展，有关中老年保健医学的新技术、新成就、新进展、新经验。主要栏目：
专家论坛、论著、经验交流、专题讲座、综述、继续教育园地、医疗保健工作探索、最新医学动态、疗养与康复、保健知识讲座、病例报告
等。
本刊双月刊，大１６开，８０页，每双月月末出版，每期定价１２元，全年７２元，邮发代号８０－６１４，国内统一刊号ＣＮ １１－５６９８／Ｒ，国际标
准刊号：ＩＳＳＮ １６７４－３２４５。欲订购本刊的单位及读者请到各地邮局办理或汇款至本刊编辑部。
地址：北京市复兴路２８号中华保健医学杂志编辑部；邮编：１００８５３
电话：（０１０）６６９３５３７３；传真：（０１０）６８１８７６９６
Ｅｍａｉｌ：ｐｌａｂｊｙｘ＠３０１ｈｏｓｐｉｔａ１．ｃｏｒｎ．ｃｎ
2024年3月22日发(作者：巢含芙)
２０１２年５月第６卷第１Ｏ期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｙ １５ ２０１２ Ｖｏ１．６
５９４－６０１．
卵巢癌Ａ２７８０／ＤＤＰ细胞内顺铂浓度的影响．激光杂志，２０１１，３２：
Ｊａｃｋｓｏｎ ＪＫ，Ｐｉｒｍｏｒａｄｉ ＦＮ，Ｗａｎ ＣＰ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ
５０－５２．
ｐａｅｌｉｔａｘｅｌ ａｎｄ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｉｎ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ
［２６］ Ｙｕｄｉｎａ Ａ，ｄｅ Ｓｍｅｔ Ｍ，Ｌｅｐｅｉｆｔ—Ｃｏｉｆ６ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎ—
Ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｕｌ￣ａｓｏｕｎｄ ｅｘｐｏｓｕｒｅ．Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ，２０１１，５１：
ｔｒａｅｅｌｌｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｕｓｉｎｇ ｍｉｃｒｏｂｕｂｂ￣ｓ ａｎｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ
９３２－９３９．
ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ．Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ．２０１ １．１５５：４４２ ８．
Ｃｏｃｈｒａｎ ＭＣ，Ｅｉｓｅｎｂｒｅｙ Ｊ，Ｏｕｍａ ＲＯ，ｅｔ ａ１．Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ａｎｄ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ
［２７］ Ｆａｎｇ Ｊ，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｈ，Ｍａｅｄａ Ｈ．Ｔｈｅ ＥＰＲ ｅｆｆｅｃｔ：ｕｎｉｑｕｅ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ
ｌｏａｄｅｄ ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ ｆｏｒ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｉｎｔ Ｊ
ｔｕｍｏｒ ｂｌｏｏｄ ｖｃ￣ｓｅｌｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ，ａｎｄ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ
Ｐｈａｒｍ，２０１１，４１４：１６１—１７０．
ａｎｄ ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ．Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ，２０１１，６３：１３６—
Ｋｏｏｉｍａｎ Ｋ，Ｆｏｐｐｅｎ—Ｈａｒｔｅｖｅｌｄ Ｍ，ｖａｌｌ ｄｅｒ Ｓｔｅｅｎ ＡＦ，ｅｔ ａ１．Ｓｏｎｏｐｏｒａ－
１５１．
ｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｖｉｂｒａｔｉｎｇ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ．Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ
（收稿１３期：２０１２－０１－１７）
Ｒｅｌｅａｓｅ，２０１１，１５４：３５＿４１．
（本文编辑：张岚）
严宇，孙江川，常淑芳．超声破坏ＬＨＲＨａ靶向脂质微泡造影剂对
王玉，申锷，胡兵．超声联合微泡造影剂辅助肿瘤治疗的研究进展［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２０１２，６（１０）：２７５５－２７５７
ＡＣＥ２基因——肾脏纤维化干预新靶点
宋蓓钟久昌
近年来，肾脏纤维化已成为肾脏病学界的研究热点之一。 节，而细胞膜的裂解可受解聚素．基质金属蛋白酶（ＡＤＡＭ）超家
肾脏纤维化是慢性肾脏病（ＣＫＤ）共同的病理形态学特征，是指
族成员ＡＤＡＭ１７，即肿瘤坏死因子０【转化酶（ＴＡＣＥ）的调控。在
在各种致病因子如炎症、各种损伤、高血压、糖尿病等的作用下，
多种因子的刺激下，ＴＡＣＥ可切断ＡＣＥ２胞外膜旁结构，使具有
肾脏组织出现肾小管萎缩、大量炎症细胞浸润、肾间质成纤维细
酶活性的胞外结构域从细胞膜上脱落，进入细胞外环境而水解
胞增殖、活化及表型转分化，促使过量细胞外基质（ＥＣＭ）在肾间
多种底物 ．１ 。ＡＣＥ２与ＡＣＥ分子结构极为相近，两者在金属
质积聚，最终取代正常肾脏结构，导致肾小球硬化和小管间质的
蛋白酶的催化区约有４２％的同源性，其所包含的ｌ８个外显子与
纤维化，造成肾功能不全或衰竭 。肾脏纤维化为决定ＣＫＤ ＡＣＥ的头１７个外显子的大小、形态相似，说明这两个基因来自
的进展和预后的关键因素，是多种ＣＫＤ长期迁延最终导致终末
于同一个祖先基因［１０３。另外，ＡＣＥ２的Ｃ端跨膜区与新发现的
期肾衰竭的主要病理学基础。肾脏纤维化与肾素一血管紧张素 肾脏特异性膜蛋白Ｃｏｌｌｅｃｔｒｉｎ具有４８％的高度同源性，Ｃｏｌｌｅｃｔｒｉｎ
系统（ｒｅｎｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ）活性与表达异常密切相
是一种非催化蛋白，在肾切除增生肥大期表达明显上调【８’“ ，
关＿１ 。作为ＲＡＳ体系的新成员，血管紧张素转换酶２（ａｎｇｉｏｔｅｎ—
提示Ｃｏｌｌｅｃｔｒｉｎ可能为ＡＣＥ家族的一个新成员，参与了肾脏损伤
ｓｉｎ．ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２，ＡＣＥ２）基因通过调控机体内血管紧张素
后增生肥大的病理生理过程。
多肽的平衡、改善肾脏氧化应激、炎症介质与细胞外基质生成，
二、ＡＣＥ２与肾脏纤维化
减缓肾脏纤维化的病理过程，成为肾脏纤维化及ＣＫＤ干预新的 １．ＡＣＥ２在肾脏组织中的表达：人类肾脏组织中ＡＣＥ２基因
靶标＿１，４－７１。本文就ＡＣＥ２基因与肾脏纤维化关系及其防治最新
表达在肾小球和肾小管中均具有细胞特异性。ＡＣＥ２基因主要
研究进展作一综述。 于肾脏近端小管和远端小管表达，而在肾小球的表达水平相对
一
、
ＡＣＥ２基因的分子生物学基础
较低。有趣的是，在肾脏组织中发现ＡＣＥ２和ＡＣＥ均位于近端
作为ＲＡＳ关键的调节酶，ＡＣＥ２基因的发现是近年来人们 小管的刷状缘，ＡＣＥ２在近端小管的上皮细胞高表达，主要在上
在高血压、糖尿病及肾脏疾病防治新靶点研究中的一个重大突
皮细胞的顶端膜，但ＡＣＥ则在顶端膜和外侧基底膜均有分
破－ｌ－２１ Ｊ。人类ＡＣＥ２基因已被克隆并定位于Ｘ染色体的Ｘｐ２２
布 ’“ 。在肾小球中，ＡＣＥ２主要在肾小球足细胞中表达，肾小
位点上，全长４Ｏ ｋｂ，属于１型跨膜蛋白，由８０５个氨基酸组成，胞
球系膜细胞中表达较少，而ＡＣＥ仅表达于内皮细胞。在肾小动
外结构域为锌调节催化部位。ＡＣＥ２主要表达在肾脏、心脏、睾
脉中，ＡＣＥ２主要表达于血管的中膜层，而ＡＣＥ在血管内皮细胞
丸、肺脏、肝脏、胃肠道及中枢神经系统中［３，５，ｓｑｔ］。ＡＣＥ２酶活性
中高表达－ｌ 。另外，在大鼠肾脏中研究发现，ＡＣＥ２基因在肾小
可通过其在细胞膜上的裂解暴露酶活性外功能区的水平来调 球中的表达显著高于肾小管。除了亨利袢的升支粗段，几乎所
有的肾单位均有ＡＣＥ２的表达，而在近端小管、内髓集合管及直
ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１２．１０．０４３
行小血管中表达相对较为丰富 Ｊ。
基金项目：国家自然科学基金（３０９７３５２２＆８１１７０２４６）；上海市浦江
２．Ａｎｇ与肾脏纤维化：作为ＲＡＳ系统主要活性多肽，Ａｎｇ １１
人才计划项目（１１ＰＪ１４０８３００）；上海交通大学医学院“新百人计划”项目
通过其１型受体ＡＴ１可触发和介导肾脏氧化应激、炎症介质生
作者单位：２０００２５上海交通大学医学院附属瑞金医院医学基因组
学国家重点实验室；上海市高血压研究所上海市血管生物学重点实验室
成及胶原增生 。一方面，ＡｎｇⅡ可通过肾上腺髓质及交
通讯作者：钟久昌，Ｅｍａｉｌ：ｊｉｕｃｈａｎｇｚｈｏｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｅｎ
感。肾上腺系统促进醛固酮分泌增加，促进肾脏纤维化形成。通
生 月第６卷第１０期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃ￣ｍｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ）．Ｍａｙ１５．２０１２．Ｖｏ１．６．Ｎｏ．１０
表１ ＡＣＥ２基因缺失、过表达与肾脏纤维化及其他肾脏表型
注：ＡＣＥ２：血管紧张素转换酶２；ＫＯ：基因敲除；Ａｎｇ ＩＩ：血管紧张素Ⅱ； ：下降；ｔ：上升；一：无变化
过激活ＡＴ１受体，ＡｎｇⅡ可促进肾脏组织细胞核酸合成，同时刺
激肾成纤维细胞增殖、活化；另一方面，Ａｎｇ Ｉ１还可通过激活各
大鼠和高盐饮食致高血压的大鼠中，肾脏中ＡＣＥ２表达下调 Ｊ。
ｚｈｏｎｇ等…研究发现，ＡＣＥ２基因干预治疗后高血压小鼠体内肾
种生长因子如转化生长因子Ｂ（ＴＧＦ—ｐ）、血小板衍生生长因子
（ＰＤＧＦ）及内皮素一１等加速肾脏成纤维细胞的生长发育、刺激胶
原纤维增生以及ＥＣＭ沉积 五 Ｊ。Ａｎｇ ＩＩ可直接或问接通过诱
导ＴＧＦ．１３信号刺激结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）表达增强，促使
ＥＣＭ生成增加及肾间质纤维化发生 －３１ Ｊ。ＥＣＭ的降解减少亦
是造成肾脏纤维化的一个重要方面。Ａｎｇ ＩＩ通过激活纤溶酶原
激活因子的抑制因子－１及调节基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）－２活性
促进肾脏纤维化的发生 “Ｊ。另外，Ａｎｇ ｌＩ还可通过促使丝裂
原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）／细胞外信号调节激酶１／２（ＥＲＫ１／２）
以及Ｊａｎｕｓ激酶（ＪＡＫ）－信号转导子与转录激活子（ＳＴＡＴ）磷酸化
信号增加，最终促使肾脏纤维化形成 。
３．ＡＣＥ２与肾脏纤维化：在新的ＲＡＳ体系中，ＡＣＥ２基因不
仅能直接高效降解ＡＣＥ的作用产物Ａｎｇ ＩＩ而生成Ａｎｇ一（１－７），
还能竞争性地作用于ＡＣＥ的底物Ａｎｇ Ｉ，使之产生Ａｎｇ一（１－９），
后者经ＡＣＥ或ＮＥＰ作用进一步水解为Ａｎｇ一（１－７） 。ＡＣＥ２
基因通过拮抗ＡＣＥｄＡｎｇ ＩＩ信号的作用，发挥其抗肾脏炎症、抗
氧化应激及抗肾脏纤维化的功效 １－３，１０－１１，１４］。ＡＣＥ２基因敲除小
鼠中出现肾脏组织Ａｎｇ ＩＩ水平增高，伴有ＮＡＤＰＨ氧化酶的活性
增加、炎症因子如白细胞介素１Ｂ（ＩＬ一１Ｂ）和趋化因子ＣＣＬ５表达
的增加，肾脏纤维连接蛋白、胶原蛋白以及ＥＣＭ沉积增加，导致
肾间质纤维化形成 ＡＳ］（表１）。研究表明，ＡＣＥ２基因可能通过
以下几种途径减轻肾脏纤维化的发生：（１）改善一氧化氮（ＮＯ）
生成与氧化应激水平。ＡＣＥ２通过增加Ａｎｇ－（１－７）的形成和促进
ＮＯ的释放，发挥其扩血管、抗氧化应激及抗炎症功效，拮抗Ａｎｇ
Ⅱ介导的促肾纤维化作用 ５１”Ｉｌ５＿。（２）抑制细胞增殖信号。
ＡＣＥ２通过抑制肾脏组织ＴＧＦ一１３１、ＭＡＰＫ及ＪＡＫ—ＳＴＡＴ磷酸化信
号，进而改善肾脏成纤维细胞增生 Ｊ。（３）调节ＭＭＰ活性与
ＥＣＭ生成。ＡＣＥ２通过调节ＭＭＰｓ的活性，降低肾脏组织胶原表
达进而减轻肾脏纤维化的发生” ’ Ｊ。（４）抑制醛固酮分泌。研
究发现醛固酮通过促进ＴＧＦ—Ｂ与ＭＡＰＫ磷酸化信号、纤维蛋白
原及胶原合成，促使肾小球系膜细胞增殖及足细胞凋亡，加重肾
小球硬化及纤维化 。而ＡＣＥ２通过对抗Ａｎｇ ＩＩ的作用，可降
低醛固酮释放，改善肾脏纤维化的形成 ’ Ｊ。
三、ＡＣＥ２与肾脏疾病的防治
１．高血压肾病：肾脏是高血压相关损害的重要靶器官之一。
通过各种手段早期对进行性肾纤维化进程实施预防和阻断，可
以控制或延缓高血压肾损害的发生发展。作为ＲＡＳ系统新成
员，ＡＣＥ２与高血压肾损害的防治关系日益受到关注…。在高血
压肾病的患者中发现，ＡＣＥ２的表达水平降低伴有ＡＣＥ表达水
平升高 ，提示着肾脏ＡＣＥ２／ＡＣＥ水平失衡在高血压肾病发病
过程中可能起着重要的作用。新近研究报道，在自发性高血压
脏组织中ＡｎｇⅡ水平降低，伴有ＩＬｌ、ＣＣＩ．５等炎症因子以及胶原
水平降低，促使肾脏纤维化减轻，提示ＡＣＥ２基因可以发挥肾脏
保护功效。另外，临床上一些经典的降压药物，如血管紧张素受
体阻滞剂（ＡＲＢ）与ＡＣＥ抑制剂，在降低血压水平的同时，还可
改善ＡＣＥ２／Ａｎｇ－（１－７）信号表达及活性，最终延缓高血压肾损害
的发生、发展。在高血压转基因大鼠（ｍＲｅｎ－２）中，ＡＣＥ抑制剂
和ＡＲＢ均可增加肾脏皮质中ＡＣＥ２基因的表达与活性 Ｊ。提示
ＡＣＥ抑制剂与ＡＲＢ是通过调节ＡＣＥ２的活性来实现其肾脏保护
功效。
２．糖尿病肾病：研究证实，肾脏局部ＲＡＳ新组分ＡＣＥ２基因
在糖尿病具有肾脏保护功效 。在１型糖尿病的小鼠模型中，
ＡＣＥ２也在早期表达升高和在糖尿病肾病的晚期减少 Ｊ。Ｍｉ．
ｚｕｉｒｉ等 通过肾活检发现，糖尿病肾病患者肾小管间质和。肾小
球组织中ＡＣＥ２表达减少，而ＡＣＥ表达增加。Ｗｏｎｇ等” 研究
发现，与正常Ａｋｉｔａ大鼠相比，伴有ＡＣＥ２基因敲除的Ａｋｉｔａ大鼠
中尿白蛋白增加，肾小球基底膜增厚及纤维连接蛋白表达增加。
Ｏｕｄｉｔ等 报道，ＡＣＥ２干预治疗后Ａｋｉｔａ小鼠体内血压水平和
ＮＡＤＰＨ氧化酶活性降低，肾脏组织损害减轻。新近研究证实
ＡＣＥ２干预治疗后ＳＴＺ诱导的糖尿病大鼠中肾脏组织Ａｎｇ １Ｉ水
平降低，肾脏氧化应激损伤减轻，尿白蛋白、肌酐清除率降低及
Ⅳ型胶原蛋白表达下调，最终促使肾间质纤维化减轻 （表
１），提示ＡＣＥ２基因通过减轻氧化应激、炎症介质及ＥＣＭ生成，
延缓肾纤维化的发生，进而发挥其肾脏保护功效。
３．其他肾病：Ｌｅｌｙ等 报道尽管在原发性和继发性肾脏疾
病如ＩｇＡ肾小球病、微小病变型肾病、局灶性肾小球硬化、膜性
肾病患者及肾移植患者中进行肾活检发现ＡＣＥ２基因表达无明
显改变，但是肾小球和肾小管周毛细血管内皮细胞中均发现有
新的ＡＣＥ２的表达。以上各肾脏疾病之间ＡＣＥ２表达差异不明
显。另外，在脂多糖诱导的急性肾衰竭和内毒素诱导的肾损害
大鼠模型中肾脏组织ＡＣＥ２基因表达下调，而在蛋白尿肾损伤的
大鼠模型中出现ＡＣＥ２表达减少且有肾间质的损害 Ｊ。目前越
来越多的证据提示，ＡＣＥ２基因在各种ＣＫＤ的治疗中有着重要
的调节功效，ＡＣＥ２基因有望成为肾脏纤维化及ＣＫＤ药物治疗
的新靶点。
参考文献
［１］ Ｚｈｏｎｇ ＪＣ，Ｇｕｏ Ｄ，Ｃｈｅｎ ＣＢ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ—ｍｅｄｉａ—
ｔｅｄ ｒｅｎａｌ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—
ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０１ １，５７：３１４－３２２．
［２］Ｍｅｚｚａｎｏ ＳＡ，Ｒｕｉｚ—Ｏｒｔｅｇａ Ｍ，Ｅｇｉｄｏ ｊ．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｅ—
２０１２年５月第６卷第１Ｏ期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｙ ， ，Ｖ０ ． ： Ｑ
１６３・
ｓｉｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００１，３８：６３５－６３８．
［１４］
Ｒｔｌｓｔｅｒ Ｃ，Ｗｏｌｆ Ｇ．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｓ ａ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ
［３］
金海燕，宋蓓，钟久昌．ＡＣＥ２基因：高血压防治新的靶点［Ｊ／ＣＤ］．
ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１１，２２：１１８９—１１９９．
中华临床医师杂志：电子版，２０１１，５：１０２—１０４． ［１５］
Ｏｕｄｉｔ ＧＹ，Ｈｅｒｚｅｎｂｅｒｇ ＡＭ，Ｋａｓｓｉｒｉ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒ－
［４］
Ｌｅｌｙ ＡＴ，Ｈａｍｍｉｎｇ Ｉ，ｖｇｕ Ｇｏｎｒ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｎａｌ ＡＣＥ２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕ—
ｉｒｎｇ ｅｎｚｙｍｅ－２ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｔｈｅ ｌａｔｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ－・ｄｅｐｅｎｄ＿’
ｍａｎ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ。２００４，２０４：５８７－５９３．
ｅｎｔ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｍｓｉｓ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２００６，１６８：１８０８—１８２０．
［５］
蒋毅弘，钟久昌．血管紧张素转换酶２、氧化应激与高血压．中华高 ［１６］
Ｗｏｎｇ ＤＷ，Ｏｕｄｉｔ ＧＹ，Ｒｅｉｃｈ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｓｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ・ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ
血压杂志，２０１ １，１９：５１８－５２０．
ｅｎｚｙｍｅ－２（ＡＣＥ２）ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ｄｉｂａｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，
［６］
Ｂａｔｌｌｅ Ｄ，Ｗｙｓｏｃｋｉ Ｊ，Ｓｏｌｅｒ ＭＪ，ｅｔ ａ１．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２：
２００７，１７１：４３８．４５１．
ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ
［１７］
Ｓｈｉｏｔａ Ａ。Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｋ。Ｏｈｉｓｈｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｓｓ ｏｆＡＣＥ２ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ｔｉｍｅ－
ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２０１２，８１：５２０－５２８．
ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇ１０ｍｅｒｕｌ ａｎｄ ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉｌａ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ—
［７］
Ｌｉｕ ＣＸ，Ｈｕ Ｑ，Ｗａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ（ＡＣＥ）２
ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｒｅｓ，２０１０，３３：２９８－３０７．
ｏｖｅｒｅｘｐｒｏｓｓｉｏｎ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｇｌｏｍｅｍｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ［１８］
Ｒａｆｉｑ Ｋ，Ｈｉｔｏｍｉ Ｈ，Ｎａｋａｎｏ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ａｌｄｏ—
ｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ：ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｍｏｌ Ｍｅｄ，２０１ １，１７：
ｓｔｅｒｏｎｅ ａｎｄ ｍｉｎｅｒｌａｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｋｉｄｎｅｙ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ，
５９－６９．
２０１１，１１５：１－７．
［８］
１ｗａｔａ Ｍ，Ｓｉｌｖａ Ｅｎｃｉｓｏ ＪＥ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ＢＨ．Ｓｅｌｃｏｔｉ；，ｅ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｒｅｇｕｌａ－
［１９］
Ｋｏｋａ Ｖ，Ｈｕａｎｇ ＸＲ，Ｃｈｕｎｇ ＡＣ，ｅｔ ａ１．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｌｌ—
ｔｉｏｎ ｏｆ ｅｃｔｏｄｏｍａｉｎ ｓｈｅｄｄｉｎｇ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２ ｂｙ
ｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ｉ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ（ＡＣＥ），ｂｕｔ ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＡＣＥ２ ｖｉａ
ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ ｔｈｅ ＡＴ１－ＥＲＫ／ｐ３８ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２００８，１７２：
Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００９，２９７：Ｃ１３１８－１３２９．
１１７４．１１８３．
［９］
金海燕，钟久昌，宋蓓，等．替米沙坦对高血压大鼠血管ＡＣＥ２表
［２０］
Ｗｙｓｃｏｋｉ Ｊ，Ｙｅ Ｍ，Ｓｏｌｅｒ ＭＪ，ｅｔ ａ１．ＡＣＥ ａｎｄ ＡＣＥ２ ａｃｔｉｉｖｔｙ ｉｎ ｄｉｂａｅｔｉｃ
达及氧化应激水平的影响．中国药理学通报，２０１２，２８：５４＿５８．
ｍｉｃｅ．Ｄｉｂａｅｔｅｓ，２００６，５５：２１３２－２１３９．
［１Ｏ］
钟久昌．高血压发病机制的研究进展．葛均波，主编．现代心脏病
［２１］
Ｍｉｚｕｉｒｉ Ｓ，Ｈｅｍｍｉ Ｈ，Ａｒｉｔａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＡＣＥ ａｎｄ ＡＣＥ２ ｉｎ
学．上海：复旦大学出版社，２０１１：４１１－４２３．
ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｗｉｔｈ ｄｉｂａｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈｙ ｃｏｎｔｏｒｌｓ．Ａｍ Ｊ
［１１］
ＯｕｄｉｔＧＹ，ＣｒａｃｋｏｗｅｒＭＡ，Ｂａｃｋｘ ＰＨ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅｒｏｌｅ ｏｆＡＣＥ２ｉｎ ｃａｒｄｉ— ｉＫｄｎｅｙ Ｄｉｓ，２００８，５１：６１３－６２３．
ｏｖａｓｃｕｌａｒ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｍｅｄ，２００３，１３：９３—１０１．
［２２］
Ｏｕｄｉｔ ＧＹ，Ｈｕ ＧＣ，Ｚｈｏｎｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＡＣＥ２ ｒｅｄｕｃｅｓ
［１２］
Ｃｌａｒｋｅ ＮＥ。Ｔｕｒｎｅｒ ＡＪ．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２：ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｄｅｃ－
ｈｔｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｄｉｂａｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｄｉｂａｅｔｅｓ，２０１０，５９：５２９－５３８．
ａｄｅ．Ｉｎｔ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２０１２，２０１２：３０７３１５．
（收稿日期：２０１２－０３－０１）
［１３］
Ｓｏｌｅｒ ＭＪ，Ｙｅ Ｍ，Ｗｙｓｃｏｋｉ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＣＥ２ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｎａｌ
（本文编辑：张岚）
ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ：ａｍｐｌｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｂｙ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｔｙｐｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｕ－
ｓｉｎｇ ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００９，２９６：１７３９８－４０５．
宋蓓，钟久昌．ＡＣＥ２基因——肾脏纤维化干预新靶点［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２０１２，６（１０）：２７５８－２７６０
・
消
欢迎订阅《中华保健医学杂志》
《中华保健医学杂志》是总后勤部卫生部主管，保健局主办，解放军总医院老年医学研究所承办及编辑、出版的全国中老年医疗
保健医学学术期刊。２００７年６月纳入国家科技统计源期刊（中国科技核心期刊）。主要报道中老年病的临床诊断及治疗新技术、新
方法、流行病学、临床与基础科研学术成果，疗养院建设与发展，有关中老年保健医学的新技术、新成就、新进展、新经验。主要栏目：
专家论坛、论著、经验交流、专题讲座、综述、继续教育园地、医疗保健工作探索、最新医学动态、疗养与康复、保健知识讲座、病例报告
等。
本刊双月刊，大１６开，８０页，每双月月末出版，每期定价１２元，全年７２元，邮发代号８０－６１４，国内统一刊号ＣＮ １１－５６９８／Ｒ，国际标
准刊号：ＩＳＳＮ １６７４－３２４５。欲订购本刊的单位及读者请到各地邮局办理或汇款至本刊编辑部。
地址：北京市复兴路２８号中华保健医学杂志编辑部；邮编：１００８５３
电话：（０１０）６６９３５３７３；传真：（０１０）６８１８７６９６
Ｅｍａｉｌ：ｐｌａｂｊｙｘ＠３０１ｈｏｓｐｉｔａ１．ｃｏｒｎ．ｃｎ