2024年5月15日发(作者：车弘壮)
-
27
•
中国中西医结合肾病杂志
2029
年
2
月第
22
卷第
2
期
CJITWN
,
February
2029
,
Vol.
22
,No.
4
肾小球壁层上皮细胞在肾小球疾病发生发展中的作用
丛月①顾乐怡①戴慧莉①^
系膜细胞
、
内皮细胞
、
足细胞
和
壁层上皮细胞
(
parietP
epF
the/ai
cells,
PECs)
是肾
小
球内的四种
固有细胞
。
人们曾普遍
认为
PECs
仅在新月体性肾小球肾炎的发生发展上发挥直接
而
重要的作用
。
但随着近二十年来对
PECs
的研究深入,不少学
者发现
PECs
在
1
糖尿病肾病
(
diabetic nephropathy
,
DN
)
、
局灶
节
段性肾
小
球硬化
(
focal
segmental
glomerulosclerosis
,
FSGS
)
等
疾病中均可能发挥重要的作用
。
本文对
PECs
的细胞生物学及
其在肾小球疾病发生发展中的作用进行综述
。
1
PECs
的细胞生物学
9I
PECs
的解
剖定
位和形态特征
肾
小球鲍曼
囊的脏
层即为肾小球血管上皮细胞
，壁层则由鲍曼囊基膜及覆盖其上
的
PECs
构成
［
2
o
PECs
为单层的多边形细胞
，
胞体厚度为
49
~4.3
pm
不等,部分有核胞体的厚度则可达
7.2-3.
5
pm
。
胞质内仅含有少量的细胞器
，
包括部分线粒体
、
囊泡和高尔基
体
。
扫
描电镜下可见约
4
~2
根的初级
纤
毛附着于
PECs
表面
。
相邻
PECs
之间存在紧密连接
，
构成了一个非常复杂的结构
。
PECs
在肾
小球
血管
极
移形
为
足细胞
，
在尿
极
则接续肾
小
管上
皮细胞
［
］
。
90
PECs
的命名和分类从形态结构上讲
，
鲍曼囊可分
为极
周区
(血管极)
、
广泛的中
央区
、
管
周区三个区域
。
位于血
管
极
的称为
极周细胞
，
是同时表达足细胞标志物和
PECs
标志
物的过渡
细胞
群
。
在血管
极
附近也存在异位的
足细胞
，
称为
“
壁层足细胞
”
，
它们能够形成足突
，
并表达足细胞特异蛋白
(如
Sy/aptopodin
和
WT
-
1
)
，
有时也同时表达壁细胞相关蛋白
［
cOuPin
-
1,
P
—
-
7,
Seratin
(
K
)
8
和
K2
］
。
覆
盖
在广
阔
的中
央
区域
的是表达
壁细胞
相关蛋白的经典扁
平
PEC
s
(4
p
-
PEC
s
)
。
在管
周区
存在一种立方形
PECs(cuboidaWECs
7
PECs
)
,
它与近
端小管上皮细胞具有相同的形态学特征
。
此外
,
Kupye
等
［
］
发
现,在扁平
PECs
和
ePECs
之间可能存在第三种中间体
PECs
(
intermediate
PECs,iPECs
)
。
93
PECs
的生理功能维持鲍曼氏囊的完整性和促进
蛋白的作用
。
病理情况下
PECs
发生活化
、
分泌基质蛋白增多
,
从而参与肾小球硬化灶的形成
［
7
］
。
92
PECs
活化目前
PECs
尚无法构成任何肾小球疾病
的始动病因
［
［
］
。
但
可以证
实
的是
PECs
直接参
加了包括新月体
肾炎
、
局
节段性肾
小
化
、
糖尿
病肾病
等
在内的多
肾
小
球疾病的发病和进展
［
］
。
处于生理
状
态
的
PECs
增
生
能力低
下
，
而在这
些
疾病中
，
PECs
均呈活化状
态
，
称为
aPECs(
activated
PECs
)
。
PECs
的活化
定义
为表达
CD44
o
CD44
是一种跨
膜糖
蛋白受体，
在细胞与细胞外基质的黏附中起着关键作用
。
它与
生长因子和几种细胞外配体(包括透明质酸
、胶原
、
骨桥蛋白和
许多金属蛋白酶)相互作用
，
从而驱动信号转导和细胞骨架重
排
［
］
。
aPECs
的形态
学表现
则
为
胞核增
大
，
胞
质
呈立方
状
，
偶
有胞浆空
泡
化
及蛋白滴形
成
，
并发生
增殖
、
迁移
及
分泌细胞外
基质等行为
［
］
。
与
PECs
活化相关的信号
包括人
肝素结合性表
皮生长因子
(
heparin
-
bindingepidermai
growth
factor
-
lide
growth
factor,HB-EGF)
,HB
-
EGF
在正
常
的肾
小球
中
没有
表
达
，
只在新月体肾炎和部分
cFSGS
及
FSGS
黏连部位的肾脏的
PECs
和
足细胞
中表达
。
在新月体肾炎模型中
，
敲除
HB
-
EG-
FR
基因
，
可减轻新月体病变的进展
［
2
］
，
这表明
，
HB
-EGF/EG-
FR
通路可能参与了
PECs
活化
。
7 PECs
与肾小球疾病
7.I
PECs
与新月体肾炎
人们很早就认识到,
PECs
是构
滤出液流动:在生理情况下,
PECs
可表达多种细胞间紧密连接
蛋白
，
如
cWuPin
-
1
,
occOUing
and
ZO1
等
，
继而形成一种紧密
连接结构,以此维持鲍曼囊壁的完整性
［
9
］
,
防止滤出液渗漏
。
PECs
通过具有机械感知性和收缩性的纤毛
，
促进囊腔内尿液
流动
［
］
。
93.
I
增殖
和
修
复功能
PECs
在正
常
肾脏发育过
程
中
，
显示出增殖
和
扩增
的特性
，
发育
完成后
则
停止增殖
。
肾
小球受
到损
伤时,
PECs
会再次进入增殖
状
态
并
分化形
成肾
小球内丢
失
的
足细胞
和肾
小管上皮细胞
［
5
］
,
从
而少量补充足细胞
。
93.0
分泌基质蛋白
PECs
具有分泌少量细胞外基质
成
细胞
性新月体的主
要肾小
球内
固有细胞
。
早期
Mor/o
等
［
2
］
进行的超微结构研究发现大部分新月体由
PECs
和炎
细胞组
成
，少数情况下，
足细胞
也参与了新
月体的形成
。
2012
年的一
项小
鼠
细胞示
踪研究证实
细胞
性新月体中大
量细胞表达
PECs
标志物
，
主要是增殖的
PECs
［
2
］
。
此外,
Moe/er
小组使用白喉毒素选择性地使
PECs
坏死和
丢失
，
可以诱导新月体的形成
。
由此推测新月体可能是由于
PECs
受损伤后,残存的
PECs
过度增生代偿性修复引起的
［
2
］
。
活化的
PECs
可能发生上皮-间充质转化
，
从而分泌大量基质
蛋白
，
不可逆的沉积到新月体中
，产生了典型的纤维细胞新月
体的蜂窝样病变
。
7.0
PECs
与局灶节段肾小球硬化性肾炎
(FSGS
)
塌陷
型
FSGS
(
cFSGS
)
表现为肾
小球毛细
血管
祥
的
节段
性
到
整体性
塌陷和上皮细
胞增
生
。
目
前关于
该
病增
生
细胞
的类型
仍然
存
在
争议
。
传统观点
认为
，
过度增
生的
细胞
来
源于足细胞
。
足细
胞丢失了足细胞表型
，
重新进入细胞周期并开始有丝分裂
。
然
而
，
在
c
FSGS
小
鼠模型研究中揭示
,PECs
标志物在囊内
增殖
的
上皮细胞中存在显著表达
［
2
］
o
此外
，
通过敲除细胞周期抑制
剂
p71
的
小
鼠
cFSGS
模型,
细胞示
踪发现
增
生的上皮细胞广泛
*
本课题为上海市科学技术委员会科研计划基金资助项目
(No.
181****6309
)
①
上海交通大学医学院附属
仁济
医院肾脏科(上
海
260009
)
△
通讯作者
中国中西医结合肾病杂志
2521
年
2
月第
22
卷第
2
期
CJ/WNFeboao
2521
,Vob
22,No.
2
-
151
-
表达
PECs
标志物
，
却不表达足细胞标志物
7
2
.
o
在最新的一项
体肾炎和
FSGS
小
鼠
模型中
，
CD44
缺陷小
鼠
N
型胶
原的
mRNA
细胞示踪实验中
，
发现了一个新的
PECs
亚群
，
介于经典扁平
PECs
和
ePECs
之间的中间型
PECs
（
前文已述
，
即
iPECs
）
，
在小
表达比野生型小鼠减少两倍
。
最后，
在
FSGS
的动物模型和人
类
模
型中
，
Chao
等
7
7
.
在硬化灶中发现活化的
PECs
产生了
PECs
来源的细胞外基质
，
包括基底膜聚糖
、
COL7A2
、
LAMB2
、
Ag/n
蛋白聚糖
。
此外,
Chao
等首次发现
，
在
FSGS
和
DN
模型
鼠
的顶端型
FSGS
模
型中
S
PECs
率先表达
CD44
和
Ki
-67
并
形成硬化性病变
，
表明
iPECs
可能是顶端型
FSGS
病变的起
源
7
.
O
9.8
PECs
与糖尿病肾脏病
（
DN
）
Gast
等
7
9
研究发现
，
中,
PECs
开始重新表达被认为是
“
足细胞特异性
”
的
ECM
蛋白
(如
LAMB2
、
Agrin
和
COLA4
)
。
因此,
PECs
至少参与
FSGS
和
DN
肾小球硬化灶细胞外基质的形成
。
4
小结和展望
在部分
DN
（
尤其是
DN
晚期
）
患者的肾活检标本中，
可观察到
PECs
的活化
。
在
BTBR
ob/ob
糖尿病小
鼠
模型中
，
内源性
瘦
素
弥补了足细胞数目和密度的减少
，
同时也伴随着
PECs
的增
生
7
2
.
o
近年来还有研究发现
，
DN
模型中伴随足细胞数目减
PECs
的增生和活化在多种肾小球疾病中被发现
，
但是具
少
，
血管祥区
域
有一组细胞同时表达
PECs
和足细胞相关蛋白
:
提示
DN
中
PECs
活化可能还参与到足细胞损伤后的修复过
程
7
2
.
o
然而目前
DN
中
PECs
活化的机制尚不清楚
，
肾小球滤
过膜损伤导致血浆成分渗出
，
可能是激活
PECs
的主要因素
。
9.2
PECs
与其他肾小球疾病在膜性肾病
、
硬化性肾小
球肾炎
、
感染后肾小球肾炎中偶尔也能看见
PECs
活化增生的
现象,发生机制不明
7
9
.
O
3
PECs
参与肾小球疾病发生发展的机制
3.9
PECs
的增生
PECs
的增生一方面参与了肾小球新
月体和
cFSGS
的形成，另
一方
面也起到修复损伤肾单位的作
用
。
目前与
PECs
增生相关的主要调控因子如下
：
细胞周期蛋白依赖性激酶
（cyclin
-
depenhent
kinase
,
CDK
）
是调控细胞增生的一类蛋白
。
在
FSGS
模型及患者中
，
PECs
中
CDK
抑制蛋白
P9
）
和
P57
的缺失
7
9
.
。
PECs
及细胞新
月体均能够表达蛋白基因产物
9-
9
（
Protein
gene
poXuot
9.
9
:
PGP
9.9
）
，
后者通过泛素途径降解目标蛋白
（
如
CKIp57
）
，
促进
细胞进入细胞周期
，
导致
PECs
增生
72
o
So
抑制蛋白激酶
C
底物
（
SSeCKS）
在正常肾小球中的
PECs
中高表达
，
通过抑制细
胞质中的
cyc/n
D
）
蛋白
，
抑制
PECs
有丝分裂
，
使
PECs
处于非
活化和非增生状态
。
在敲除
SSeCKS
的小鼠模型中
，
可见
PECs
的增殖及细胞核
cyclin
D
）
表达增加
7
9
.
。
成纤维细胞生长因子
（
fibobOu
growth
factor
9
:
FGF
-
2
）
在
调节
PECs
增生中发挥重要作用
。Ng
等
7
3
.
发现纤维细胞性新
月体中
PECs
表达
FGF
-
2
和
TGF-|3
o
Kanemoto
等
7
0
.
在体外
实验中也证实
FGF
-2
能够刺激
PECs
增生
。
胚胎期肾脏发育时
PECs
的
Notch
信号被激活
，
发育完成
后
Notch
活性显著降低
。
Lasagni
等
79
.
证明，
Notch
通路大量激
活后
，
通过促使
PECs
进入细胞周期的
S
期和有丝分裂而诱导
其增殖
。
Kate
等
7
9
.
研究显示
，
激活
Wnt/g
-catenin
通路
，
可使
PEC
）
处于未分化状态
。
Wot
ng
-
catenin
信号激活
cyclinD
）
:
后
者控制
PECs
在发育过程和成熟后的活化增殖能力
。
3.
7
PECs
分泌细胞外基质
（
0
x
500/1105
mbWy,ECM
）
活化的
PECs
的特征是细胞外基质沉积增加并不断累积
，
导致
FSGS
中的肾小球硬化
。
病变中产生的基质通常类似于鲍曼囊
的基质
，
含有
N
型胶原
。
Smeet
）
等
〔
5
.
描述了鲍曼囊的一种细
胞外基质成分（
即特异性硫酸肝素分子
）
与
PEC
中
CD44
表达
相关
。
Roeber
等
7
2
.
发现在
FSGS
的
CD44
-/
-
小
鼠
模
型中
N
型胶原表达更低
，
而在高表达
CD44
的小鼠模型的
PECs
中
，
N
型胶原的表达水平则增加
。
Eymaei
等
79
.
也观察到
，
在新月
体意义及作用机制目前还缺乏深入研究
。
不同
PECs
亚群可能
具有独特的功能
，
对疾病的应激反应不同
。
进一步明
确
PECs
在肾小球疾病发生发展中的作用,有助于进一步理解肾小球硬
化的发生机制
。
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、
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response
[
J
..
J
Am
Soo
NephoO222,25(5
)
：
927
-938.
7.
Jefferson
JA
:
NeOon
PJ,NajOian
B
:
et
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Pobocyte
disorders
:
Core
Cur/cslum
2011
7.
•
Am
J
Kidnep
Dis
:
2011,58(4
)
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666
-6772
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Azevebo
R
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Gaiteire
C
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Peixote
A
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gOcopotein
in
cancer
：
a
molecsiar
conundrum
hampe/na
clinical
app/caPons
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C/n
Proteomics,
2013
/
2
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H
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Chen
S,He
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pa/eol
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Ps
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paOways
in
glomerular
diseases
7.
■
Biomeb
Ros
1/,2015
,2015
：
3
2935.
14.
Bolleo
G
:FOmant
M
:
ScSorkan
S,et
al.
Epidermal
growth
factor
receptor
promotes
glomerular
injuy
and
renal
failure
in
rapidly
progressive
coscentic
glomem/neph/hs
[
J
..
Nat
Meb
-
2011
:
2(10)
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1229
-1250.
11.
Morita
T
:
Suzuki
Y
:
Churg
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StrucOre
and
deve/pment
of
the
glomerular
couenWJ.
Am
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,77(
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307
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B,Uhlig
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Tracing
the
o/gin
of
glomeru-
・
29
•
中国中西医结合肾病杂志
2029
年
2
月第
22
卷第
2
期
CJITWN
,
February
2029
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22
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2
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SSeCKS
sequesters
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Soo
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Sickina
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S,et
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Neph-
ml
701273(4)
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629
-644.
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Ng
YY,F
—
JM,
Mu
W,ct
ai.
Glomerular
euith/iai
-
myofibro-
14.
Dykmax
HB,WeenRa
JJ,Smeets
B,et
ai.
ProliferaUna
cells
in
HIP
and
pamidroxato
-
associated
colOysina
focal
segmenmi
bWst
WanshiRerenPaUon
in
the
eveluPox
of
glomerular
crescent
formation
[
J
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Neuhrvi
Dial
Transplant,
1999,2(17)
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2864
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gomerulosclerosis
are
parietal
epithe/ai
ce/s
[
J
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Kidney
Int
,
2046,74(2)
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333
-344.2872.
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Kanemoto
K,Usui
J,Tomah
S,et
ai. CoxnecOve
tissue
growth
factor
pahicipates
in
scar
formation
of
crescentic
glomeruloxe-
19.
Suzuki
T,
MaWusaPa
T,
Nabayama
M
,
ct
ai.
Gene/e
uoPocyte
lineage
reveals
progressive
hoXocytopenia
with
pa/etai
cell
hp-
peepnennnanmuenaemodeoeceuneTconpenageocneegmea-
ph/Ps[J].L
—
Invest,
2443,83
(
2)
:
192
-1625.
25.
Lasagni
L,BaUe/ni
L
,
Anaelotti
ML,et
ai.
Notch
activation
7/
tai
glomerulosclerosis
[
J
].
Am
J
Pathol
,
2009,24(5)
:
1975
-
237.
2.
Gaut
JP,Hoshi
M,
Jain
S
,
ct
ai.
Claydin
1
and
neph/n
Obci
eel-
ferenPally
regulates
renal
progenitors
proliferaUon
and
differen-
PaUon
toward
the
poPocyto
/neage
in
glomerular
disorders
[
J
].
Stem
Cells
72278(9)
:
1974
-235.
26.
Kato
H,Suszmy
K.
Repair
proPlems
in
poPocytes
：
Wnt,
Notch,
lUar
crescents
in
diabetic
glomerulosclerosis
[
J
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Hum
Pathol
,
242,45(3)
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623
-635.
2.
PichPwoua
W,
HuPdins
KL,Wietecha
T,et
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Reversibi/ty
of
and
glomerulosclerosis
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Semin
NephmW242
,32(4)
：
354
-
356.
77.
Smeets
B,Kuppe
C
,
Sicyina
EM,
ct
ah
Pa/etai
epithe/ai
cells
structural
and
functional
damage
in
a
moPel
of
abvaxced
diabet-
ie
neuhroxathpf
J
].
J
Am
Soc
Neph/U
,
2418,24
(
7
)
:
288
-
1147.
2.
Andeen
NK,
Nguyen
TQ
,
Steegh
F
,
ct
ai.
The
phenotypes
of
pahicipate
in
the
formation
of
sclerotic
lesions
in
focal
segmen
tal
glomerulosclerosis
[
J
].
J
Am
Soo
Neuhrvi
,
2411,22
(
7
)
:
poXocytcs
and
pa/etal
epithe/ai
cells
map
overlay
in
diabe/c
nephhxPhp[
J]
.
Kidney
Int,2419,88(5
)
：
299
-
127.
2.
Ohse
T
,
Vauahan
MR
,
Kopp
JB,et
ai.
De
nova
expression
of
1977
-1974.
23.
Roeder
SS,
Barnes
TJ,Lee
JS,et
ai.
Activated
ERK2P
increa
ses
CD44
in
glomerular
pa/etal
epithe/al
cells
leabina
to
matriu
poXocyto
proteins
in
pa/etal
epithe/al
cells
du/ng
expe/wenmi
expaxsionf
J]
.
Kidney
Int,
2417,91
(4)
：
396
-
918.
29.
Eymaci
J,Sharma
S,Loeven
MA
,
ct
ai.
CD44
is
repuired
for
the
glomerular
disease]
J].
Am
J
Physiol
Renal
Phys/P,
242,298
(3)
:F747
-F719
pathogenesis
of
expe/wenmi
crescentic
glomeruloxeuh/Ps
and
24.
Nagata
M
,
Ho/to
S,Shu
Y,ct
ai.
PhenompR
chamcte/stics
and
cyclin
-
dependent
kinase
WhibiRrs
repression
in
hyperpOstic
collaysina
focal
segmental
glomerulosclerosis
[
J
].
Kidney
Int,
2418,93(3)
：
626
-647.
34.
Ch
—
GC
,
Ena
DG,
Miner
JH
,
ct
ai.
DiRerenPai
expression
X
pa/emi
epithe/al
cell
and
poPocyto
extracellular
matriu
proteins
epithe/al
pathoWgp
in
idiopathie
focal
segmental
glomeruloscle
rosis
[
J
].
Lab
Invest,
2002,82(6)
：
369
-
884.
79
Diomedi
-
Camassei
F,
Rava
L,
Lerut
E
,
ct
ah
Protein
gene
proPuct
9.
5
and
ubipui/n
are
expressed
in
memPolically
active
in
focal
segmental
glomerulosclerosis
and
diabe/c
nephropathp
[J]
Am
J
PhyCol
Renal
PhyCol,
2419, 32
(6)
:
F234
-
epithe/ai
cells
of
normal
and
pathoWgic
human
kidney
[
J
].
Fl
994.
(收稿
.2926-02-2
修回
：
2627
-67
-19
)
^檱
**********************************************^
檱
作者
•
编者
•
读者
本刊关于参考文献著录的要求
本刊参考文献
GB772
-7
《
文后参考文献著录规则
》
采用顺序编码著录
。
参考文献必须以作者亲自阅读过的近年主要文献
为限
，
并由作者对照原文核定
。
参考文献中的作者
,
1
~3
名全部列出
,
3
名以上只列前
3
名,后加
“
，
等
”
。
外文期刊名称用缩写
，
中
文期刊用全名
。
每条参考文献均须著录起止页
，
只占
（
页的文献，给出所在页即可
。
将参考文献按引用先后顺序
，
用阿拉伯数字
排列于文末
。
期刊:作者.文题.刊名
，
年
，
卷
（
期
）
：
起页-止页.例:张翥
，
赵丽
，
王斌
，
等.积雪草颗粒对单侧输尿管结扎大鼠肾组织结缔组
织生长因子表达的影响.中国中西医结合肾病杂志
,2008,9
（
2
）
：12
-24.
专著:作者.书名.版次
（
第
（
版不标注
）
.
出版地:出版者，
出版年.起页-止页.例
：
叶任高
，
沈清瑞.肾脏病诊断与治疗学.北
京
：
人民卫生出版社
,294.248
-717.
专著中析出文献:析出责任者.析出题名.见:原文献责任者.原文献题名.版次.出版地:出版者
，
出版年.起页-止页.例:郑法
雷
，
章友康,陈香美
，
等.慢性肾衰诊断治疗的进展.见:郑法雷
，
章友康
，
陈香美
，
等.肾脏病临床与进展.北京:人民军医出版社,
2045.054
-27
4
本刊编辑部
2024年5月15日发(作者：车弘壮)
-
27
•
中国中西医结合肾病杂志
2029
年
2
月第
22
卷第
2
期
CJITWN
,
February
2029
,
Vol.
22
,No.
4
肾小球壁层上皮细胞在肾小球疾病发生发展中的作用
丛月①顾乐怡①戴慧莉①^
系膜细胞
、
内皮细胞
、
足细胞
和
壁层上皮细胞
(
parietP
epF
the/ai
cells,
PECs)
是肾
小
球内的四种
固有细胞
。
人们曾普遍
认为
PECs
仅在新月体性肾小球肾炎的发生发展上发挥直接
而
重要的作用
。
但随着近二十年来对
PECs
的研究深入,不少学
者发现
PECs
在
1
糖尿病肾病
(
diabetic nephropathy
,
DN
)
、
局灶
节
段性肾
小
球硬化
(
focal
segmental
glomerulosclerosis
,
FSGS
)
等
疾病中均可能发挥重要的作用
。
本文对
PECs
的细胞生物学及
其在肾小球疾病发生发展中的作用进行综述
。
1
PECs
的细胞生物学
9I
PECs
的解
剖定
位和形态特征
肾
小球鲍曼
囊的脏
层即为肾小球血管上皮细胞
，壁层则由鲍曼囊基膜及覆盖其上
的
PECs
构成
［
2
o
PECs
为单层的多边形细胞
，
胞体厚度为
49
~4.3
pm
不等,部分有核胞体的厚度则可达
7.2-3.
5
pm
。
胞质内仅含有少量的细胞器
，
包括部分线粒体
、
囊泡和高尔基
体
。
扫
描电镜下可见约
4
~2
根的初级
纤
毛附着于
PECs
表面
。
相邻
PECs
之间存在紧密连接
，
构成了一个非常复杂的结构
。
PECs
在肾
小球
血管
极
移形
为
足细胞
，
在尿
极
则接续肾
小
管上
皮细胞
［
］
。
90
PECs
的命名和分类从形态结构上讲
，
鲍曼囊可分
为极
周区
(血管极)
、
广泛的中
央区
、
管
周区三个区域
。
位于血
管
极
的称为
极周细胞
，
是同时表达足细胞标志物和
PECs
标志
物的过渡
细胞
群
。
在血管
极
附近也存在异位的
足细胞
，
称为
“
壁层足细胞
”
，
它们能够形成足突
，
并表达足细胞特异蛋白
(如
Sy/aptopodin
和
WT
-
1
)
，
有时也同时表达壁细胞相关蛋白
［
cOuPin
-
1,
P
—
-
7,
Seratin
(
K
)
8
和
K2
］
。
覆
盖
在广
阔
的中
央
区域
的是表达
壁细胞
相关蛋白的经典扁
平
PEC
s
(4
p
-
PEC
s
)
。
在管
周区
存在一种立方形
PECs(cuboidaWECs
7
PECs
)
,
它与近
端小管上皮细胞具有相同的形态学特征
。
此外
,
Kupye
等
［
］
发
现,在扁平
PECs
和
ePECs
之间可能存在第三种中间体
PECs
(
intermediate
PECs,iPECs
)
。
93
PECs
的生理功能维持鲍曼氏囊的完整性和促进
蛋白的作用
。
病理情况下
PECs
发生活化
、
分泌基质蛋白增多
,
从而参与肾小球硬化灶的形成
［
7
］
。
92
PECs
活化目前
PECs
尚无法构成任何肾小球疾病
的始动病因
［
［
］
。
但
可以证
实
的是
PECs
直接参
加了包括新月体
肾炎
、
局
节段性肾
小
化
、
糖尿
病肾病
等
在内的多
肾
小
球疾病的发病和进展
［
］
。
处于生理
状
态
的
PECs
增
生
能力低
下
，
而在这
些
疾病中
，
PECs
均呈活化状
态
，
称为
aPECs(
activated
PECs
)
。
PECs
的活化
定义
为表达
CD44
o
CD44
是一种跨
膜糖
蛋白受体，
在细胞与细胞外基质的黏附中起着关键作用
。
它与
生长因子和几种细胞外配体(包括透明质酸
、胶原
、
骨桥蛋白和
许多金属蛋白酶)相互作用
，
从而驱动信号转导和细胞骨架重
排
［
］
。
aPECs
的形态
学表现
则
为
胞核增
大
，
胞
质
呈立方
状
，
偶
有胞浆空
泡
化
及蛋白滴形
成
，
并发生
增殖
、
迁移
及
分泌细胞外
基质等行为
［
］
。
与
PECs
活化相关的信号
包括人
肝素结合性表
皮生长因子
(
heparin
-
bindingepidermai
growth
factor
-
lide
growth
factor,HB-EGF)
,HB
-
EGF
在正
常
的肾
小球
中
没有
表
达
，
只在新月体肾炎和部分
cFSGS
及
FSGS
黏连部位的肾脏的
PECs
和
足细胞
中表达
。
在新月体肾炎模型中
，
敲除
HB
-
EG-
FR
基因
，
可减轻新月体病变的进展
［
2
］
，
这表明
，
HB
-EGF/EG-
FR
通路可能参与了
PECs
活化
。
7 PECs
与肾小球疾病
7.I
PECs
与新月体肾炎
人们很早就认识到,
PECs
是构
滤出液流动:在生理情况下,
PECs
可表达多种细胞间紧密连接
蛋白
，
如
cWuPin
-
1
,
occOUing
and
ZO1
等
，
继而形成一种紧密
连接结构,以此维持鲍曼囊壁的完整性
［
9
］
,
防止滤出液渗漏
。
PECs
通过具有机械感知性和收缩性的纤毛
，
促进囊腔内尿液
流动
［
］
。
93.
I
增殖
和
修
复功能
PECs
在正
常
肾脏发育过
程
中
，
显示出增殖
和
扩增
的特性
，
发育
完成后
则
停止增殖
。
肾
小球受
到损
伤时,
PECs
会再次进入增殖
状
态
并
分化形
成肾
小球内丢
失
的
足细胞
和肾
小管上皮细胞
［
5
］
,
从
而少量补充足细胞
。
93.0
分泌基质蛋白
PECs
具有分泌少量细胞外基质
成
细胞
性新月体的主
要肾小
球内
固有细胞
。
早期
Mor/o
等
［
2
］
进行的超微结构研究发现大部分新月体由
PECs
和炎
细胞组
成
，少数情况下，
足细胞
也参与了新
月体的形成
。
2012
年的一
项小
鼠
细胞示
踪研究证实
细胞
性新月体中大
量细胞表达
PECs
标志物
，
主要是增殖的
PECs
［
2
］
。
此外,
Moe/er
小组使用白喉毒素选择性地使
PECs
坏死和
丢失
，
可以诱导新月体的形成
。
由此推测新月体可能是由于
PECs
受损伤后,残存的
PECs
过度增生代偿性修复引起的
［
2
］
。
活化的
PECs
可能发生上皮-间充质转化
，
从而分泌大量基质
蛋白
，
不可逆的沉积到新月体中
，产生了典型的纤维细胞新月
体的蜂窝样病变
。
7.0
PECs
与局灶节段肾小球硬化性肾炎
(FSGS
)
塌陷
型
FSGS
(
cFSGS
)
表现为肾
小球毛细
血管
祥
的
节段
性
到
整体性
塌陷和上皮细
胞增
生
。
目
前关于
该
病增
生
细胞
的类型
仍然
存
在
争议
。
传统观点
认为
，
过度增
生的
细胞
来
源于足细胞
。
足细
胞丢失了足细胞表型
，
重新进入细胞周期并开始有丝分裂
。
然
而
，
在
c
FSGS
小
鼠模型研究中揭示
,PECs
标志物在囊内
增殖
的
上皮细胞中存在显著表达
［
2
］
o
此外
，
通过敲除细胞周期抑制
剂
p71
的
小
鼠
cFSGS
模型,
细胞示
踪发现
增
生的上皮细胞广泛
*
本课题为上海市科学技术委员会科研计划基金资助项目
(No.
181****6309
)
①
上海交通大学医学院附属
仁济
医院肾脏科(上
海
260009
)
△
通讯作者
中国中西医结合肾病杂志
2521
年
2
月第
22
卷第
2
期
CJ/WNFeboao
2521
,Vob
22,No.
2
-
151
-
表达
PECs
标志物
，
却不表达足细胞标志物
7
2
.
o
在最新的一项
体肾炎和
FSGS
小
鼠
模型中
，
CD44
缺陷小
鼠
N
型胶
原的
mRNA
细胞示踪实验中
，
发现了一个新的
PECs
亚群
，
介于经典扁平
PECs
和
ePECs
之间的中间型
PECs
（
前文已述
，
即
iPECs
）
，
在小
表达比野生型小鼠减少两倍
。
最后，
在
FSGS
的动物模型和人
类
模
型中
，
Chao
等
7
7
.
在硬化灶中发现活化的
PECs
产生了
PECs
来源的细胞外基质
，
包括基底膜聚糖
、
COL7A2
、
LAMB2
、
Ag/n
蛋白聚糖
。
此外,
Chao
等首次发现
，
在
FSGS
和
DN
模型
鼠
的顶端型
FSGS
模
型中
S
PECs
率先表达
CD44
和
Ki
-67
并
形成硬化性病变
，
表明
iPECs
可能是顶端型
FSGS
病变的起
源
7
.
O
9.8
PECs
与糖尿病肾脏病
（
DN
）
Gast
等
7
9
研究发现
，
中,
PECs
开始重新表达被认为是
“
足细胞特异性
”
的
ECM
蛋白
(如
LAMB2
、
Agrin
和
COLA4
)
。
因此,
PECs
至少参与
FSGS
和
DN
肾小球硬化灶细胞外基质的形成
。
4
小结和展望
在部分
DN
（
尤其是
DN
晚期
）
患者的肾活检标本中，
可观察到
PECs
的活化
。
在
BTBR
ob/ob
糖尿病小
鼠
模型中
，
内源性
瘦
素
弥补了足细胞数目和密度的减少
，
同时也伴随着
PECs
的增
生
7
2
.
o
近年来还有研究发现
，
DN
模型中伴随足细胞数目减
PECs
的增生和活化在多种肾小球疾病中被发现
，
但是具
少
，
血管祥区
域
有一组细胞同时表达
PECs
和足细胞相关蛋白
:
提示
DN
中
PECs
活化可能还参与到足细胞损伤后的修复过
程
7
2
.
o
然而目前
DN
中
PECs
活化的机制尚不清楚
，
肾小球滤
过膜损伤导致血浆成分渗出
，
可能是激活
PECs
的主要因素
。
9.2
PECs
与其他肾小球疾病在膜性肾病
、
硬化性肾小
球肾炎
、
感染后肾小球肾炎中偶尔也能看见
PECs
活化增生的
现象,发生机制不明
7
9
.
O
3
PECs
参与肾小球疾病发生发展的机制
3.9
PECs
的增生
PECs
的增生一方面参与了肾小球新
月体和
cFSGS
的形成，另
一方
面也起到修复损伤肾单位的作
用
。
目前与
PECs
增生相关的主要调控因子如下
：
细胞周期蛋白依赖性激酶
（cyclin
-
depenhent
kinase
,
CDK
）
是调控细胞增生的一类蛋白
。
在
FSGS
模型及患者中
，
PECs
中
CDK
抑制蛋白
P9
）
和
P57
的缺失
7
9
.
。
PECs
及细胞新
月体均能够表达蛋白基因产物
9-
9
（
Protein
gene
poXuot
9.
9
:
PGP
9.9
）
，
后者通过泛素途径降解目标蛋白
（
如
CKIp57
）
，
促进
细胞进入细胞周期
，
导致
PECs
增生
72
o
So
抑制蛋白激酶
C
底物
（
SSeCKS）
在正常肾小球中的
PECs
中高表达
，
通过抑制细
胞质中的
cyc/n
D
）
蛋白
，
抑制
PECs
有丝分裂
，
使
PECs
处于非
活化和非增生状态
。
在敲除
SSeCKS
的小鼠模型中
，
可见
PECs
的增殖及细胞核
cyclin
D
）
表达增加
7
9
.
。
成纤维细胞生长因子
（
fibobOu
growth
factor
9
:
FGF
-
2
）
在
调节
PECs
增生中发挥重要作用
。Ng
等
7
3
.
发现纤维细胞性新
月体中
PECs
表达
FGF
-
2
和
TGF-|3
o
Kanemoto
等
7
0
.
在体外
实验中也证实
FGF
-2
能够刺激
PECs
增生
。
胚胎期肾脏发育时
PECs
的
Notch
信号被激活
，
发育完成
后
Notch
活性显著降低
。
Lasagni
等
79
.
证明，
Notch
通路大量激
活后
，
通过促使
PECs
进入细胞周期的
S
期和有丝分裂而诱导
其增殖
。
Kate
等
7
9
.
研究显示
，
激活
Wnt/g
-catenin
通路
，
可使
PEC
）
处于未分化状态
。
Wot
ng
-
catenin
信号激活
cyclinD
）
:
后
者控制
PECs
在发育过程和成熟后的活化增殖能力
。
3.
7
PECs
分泌细胞外基质
（
0
x
500/1105
mbWy,ECM
）
活化的
PECs
的特征是细胞外基质沉积增加并不断累积
，
导致
FSGS
中的肾小球硬化
。
病变中产生的基质通常类似于鲍曼囊
的基质
，
含有
N
型胶原
。
Smeet
）
等
〔
5
.
描述了鲍曼囊的一种细
胞外基质成分（
即特异性硫酸肝素分子
）
与
PEC
中
CD44
表达
相关
。
Roeber
等
7
2
.
发现在
FSGS
的
CD44
-/
-
小
鼠
模
型中
N
型胶原表达更低
，
而在高表达
CD44
的小鼠模型的
PECs
中
，
N
型胶原的表达水平则增加
。
Eymaei
等
79
.
也观察到
，
在新月
体意义及作用机制目前还缺乏深入研究
。
不同
PECs
亚群可能
具有独特的功能
，
对疾病的应激反应不同
。
进一步明
确
PECs
在肾小球疾病发生发展中的作用,有助于进一步理解肾小球硬
化的发生机制
。
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2029
年
2
月第
22
卷第
2
期
CJITWN
,
February
2029
,
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22
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2
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ie
neuhroxathpf
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7
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(
7
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map
overlay
in
diabe/c
nephhxPhp[
J]
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)
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299
-
127.
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,
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JB,et
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De
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Roeder
SS,
Barnes
TJ,Lee
JS,et
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Activated
ERK2P
increa
ses
CD44
in
glomerular
pa/etal
epithe/al
cells
leabina
to
matriu
poXocyto
proteins
in
pa/etal
epithe/al
cells
du/ng
expe/wenmi
expaxsionf
J]
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Kidney
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2417,91
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ai.
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-
dependent
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hyperpOstic
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2418,93(3)
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-647.
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Ch
—
GC
,
Ena
DG,
Miner
JH
,
ct
ai.
DiRerenPai
expression
X
pa/emi
epithe/al
cell
and
poPocyto
extracellular
matriu
proteins
epithe/al
pathoWgp
in
idiopathie
focal
segmental
glomeruloscle
rosis
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：
369
-
884.
79
Diomedi
-
Camassei
F,
Rava
L,
Lerut
E
,
ct
ah
Protein
gene
proPuct
9.
5
and
ubipui/n
are
expressed
in
memPolically
active
in
focal
segmental
glomerulosclerosis
and
diabe/c
nephropathp
[J]
Am
J
PhyCol
Renal
PhyCol,
2419, 32
(6)
:
F234
-
epithe/ai
cells
of
normal
and
pathoWgic
human
kidney
[
J
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Fl
994.
(收稿
.2926-02-2
修回
：
2627
-67
-19
)
^檱
**********************************************^
檱
作者
•
编者
•
读者
本刊关于参考文献著录的要求
本刊参考文献
GB772
-7
《
文后参考文献著录规则
》
采用顺序编码著录
。
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为限
，
并由作者对照原文核定
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,
1
~3
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,
3
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3
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“
，
等
”
。
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，
中
文期刊用全名
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（
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将参考文献按引用先后顺序
，
用阿拉伯数字
排列于文末
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期刊:作者.文题.刊名
，
年
，
卷
（
期
）
：
起页-止页.例:张翥
，
赵丽
，
王斌
，
等.积雪草颗粒对单侧输尿管结扎大鼠肾组织结缔组
织生长因子表达的影响.中国中西医结合肾病杂志
,2008,9
（
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）
：12
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专著:作者.书名.版次
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版不标注
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