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1例13q33.3-q34微缺失胎儿的产前分子遗传学诊断

IT圈 admin 2024-04-10 60浏览 0评论

2024年4月10日发(作者：栾今)

国际遗传学杂志 2021 年 04 月 15 日第 44 卷第 2 期 IntJ Genet Apr. 15 ,2021，Vol. 44，No. 2

1例13

33. 3-

34微缺失胎儿的

产前分子遗传学诊断

张艳曾丽娜林荔董娴

莆田学院附属医院产前诊断中心 351100

通信作者：张艳

，Email

zhangyanyan

84082 1 @ 1 63 .

com

【摘要】目的联合应用多种技术产前检测

例胎儿

13q33. 3-q34

微缺失。方法采集

中孕期胎儿羊水及其父母外周血样本，行常规染色体核型分析，并应用单核苷酸多态性微阵

列芯片

（single nucleotide polymorphism array , SNP - array

)技术对胎儿及其父母进行全基因组拷贝

数变异分析，最后采用突光原位杂交技术

（fluorescence in situ hybridization，FISH )

进行确诊。

结果胎儿羊水细胞染色体核型为

46, XN, 16qh +

，

SNP

结果为

13q33. 3-q34

区段缺失

2. I Mb;

胎儿父亲外周血染色体核型为

46,XY

，

16qh +

，

SNP

结果为

13ql3. 3-ql4. 2

区段存

在

10. 5 Mb

杂合性缺失片段；胎儿母亲外周血染色体及

SNP

结果均未见异常。

FISH

检测结

果显示胎儿父母未发现有

13q33. 3

位点片段的缺失、重复或易位等异常。出生后小儿无异

常临床表型。结论通过结合染色体

显带核型分析、

SNP-array

以及

FISH,

产前确诊

例

13q33. 3-q34

微缺失胎儿。其微缺失基因型与临床表型相关性还需进一步研究。

【关键词】微缺失；产前诊断；单核苷酸多态性微阵列芯片；荧光原位杂交

基金项目：莆田学院

2019

年校内科研项目（

2019099)

DOI

：

10. 3760/cma.j. cn231536-20200905-00081

Prenatal genetic diagnosis of a fetus with 13q33. 3-q34 microdeletion

Zhang Yan , Zeng Lina , Lin Li, Dong Xian

Prenatal Diagnosis Center , the Affiliated Hospital of Putian College ^ Putian 351100 y China

Corresponding author

：

Zhang Yan , Email

：

zhangyanyan840821 @ 163. com

【Abstract

】

Objective

To explore the application of combined techniques for the prenatal diagnosis

of a case with 13q33. 3-q34 microdeletion.

Methods

The fetus and its parents were subjected to chromo

some karyotyping and SNP array analysis , and the diagnosis was confirmed by fluorescence in situ hybrid

ization.

Results

The chromosome karyotypes of fetal amniotic fluid cells were 46 , XN , 16qh + . SNP-array

analysis showed that the fetus had a 13q33-q34 microdeletion with a size of 2. 1 Mb. The father of fetus

had a 46 , XY , 16qh + karyotype , and SNP-array showed a 10. 5 Mb loss of heterozygosity in 13ql3. 3-

q 14. 2. The mother was normal for both tests. FISH showed that no abnormalities of the fetal parents at

the 1 3 q3 3. 3 locus.

Conclusion

The combined techniques of chromosome G - banding karyotype analysis ,

SNP-array and FISH have enabled effective prenatal diagnosis of a case with 13q33.3-q34 microde

letion. The correlation between genotypes and clinical phenotypes should be further studied.

【

Keywords

】

Microdeletion ; Prenatal diagnosis

；

Single nucleotide polymorphism array

；

Fluorescence

in situ hybridization

Fund program

：

Scientific Research in Putian College ( 20

9099 )

DOI

：

10.3760/cma. 231536-20200905-00081

• 73 •

•论著•

• 74 •

国际遗传学杂志202丨年04月丨5日第44卷第2期丨ntj Genet Apr.丨5,2021,Vol.44,N〇.2

缺失综合征是一种罕见的染色体畸

变，于1969年由

Allderdice

等⑴首次报道，其特

征是有广泛的表型谱，取决于缺失区域的大小

和位置。临床特征包括中度至重度智力障碍

(intellectual

disturbance

)、生长迟缓、烦面崎

形、脊柱异常、牙齿排列异常、50%先天性心脏

病和肿瘤风险增加，特别是视网膜母细胞

瘤[2]。根据表型相关性，可分为3型：

型缺失

范围13

2. 2-

31 ,表现为轻或中度

,生长

发育迟缓，远端肢体异常，畸形特征多样化，因

基因缺失（13

4. 2),可能有视网膜母细

胞瘤；

型缺失范围为13

2. 2-

32,因13

是临床表型严重的关键区域，所以此型以严重

、小头畸形及生长发育严重落后为特征，主

要涉及大脑；

型缺失范围为13

33. 3-

34,

有精神发育迟缓和生长落后，但无严重器官功

能障碍及畸形[3]。目前中国关于13

33-

微缺失的产前诊断在文献中鲜有报道。这种罕

见性的染色体畸变要求不断报告和收集现有证

据，以提高提供准确遗传咨询的能力，特别是

在产前环境中。本研究运用多种细胞学及分子

学技术，明确诊断了 1例13

33. 3-

34微缺失

胎儿，为产前的遗传咨询和产前诊断提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象

孕妇，29岁，孕2产0,第1次妊娠因“孕

18周，胎儿胸腔积液、枕后皮层增厚”引产。夫

妻双方均本科学历，非近亲结婚，无家族遗传

病史，否认孕前特殊病史及围孕期不良因素暴

露史。本次妊娠孕20周来莆田学院附属医院

产前诊断中心咨询，产前超声检查未见异常。

因不良孕产史，采集胎儿羊水及夫妻外周血行

常规染色体核型分析、

SNP

array

及

FISH

检测。

本研究符合《世界医学会赫尔辛基宣言》。

1. 2 方法

1.2.1染色体核型分析按常规方法进行羊

水及外周血细胞培养、收获、制片、

显带、

显

带，采用全自动染色体核型分析系统（

LEICA

德国）进行核型分析，核型描述依据《人类细胞

遗传学国际命名体制2013版》标准。

1.2.2

SNP

array

检测提取羊水及外周血全

基因组

DNA

，采用美国

Affymetrix

公司提供的

AffymetrixCytoScan

7 5 0

Array

芯片信息，包含

200 000 单核昔酸多态性

（single

nucleotide

poly

morphism

，

SNP

) 标记和 550 000 拷贝数变异

(copy

number

variation，CNV

)标记，以平均 1 个

标记/4

的密度分布于人类的整个基因组，

用于检测全基因组有临床意义的染色体微缺

失/微重复和染色体亚端粒缺失综合征等异常

的染色体拷贝数变化（

CNV

)以及杂合性缺失

(loss

heterozygosity

LOH

) 〇应用

Chromosome

Analysis

Suite

(

ChAs

)软件进行数据结果分析，

选取

CytoScan

™

芯片所识别的

CNVs

中多

100

的缺失为可疑致病性

CNVs

，再检测结

果再与公共数据库中的

CNVs

进行比对分析，

包括 0

MIM

、

DGV

、

NCBI、DECIPHER

及

UCSC

，判

断拷贝数变异性质。

1.2.3

FISH

检测采用美国

Empire

Genomics

公司的位于13

33.3区段探针

11-120

(标记为红色），与培养后的胎儿羊水及父母外

周血中期分裂相细胞进行常规

FISH

检测，计数

1〇〇个细胞内

FISH

的杂交信号，采用冷光

CCD

照相系统分别记录荧光信号，并进行图像合

成、保存。

2 结果

2. 1染色体核型分析结果

胎儿羊水细胞染色体核型为46 ,

+ ,胎儿父亲外周血染色体核型为46,

+ ,胎儿母亲外周血染色体核型未见异常

(见图1 )。

2. 2

SNP

array

检测结果

胎儿羊水标本为

arr

[

19] 13

33.3

(109 093 051-111 243 736 )

(见图 2)，

33.3-

34缺失大小为2. 1

。胎儿母亲

未检测到拷贝数异常，胎儿父亲外周血标本为

arr

[

19] 13

3. 3

4. 2(37 460 647-47 990

203 )

hmZ

(见图3)，全染色体基因组范围

内未发现拷贝数的异常变化，同时13

3.3-

4. 2区段存在10. 5

杂合性的缺失片段。

2.3

FISH

检测结果

胎儿父母检测结果均为

ish

33. 3

(

RPll

2〇

2)(见图4)，未发现有探针位

点片段的缺失、重复或易位等异常。

国际遗传学杂志202丨年04月丨5日第44卷第2期丨ntJOtie丨Apr. 15,202丨，Vo丨.44,N〇>2

• 75 •

图1染色体核型分析结果

Fig. 1 Results of karyotype analysis

注:A.患儿染色体核型46,XN,16qh + ;B.胎儿父亲染色体核型46,XY,l6qh + ;C.胎儿母亲染色体核型46,XX。

Note

：

A. The chromosomal karyotype of fetus 46 ,XN ,16 qh +

；

B. The chromosomal karyotype of father 46 ,XY, 16 qh +

；

The chromosomal kar

yotype of mather46,XX.

” T〇aiO_l •MM_00«_A" «,»OK cythn. Cow Nwr

〇 '

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图

胎儿

SNP-array

检测结果

Fig. 2 SNP-array results of the fetal

图

胎儿父亲

SNP-airay

检测结果

Fig. 3 SNP-array results of the father

• 76 •

国际遗传学杂志2021年04月丨5日第44卷第2期 ImJ Genet Apr. 15 ,2021，Vol. 44, No. 2

图4 FISH检测结果

Fig. 4 The results of FISH

注:A.胎儿父亲FISH检测结果;B.胎儿母亲FISH检测结果。

Note： A. FISH results of the father；B. FISH results of the mother.

2.4 妊娠结局及随访

胎儿染色体13

33-

34微缺失，出生后可

有严重精神发育迟缓和生长落后，但无严重器

官功能障碍及畸形。本例因为多次胎儿期超声

均未检出结构异常，且为珍贵儿，孕妇及家属

选择继续妊娠，孕期定期超声检查。孕妇于

2017年12月足月顺产一表型正常的男婴，出

生体重3 000

g，Apgar

评分 1

min

10 分，5

min

分，10

min

10分。出生后随访至2岁半，喂养正

常，第1个月开始发声，第2个月能俯卧抬头，会

微笑，第3个月会翻身，第5个月能扶坐片刻，会

翻身，咿呀发声，第6个月独坐片刻，第7个月能

较稳地独坐，第9个月会扶站，会模仿，第10个

月会爬。第12个月扶走表现良好，有意识地叫

爸爸妈妈。目前可流利成句，活泼好动，体格检

査（五官、口腔、四肢、心脏、外生殖器、髋关节）

正常，体格测量（身高、体重、头围、胸围、腹围、

上臂围）正常，发育评估（视力、听力、语言、精细

动作、社交行为）正常，脑电图正常，尚未发现其

他异常指标。此例是目前国内首例13

33. 3-

34缺失的临床表型最温和的病例。

3 讨论

本研究

FISH

检测结果显示胎儿父母染色

体13

33. 3区段未发现缺失、重复或易位等异

常，可证明胎儿染色体13

33. 3-q34缺失2.丨

系新发突变。

Affymetrix

CytoScan

7 5 0

Array

芯

片信息来自

Affymetrix

公司

www

Affymetrix

(615479) 4 个01^11基因。（：0/^/17基因突变

与常染色体显性遗传的脑穿通畸形1(

Poren

cephalyl

)等疾病相关[4]，临床表型包括脑裂畸

形、皮质发育不良、脑积水、强直状态、癫痫、肌

张力障碍、智力障碍、脑白质病等。

COL

442基

因突变与常染色体显性遗传的脑穿通畸形2

(

〇

renCephaly

2 )等疾病相关[4]，临床表型包括

脑室增宽、颅内出血、偏瘫、精神运动发育迟缓

白质病等。经公共数据库中查询/

ftS

2及

〇/6基因未见致病报道[5~。考虑该缺失为

致病性

CNVs

。

胎儿父亲的

SNP

结果显示在13号染色体

3.3-

4_2区段存在10.5

杂合性的

缺失片段，目前已知母源的7、14和15号染色

体及父源的6、11、14和15号染色体的单亲源

二体

（uniparental

disomy

UPD

)可导致临床的异

常表型[7~，也有少数涉及母源的2、16和20号

染色体及父源的20号染色体

UPD

表征异常的

病例报道[9]。但关于本例的

区段是否携

带有与遗传印记相关的基因尚不完全清楚。

胎儿羊水细胞染色体核型为46，

，16

+，

胎儿父亲外周血染色体核型为46，

，16

+，

均为染色体多态性。染色体多态性是指广泛存

在于正常人群中的各种染色体结构和着色强度

恒定但非病理性的微小变异。这些变异区不含

有编码基因，传统观点认为多态性无转录活

性，不引起表型的异常变化，不具有临床意

义[1°]。染色体多态性既解释了胎儿父亲的正

常临床表型，同时也可能与胎儿母亲的不良孕

产史有关["]。

com

。该缺失区段内包含

( 120130 )、

COL

( 120090 ) ,

IRS

( 600797 ) ,

016

国际遗传学杂志2021年04月15日第44卷第2期丨nt J Genet Apr. 15,2021 ,Vol.44，No.2

•

正常人群的13号染色体长度约为丨14

包含1381个基因，其中477个为假基因。虽

然13号染色体所含基因密度很低，但其长臂

(13

)含有

RBI

.、

BRCA

2、

FOXOM

、

ARLTSI

COL

4/1等重要抑癌基因，其缺失往往导致各种

出生缺陷与肿瘤[12]。

型13

缺失的患儿临

床上常以生长迟缓及智力发育障碍而就诊，临

病的外显不全有关，毕竟相同基因型所检出的

特定疾病在不同患者间临床表现可能存在很大

的变异，原因是与所累及基因的表现度差异和

外显率不同有关[2〇]，故完全无外显表型可能存

在；⑤由于本研究仅有1例，仍有待更多的临床

数据的支持、验证和完善。

与传统的染色体核型分析技术相比，

SNP

床上有时往往看不出明显的面容异常。

本研究中胎儿羊水染色体经

SNP

分析证实

缺失范围为13

33. 3-

34的缺失，属

型13

缺失。目前国内关于

型13

缺失综合征的文

献报道较多，关于

型13

缺失综合征的报道

较少[1W5]。国外关于临床表型阴性的报道亦罕

见，

Sagi-Dain

等[161 曾总结 60 例 13

33-

34 缺

失的患者，他们的表型特征中，有发育迟缓和/

或智力残疾占81. 7%。在23例仅涉及13

细胞带的缺失中，有3例无发育迟缓和/或智力

障碍，并随访至

岁。研究发现这3例儿童中

有2例没有涉及末端

MMP

/基因，因此，

/基因是否包含在缺失区可能与神经认

知延迟的严重程度有关，也可能与基因功能或

端粒位置及表观遗传机制有关。目前国内尚无

临床表型阴性的相关报道。

本例患者目前无异常临床表型，原因可能

如下：①在国内既往报道[13“5]中，所描述的患者

缺失片段多数超过10

,其严重程度与遗传

物质丢失的数量和部位有关，13号染色体长臂

断裂位点越靠近着丝粒，缺失的遗传物质越

多，临床表现越严重[17]。而本例患者染色体

33.3-

34缺失2.1

,相较于既往报道，

断裂位点远离着丝粒，且丢失片段相对较小，

无明显异常临床表型可能存在；②远期临床表

型包括精神分裂症、癫痫

9]等，目前本例临床

表型正常可能是由于尚未到发病的年龄，仍需

长期的临床随访；③因为本例无先证者，故无

法行医学全外显检测，无法确认其具体的某个

基因突变，可能与

OMIM

基因中的《

2或者

/6基因有关，而//

2及

MKO

/6基因在公

共数据库中查询，包括

OMIM

、

DGV

、

NCBI

、

DECIPHER

及

UCSC

数据库，均未见致病报

道[5〜。也可能如

Sagi

Dain

等[161的研究，该例

33-

34微缺失患者没有涉及末端

MMP

基因，故未出现致病性临床表现；④可能与疾

array

技术具有更高的分辨率和检出率，可以检

出更多的染色体微缺失和微重复；

SNP

array

具

有高通量、探针密度高、重复性强、分辨率高等

特点，已被广泛应用于疾病遗传易感性的关联

研究和产前诊断。本研究应用染色体核型分

析、

SNP

array

及

FISH

3种检测技术联合检出1

例13

33. 3-

34微缺失胎儿，为染色体

33.3-

34临床表型-基因型的关联性提供

一定的依据。但是临床表型阴性个案的出现和

不同水平外显率的差异，13

33. 3-

34微缺失

一定导致异常临床表型的观点，并不完全正

确，在临床遗传咨询中应谨慎解释。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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(收稿丨丨期：2020-09-05)

issn. 1003-9406. 2019. 12. 016.

•读者•作者•编者•

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“，et

al.”）。著录作者姓名时将姓放在前，名缩写放在姓

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01编码的文献必须著录

01,列于该条

文献末尾。文献的中英文书写示例如下：

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《国际遗传学杂志》编辑部

2024年4月10日发(作者：栾今)

国际遗传学杂志 2021 年 04 月 15 日第 44 卷第 2 期 IntJ Genet Apr. 15 ,2021，Vol. 44，No. 2

1例13

33. 3-

34微缺失胎儿的

产前分子遗传学诊断

张艳曾丽娜林荔董娴

莆田学院附属医院产前诊断中心 351100

通信作者：张艳

，Email

zhangyanyan

84082 1 @ 1 63 .

com

【摘要】目的联合应用多种技术产前检测

例胎儿

13q33. 3-q34

微缺失。方法采集

中孕期胎儿羊水及其父母外周血样本，行常规染色体核型分析，并应用单核苷酸多态性微阵

列芯片

（single nucleotide polymorphism array , SNP - array

)技术对胎儿及其父母进行全基因组拷贝

数变异分析，最后采用突光原位杂交技术

（fluorescence in situ hybridization，FISH )

进行确诊。

结果胎儿羊水细胞染色体核型为

46, XN, 16qh +

，

SNP

结果为

13q33. 3-q34

区段缺失

2. I Mb;

胎儿父亲外周血染色体核型为

46,XY

，

16qh +

，

SNP

结果为

13ql3. 3-ql4. 2

区段存

在

10. 5 Mb

杂合性缺失片段；胎儿母亲外周血染色体及

SNP

结果均未见异常。

FISH

检测结

果显示胎儿父母未发现有

13q33. 3

位点片段的缺失、重复或易位等异常。出生后小儿无异

常临床表型。结论通过结合染色体

显带核型分析、

SNP-array

以及

FISH,

产前确诊

例

13q33. 3-q34

微缺失胎儿。其微缺失基因型与临床表型相关性还需进一步研究。

【关键词】微缺失；产前诊断；单核苷酸多态性微阵列芯片；荧光原位杂交

基金项目：莆田学院

2019

年校内科研项目（

2019099)

DOI

：

10. 3760/cma.j. cn231536-20200905-00081

Prenatal genetic diagnosis of a fetus with 13q33. 3-q34 microdeletion

Zhang Yan , Zeng Lina , Lin Li, Dong Xian

Prenatal Diagnosis Center , the Affiliated Hospital of Putian College ^ Putian 351100 y China

Corresponding author

：

Zhang Yan , Email

：

zhangyanyan840821 @ 163. com

【Abstract

】

Objective

To explore the application of combined techniques for the prenatal diagnosis

of a case with 13q33. 3-q34 microdeletion.

Methods

The fetus and its parents were subjected to chromo

some karyotyping and SNP array analysis , and the diagnosis was confirmed by fluorescence in situ hybrid

ization.

Results

The chromosome karyotypes of fetal amniotic fluid cells were 46 , XN , 16qh + . SNP-array

analysis showed that the fetus had a 13q33-q34 microdeletion with a size of 2. 1 Mb. The father of fetus

had a 46 , XY , 16qh + karyotype , and SNP-array showed a 10. 5 Mb loss of heterozygosity in 13ql3. 3-

q 14. 2. The mother was normal for both tests. FISH showed that no abnormalities of the fetal parents at

the 1 3 q3 3. 3 locus.

Conclusion

The combined techniques of chromosome G - banding karyotype analysis ,

SNP-array and FISH have enabled effective prenatal diagnosis of a case with 13q33.3-q34 microde

letion. The correlation between genotypes and clinical phenotypes should be further studied.

【

Keywords

】

Microdeletion ; Prenatal diagnosis

；

Single nucleotide polymorphism array

；

Fluorescence

in situ hybridization

Fund program

：

Scientific Research in Putian College ( 20

9099 )

DOI

：

10.3760/cma. 231536-20200905-00081

• 73 •

•论著•

• 74 •

国际遗传学杂志202丨年04月丨5日第44卷第2期丨ntj Genet Apr.丨5,2021,Vol.44,N〇.2

缺失综合征是一种罕见的染色体畸

变，于1969年由

Allderdice

等⑴首次报道，其特

征是有广泛的表型谱，取决于缺失区域的大小

和位置。临床特征包括中度至重度智力障碍

(intellectual

disturbance

)、生长迟缓、烦面崎

形、脊柱异常、牙齿排列异常、50%先天性心脏

病和肿瘤风险增加，特别是视网膜母细胞

瘤[2]。根据表型相关性，可分为3型：

型缺失

范围13

2. 2-

31 ,表现为轻或中度

,生长

发育迟缓，远端肢体异常，畸形特征多样化，因

基因缺失（13

4. 2),可能有视网膜母细

胞瘤；

型缺失范围为13

2. 2-

32,因13

是临床表型严重的关键区域，所以此型以严重

、小头畸形及生长发育严重落后为特征，主

要涉及大脑；

型缺失范围为13

33. 3-

34,

有精神发育迟缓和生长落后，但无严重器官功

能障碍及畸形[3]。目前中国关于13

33-

微缺失的产前诊断在文献中鲜有报道。这种罕

见性的染色体畸变要求不断报告和收集现有证

据，以提高提供准确遗传咨询的能力，特别是

在产前环境中。本研究运用多种细胞学及分子

学技术，明确诊断了 1例13

33. 3-

34微缺失

胎儿，为产前的遗传咨询和产前诊断提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象

孕妇，29岁，孕2产0,第1次妊娠因“孕

18周，胎儿胸腔积液、枕后皮层增厚”引产。夫

妻双方均本科学历，非近亲结婚，无家族遗传

病史，否认孕前特殊病史及围孕期不良因素暴

露史。本次妊娠孕20周来莆田学院附属医院

产前诊断中心咨询，产前超声检查未见异常。

因不良孕产史，采集胎儿羊水及夫妻外周血行

常规染色体核型分析、

SNP

array

及

FISH

检测。

本研究符合《世界医学会赫尔辛基宣言》。

1. 2 方法

1.2.1染色体核型分析按常规方法进行羊

水及外周血细胞培养、收获、制片、

显带、

显

带，采用全自动染色体核型分析系统（

LEICA

德国）进行核型分析，核型描述依据《人类细胞

遗传学国际命名体制2013版》标准。

1.2.2

SNP

array

检测提取羊水及外周血全

基因组

DNA

，采用美国

Affymetrix

公司提供的

AffymetrixCytoScan

7 5 0

Array

芯片信息，包含

200 000 单核昔酸多态性

（single

nucleotide

poly

morphism

，

SNP

) 标记和 550 000 拷贝数变异

(copy

number

variation，CNV

)标记，以平均 1 个

标记/4

的密度分布于人类的整个基因组，

用于检测全基因组有临床意义的染色体微缺

失/微重复和染色体亚端粒缺失综合征等异常

的染色体拷贝数变化（

CNV

)以及杂合性缺失

(loss

heterozygosity

LOH

) 〇应用

Chromosome

Analysis

Suite

(

ChAs

)软件进行数据结果分析，

选取

CytoScan

™

芯片所识别的

CNVs

中多

100

的缺失为可疑致病性

CNVs

，再检测结

果再与公共数据库中的

CNVs

进行比对分析，

包括 0

MIM

、

DGV

、

NCBI、DECIPHER

及

UCSC

，判

断拷贝数变异性质。

1.2.3

FISH

检测采用美国

Empire

Genomics

公司的位于13

33.3区段探针

11-120

(标记为红色），与培养后的胎儿羊水及父母外

周血中期分裂相细胞进行常规

FISH

检测，计数

1〇〇个细胞内

FISH

的杂交信号，采用冷光

CCD

照相系统分别记录荧光信号，并进行图像合

成、保存。

2 结果

2. 1染色体核型分析结果

胎儿羊水细胞染色体核型为46 ,

+ ,胎儿父亲外周血染色体核型为46,

+ ,胎儿母亲外周血染色体核型未见异常

(见图1 )。

2. 2

SNP

array

检测结果

胎儿羊水标本为

arr

[

19] 13

33.3

(109 093 051-111 243 736 )

(见图 2)，

33.3-

34缺失大小为2. 1

。胎儿母亲

未检测到拷贝数异常，胎儿父亲外周血标本为

arr

[

19] 13

3. 3

4. 2(37 460 647-47 990

203 )

hmZ

(见图3)，全染色体基因组范围

内未发现拷贝数的异常变化，同时13

3.3-

4. 2区段存在10. 5

杂合性的缺失片段。

2.3

FISH

检测结果

胎儿父母检测结果均为

ish

33. 3

(

RPll

2〇

2)(见图4)，未发现有探针位

点片段的缺失、重复或易位等异常。

国际遗传学杂志202丨年04月丨5日第44卷第2期丨ntJOtie丨Apr. 15,202丨，Vo丨.44,N〇>2

• 75 •

图1染色体核型分析结果

Fig. 1 Results of karyotype analysis

注:A.患儿染色体核型46,XN,16qh + ;B.胎儿父亲染色体核型46,XY,l6qh + ;C.胎儿母亲染色体核型46,XX。

Note

：

A. The chromosomal karyotype of fetus 46 ,XN ,16 qh +

；

B. The chromosomal karyotype of father 46 ,XY, 16 qh +

；

The chromosomal kar

yotype of mather46,XX.

” T〇aiO_l •MM_00«_A" «,»OK cythn. Cow Nwr

〇 '

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*■

图

胎儿

SNP-array

检测结果

Fig. 2 SNP-array results of the fetal

图

胎儿父亲

SNP-airay

检测结果

Fig. 3 SNP-array results of the father

• 76 •

国际遗传学杂志2021年04月丨5日第44卷第2期 ImJ Genet Apr. 15 ,2021，Vol. 44, No. 2

图4 FISH检测结果

Fig. 4 The results of FISH

注:A.胎儿父亲FISH检测结果;B.胎儿母亲FISH检测结果。

Note： A. FISH results of the father；B. FISH results of the mother.

2.4 妊娠结局及随访

胎儿染色体13

33-

34微缺失，出生后可

有严重精神发育迟缓和生长落后，但无严重器

官功能障碍及畸形。本例因为多次胎儿期超声

均未检出结构异常，且为珍贵儿，孕妇及家属

选择继续妊娠，孕期定期超声检查。孕妇于

2017年12月足月顺产一表型正常的男婴，出

生体重3 000

g，Apgar

评分 1

min

10 分，5

min

分，10

min

10分。出生后随访至2岁半，喂养正

常，第1个月开始发声，第2个月能俯卧抬头，会

微笑，第3个月会翻身，第5个月能扶坐片刻，会

翻身，咿呀发声，第6个月独坐片刻，第7个月能

较稳地独坐，第9个月会扶站，会模仿，第10个

月会爬。第12个月扶走表现良好，有意识地叫

爸爸妈妈。目前可流利成句，活泼好动，体格检

査（五官、口腔、四肢、心脏、外生殖器、髋关节）

正常，体格测量（身高、体重、头围、胸围、腹围、

上臂围）正常，发育评估（视力、听力、语言、精细

动作、社交行为）正常，脑电图正常，尚未发现其

他异常指标。此例是目前国内首例13

33. 3-

34缺失的临床表型最温和的病例。

3 讨论

本研究

FISH

检测结果显示胎儿父母染色

体13

33. 3区段未发现缺失、重复或易位等异

常，可证明胎儿染色体13

33. 3-q34缺失2.丨

系新发突变。

Affymetrix

CytoScan

7 5 0

Array

芯

片信息来自

Affymetrix

公司

www

Affymetrix

(615479) 4 个01^11基因。（：0/^/17基因突变

与常染色体显性遗传的脑穿通畸形1(

Poren

cephalyl

)等疾病相关[4]，临床表型包括脑裂畸

形、皮质发育不良、脑积水、强直状态、癫痫、肌

张力障碍、智力障碍、脑白质病等。

COL

442基

因突变与常染色体显性遗传的脑穿通畸形2

(

〇

renCephaly

2 )等疾病相关[4]，临床表型包括

脑室增宽、颅内出血、偏瘫、精神运动发育迟缓

白质病等。经公共数据库中查询/

ftS

2及

〇/6基因未见致病报道[5~。考虑该缺失为

致病性

CNVs

。

胎儿父亲的

SNP

结果显示在13号染色体

3.3-

4_2区段存在10.5

杂合性的

缺失片段，目前已知母源的7、14和15号染色

体及父源的6、11、14和15号染色体的单亲源

二体

（uniparental

disomy

UPD

)可导致临床的异

常表型[7~，也有少数涉及母源的2、16和20号

染色体及父源的20号染色体

UPD

表征异常的

病例报道[9]。但关于本例的

区段是否携

带有与遗传印记相关的基因尚不完全清楚。

胎儿羊水细胞染色体核型为46，

，16

+，

胎儿父亲外周血染色体核型为46，

，16

+，

均为染色体多态性。染色体多态性是指广泛存

在于正常人群中的各种染色体结构和着色强度

恒定但非病理性的微小变异。这些变异区不含

有编码基因，传统观点认为多态性无转录活

性，不引起表型的异常变化，不具有临床意

义[1°]。染色体多态性既解释了胎儿父亲的正

常临床表型，同时也可能与胎儿母亲的不良孕

产史有关["]。

com

。该缺失区段内包含

( 120130 )、

COL

( 120090 ) ,

IRS

( 600797 ) ,

016

国际遗传学杂志2021年04月15日第44卷第2期丨nt J Genet Apr. 15,2021 ,Vol.44，No.2

•

正常人群的13号染色体长度约为丨14

包含1381个基因，其中477个为假基因。虽

然13号染色体所含基因密度很低，但其长臂

(13

)含有

RBI

.、

BRCA

2、

FOXOM

、

ARLTSI

COL

4/1等重要抑癌基因，其缺失往往导致各种

出生缺陷与肿瘤[12]。

型13

缺失的患儿临

床上常以生长迟缓及智力发育障碍而就诊，临

病的外显不全有关，毕竟相同基因型所检出的

特定疾病在不同患者间临床表现可能存在很大

的变异，原因是与所累及基因的表现度差异和

外显率不同有关[2〇]，故完全无外显表型可能存

在；⑤由于本研究仅有1例，仍有待更多的临床

数据的支持、验证和完善。

与传统的染色体核型分析技术相比，

SNP

床上有时往往看不出明显的面容异常。

本研究中胎儿羊水染色体经

SNP

分析证实

缺失范围为13

33. 3-

34的缺失，属

型13

缺失。目前国内关于

型13

缺失综合征的文

献报道较多，关于

型13

缺失综合征的报道

较少[1W5]。国外关于临床表型阴性的报道亦罕

见，

Sagi-Dain

等[161 曾总结 60 例 13

33-

34 缺

失的患者，他们的表型特征中，有发育迟缓和/

或智力残疾占81. 7%。在23例仅涉及13

细胞带的缺失中，有3例无发育迟缓和/或智力

障碍，并随访至

岁。研究发现这3例儿童中

有2例没有涉及末端

MMP

/基因，因此，

/基因是否包含在缺失区可能与神经认

知延迟的严重程度有关，也可能与基因功能或

端粒位置及表观遗传机制有关。目前国内尚无

临床表型阴性的相关报道。

本例患者目前无异常临床表型，原因可能

如下：①在国内既往报道[13“5]中，所描述的患者

缺失片段多数超过10

,其严重程度与遗传

物质丢失的数量和部位有关，13号染色体长臂

断裂位点越靠近着丝粒，缺失的遗传物质越

多，临床表现越严重[17]。而本例患者染色体

33.3-

34缺失2.1

,相较于既往报道，

断裂位点远离着丝粒，且丢失片段相对较小，

无明显异常临床表型可能存在；②远期临床表

型包括精神分裂症、癫痫

9]等，目前本例临床

表型正常可能是由于尚未到发病的年龄，仍需

长期的临床随访；③因为本例无先证者，故无

法行医学全外显检测，无法确认其具体的某个

基因突变，可能与

OMIM

基因中的《

2或者

/6基因有关，而//

2及

MKO

/6基因在公

共数据库中查询，包括

OMIM

、

DGV

、

NCBI

、

DECIPHER

及

UCSC

数据库，均未见致病报

道[5〜。也可能如

Sagi

Dain

等[161的研究，该例

33-

34微缺失患者没有涉及末端

MMP

基因，故未出现致病性临床表现；④可能与疾

array

技术具有更高的分辨率和检出率，可以检

出更多的染色体微缺失和微重复；

SNP

array

具

有高通量、探针密度高、重复性强、分辨率高等

特点，已被广泛应用于疾病遗传易感性的关联

研究和产前诊断。本研究应用染色体核型分

析、

SNP

array

及

FISH

3种检测技术联合检出1

例13

33. 3-

34微缺失胎儿，为染色体

33.3-

34临床表型-基因型的关联性提供

一定的依据。但是临床表型阴性个案的出现和

不同水平外显率的差异，13

33. 3-

34微缺失

一定导致异常临床表型的观点，并不完全正

确，在临床遗传咨询中应谨慎解释。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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(收稿丨丨期：2020-09-05)

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